Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Результаты открытого рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования клинической эффективности и безопасности препаратов «Пульмибуд» и «Пульмикорт» у пациентов с частично контролируемой и неконтролируемой персистирующей бронхиальной астмой
Журнал: Респираторная медицина. 2025;1(3): 33‑38
Прочитано: 48 раз
Как цитировать:
Персистирующая бронхиальная астма остается одной из ключевых проблем современной пульмонологии из-за высокого бремени заболевания, снижающего качество жизни и трудоспособность пациентов. По данным Глобального исследования бремени болезней (GBD) 2019, в 2019 г. в мире насчитывалось 262,41 млн (95% ДИ 224,05—309,45 млн) больных бронхиальной астмой, при этом возраст‐стандартизированная распространенность составляла 3415,5 (95% ДИ 2898,9—4066,2) случаев на 100 тыс. населения и в результате заболевания было потеряно 21,55 млн (95% ДИ 17,14—26,97 млн) ЛПУ (лет жизни с учетом нетрудоспособности) с возраст‐стандартизированной скоростью 273,6 (95% ДИ 216,7—343,4) на 100 тыс. человек [1]. В современных рекомендациях GINA (Global Initiative for Asthma) подчеркивается, что базой терапии астмы являются ингаляционные кортикостероиды [2]. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются средствами первого выбора, которые применяются для длительного лечения больных бронхиальной астмой [3, 4]. В отличие от системных глюкокортикостероидов ингаляционные препараты обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких депонируется приблизительно 10—30% номинальной дозы [5]. Будесонид — широко используемый ИГКС с доказанной эффективностью. Он оказывает топическое действие с выраженным местным противовоспалительным действием, ингибирующим высвобождение медиаторов воспаления тучными клетками, эозинофилами и T-лимфоцитами [6]. В условиях необходимости расширения доступа к терапии особую ценность приобретает демонстрация терапевтической эквивалентности воспроизведенных форм Будесонида оригинальному препарату. В связи с этим было проведено исследование воспроизведенного препарата под торговым наименованием «Пульмибуд» (МНН: Будесонид, производитель Genetic S.P.A., Италия, держатель регистрационного удостоверения в России АО «Акрихин»).
Цель исследования — установить эффективность и безопасность терапии препаратом «Пульмибуд суспензия для ингаляций дозированная 0,5 мг/мл», по сравнению с препаратом «Пульмикорт суспензия для ингаляций дозированная 0,5 мг/мл» (AstraZeneca, Швеция) у пациентов с частично контролируемой и неконтролируемой персистирующей бронхиальной астмой при терапии длительностью 12 нед.
Исследование проводили в 10 центрах Российской Федерации: Санкт-Петербург, Москва, Челябинск, Краснодар, Оренбург, Владикавказ.
Основные критерии включения: возраст 18—70 лет; персистирующая бронхиальная астма в течение 6 мес и дольше по критериям GINA 2014; объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 60% и более от должного и обратимость 12% и более и 200 мл и более после 400 мкг сальбутамола; оценка по опроснику по контролю симптомов астмы (ACQ-5) 0,75 балла и выше; потребность в β2-агонисте 3—7 раз/нед; стабильная низкая доза ИГКС (≥200—500 мкг беклометазона или эквивалент).
Первичным показателем эффективности являлся средний прирост ОФВ1 (мл) при визите 5 (84-е сутки) по сравнению с визитом 1 (1-е сутки). Граница неменьшей эффективности (non-inferiority margin) была установлена в 200 мл. Выбор основывали на опубликованных ориентирах клинически значимой разницы для функции легких при астме (обычно 100—200 мл), а также данных о минимально ощутимом пациентом изменении около 0,23 л. Установка границы на уровне 200 мл свидетельствует о сохранении клинически значимой части эффекта референтного препарата и обеспечивает консервативность оценки [7]. Вторичными показателями служили: уровень контроля астмы (опросник ACQ-5); оценка качества жизни по стандартизированному опроснику качества жизни при астме (AQLQ(S)); частота обострений; пиковая скорость выдоха (ПСВ); потребность в β2-агонисте; время до обострения; число неотложных обращений. Безопасность препаратов оценивали по частоте, тяжести и связи нежелательных явления (НЯ), а также по клиническим и лабораторным параметрам.
В исследовании приняли участие 160 пациентов, которые были рандомизированы в две группы соответственно принимаемому препарату: исследуемая группа (Пульмибуд) и контрольная (Пульмикорт), в соотношении 1:1 (по 80 пациентов в каждой группе). Для процедуры рандомизации была использована сгенерированная компьютером случайная последовательность с блок-размером кратностью 4 для предотвращения дисбаланса. Сокрытие распределения обеспечивалось запечатанными непрозрачными конвертами. Пациенты получали ежедневно по 0,5 мг суспензии Пульмибуда или Пульмикорта в течение 12 нед.
Дизайн исследования. Проведенное исследование представляло собой проспективное открытое сравнительное рандомизированное многоцентровое исследование в параллельных группах. Включение первого пациента в исследование — 19.02.2016, дата последнего визита последнего пациента — 09.01.2017.
Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Рис. 1. Дизайн исследования.
Статистический анализ. Для обработки результатов исследования использовали методы описательной статистики, значимость разницы наступления изучаемых явлений определяли с помощью критерия χ2 и двустороннего точного теста Фишера (в тех случаях, когда это применимо). Для сопоставления параметрических данных был использован тест ANOVA. Статистическую значимость принимали при p<0,05. При проведении анализа были выделены следующие популяции: популяция безопасности (все рандомизированные пациенты, получившие минимум одну дозу исследуемого препарата или препарата сравнения) и популяция по намерению лечить (все рандомизированные пациенты, получившие как минимум одну дозу исследуемого препарата или препарата сравнения и имеющие хотя бы одну оценку эффекта лечения). Популяция пациентов по протоколу (PP): все пациенты, отвечающие критериям включения, выполнившие все запланированные процедуры и имевшие оценку эффекта на визите 5. Первичную гипотезу non-inferiority проверяли сравнением 95% доверительного интервала (ДИ) межгрупповой разницы изменения ОФВ1 с предустановленной границей 200 мл; предпочтительно использовали ANCOVA с поправкой на исходный ОФВ1 и центр, что повышало точность оценки (в текущей версии допускается ANOVA; при возможности добавить чувствительный анализ ANCOVA).
Этическая экспертиза. Исследование получило одобрение Совета по этике при Минздраве России от 08.09.2015 №109, разрешение Минздрава России на проведение клинического исследования от 23.11.2015 №680. В связи с внесенными изменениями в протокол, изменения в информационную систему (версия 2 от 21.01.2016) были рассмотрены и одобрены на заседании Совета по этике Минздрава России 22.03.2016 (протокол №121). Разрешение Минздрава России было получено 05.04.2016. В период проведения исследования исследуемому препарату было предварительно присвоено название «Бенодил», после регистрации одобрено торговое наименование «Пульмибуд».
В популяцию ITT (Intent-to-treat population; популяция по назначенному лечению) вошло 160 пациентов (80 в группе Пульмибуда и 80 в группе Пульмикорта): 105 (65,6%) женщин и 55 (34,4%) мужчин, средний возраст составил 51,3±9,6 года. В популяции наиболее частыми (встречаемость у более 10% пациентов) сопутствующими заболеваниями были: артериальная гипертензия, ожирение, хронический бронхит, аллергический ринит, сезонная аллергия, хронический тонзиллит, хронический гастрит. Средняя длительность бронхиальной астмы с момента постановки диагноза в популяции составила 12,3±5,8 года, по группам: 12,5±11,15 года в группе Пульмибуда и 12,1±9,84 года в группе Пульмикорта (p=0,784). До приема β2-агонистов все пациенты успешно выполнили спирометрию: средний ОФВ1 составлял 2,2 л в обеих группах (p=0,401), средняя жизненная емкость легких — 2,9 л. Демографические и анамнестические данные пациентов представлены в таблице. На момент включения в исследование группы не отличались по основным характеристикам.
Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование
| Параметр | Группа Пульмибуда, n=80 | Группа Пульмикорта, n=80 |
| Демографические и антропометрические данные: | ||
| Возраст (среднее), лет | 50,4±9,2 | 52,3±10,0 |
| Мужчины, абс. (%) | 32 (40) | 23 (28,8) |
| ИМТ, кг/м2 | 28,1±5,48 | 28,5±6,19 |
| Курение в прошлом, абс. (%) | 5 (6,3) | 6 (7,5) |
| Количество пачка-лет | 3,2±0,84 | 5,1±2,97 |
| Сопутствующие заболевания, абс. (%)*: | ||
| АГ | 32 (40) | 39 (48,8) |
| Ожирение | 25 (31,3) | 25 (31,3) |
| Сахарный диабет | 6 (7,5) | 8 (10,0) |
| Аллергический ринит | 12 (15,0) | 18 (22,5) |
| Сезонная аллергия | 9 (11,3) | 10 (12,5) |
| Хронический бронхит | 20 (25,0) | 17 (21,3) |
| Результаты спирометрии (до приема β₂-агонистов): | ||
| ОФВ1 | 2,2±0,56 | 2,2±0,56 |
| % от должного значения ОФВ1 | 74,9±12,65 | 74,5±8,68 |
| ФЖЕЛ, л | 3,0±0,84 | 2,9±0,88 |
| % от должного значения ФЖЕЛ | 82,2±15,25 | 81,2±13,35 |
| ПСВ, л/мин | 321,1±79,3 | 326±81,63 |
| % от должного значения ПСВ | 76,4±17,5 | 80,5±17,67 |
| ОФВ1/ФЖЕЛ | 76,5±10,03 | 76,9±9,64 |
Примечание. Результаты приведены в виде среднего и стандартного отклонения, если не указано другое. ИМТ — индекс массы тела; АГ — артериальная гипертензия; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; ПСВ — пиковая скорость выдоха. * — указаны заболевания с частотой >10%.
В качестве первичной переменной в исследовании была выбрана динамика (средний прирост) показателя ОФВ1 (мл) при визите 5 по сравнению с таковым при визите 1 в двух группах. Средний прирост ОФВ1 на 84-е сутки относительно исходного уровня составил 111,4±376,1 мл в группе Пульмибуда и 122,1±372,4 мл в группе Пульмикорта; разница составила −10,7±109,6 мл (95% ДИ от −0,0261 до 0,1968 л) (p=0,9315), что оказалось значительно ниже установленной границы неменьшей эффективности (200 мл) (рис. 2). Следует отметить, что результаты продемонстрировали высокую дисперсию прироста ОФВ1 в обеих группах, что отражает известную суточную и межиндивидуальную вариабельность спирометрии при астме, гетерогенность исходного состояния и межцентровые различия проведения тестов в условиях «реальной практики» открытого дизайна. Несмотря на это, вывод о неменьшей эффективности опирается на сравнение 95% ДИ с предустановленным порогом 200 мл, а не на значение p; верхняя граница 95% ДИ для межгрупповой разницы (≈0,197 л) остается ниже установленного порога.
Рис. 2. Динамика ОФВ1 на протяжении исследования, мл.
После приема β2-агониста ОФВ1 увеличился в среднем до 2,7 л в обеих группах (90,5% должного; p=0,990), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) — до 3,4 л (93,5%; p=0,847), ПСВ — до 391,2 л/мин (93,6%; p=0,892), а ОФВ1/ФЖЕЛ — до 81,0% (p=0,758). Динамика показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ после бронходилатационного теста была идентична в группах (средний прирост ОФВ1 0,5 л; p=0,796), бронходилатационный тест оказался положительным у 98,8% пациентов без значимых различий между группами (p=0,497).
Динамика контроля астмы по опроснику ACQ-5 была сопоставима: средняя оценка на фоне лечения снизилась с 1,8±0,83 до 1,0±0,79 балла в группе Пульмибуда и с 1,8±0,70 до 0,9±0,75 балла в группе Пульмикорта (p=0,895). При визите 5 контрольных значений (<0,75 балла) достигли 33 (41,3%) и 35 (43,8%) пациентов соответственно (p=0,910), а достижения выше 20 баллов по тесту AQLQ(S) — 41 (51,3%) пациент против 45 (56,3%) пациентов (p=0,705).
Среднее число приступов бронхиальной астмы уменьшилось на 0,2554±0,3467 и 0,2120±0,3922 (разница –0,0434±0,3706; p=0,2804). Изменение выраженности клинических симптомов бронхиальной астмы за 3-месячный период (среднее количество приступов бронхиальной астмы в период между визитами, зафиксированное в дневниках самонаблюдения) составило: в группе Пульмибуда −0,2554±0,3467 (95% ДИ от 0,3341 до −0,1767), в группе Пульмикорта −0,2120±0,3922 (95% ДИ от −0,2992 до −0,1247), разница между группами составила −0,0434±0,3706, таким образом отличия не значимы (p=0,28).
Прирост ПСВ к визиту 5 составил 22,6±71,23 и 23,61±71,89% в группах Пульмибуда и Пульмикорта соответственно (p=0,936), относительное улучшение — 4,47±16,32 и 6,56±18,31% соответственно (p=0,454), значимых отличий между группами не было. Средняя суточная потребность в короткодействующих β2-агонистах снизилась на 0,7443±0,9483 и 0,6500±1,0155 ингаляции соответственно (p=0,7257). Время до первого обострения в среднем составило 6,33±1,08 и 6,74±1,26 мес соответственно (p=0,6811), при этом экстренных обращений не зарегистрировано.
Всего было зарегистрировано 102 НЯ: 50 (31,25%) в группе Пульмибуда и 52 (30,0%) в группе Пульмикорта; серьезных НЯ не было. НЯ легкой степени тяжести в группе исследуемого препарата были отмечены в 21 (26,25%) случае, в контрольной группе — в 21 (26,25%) случае; средней степени тяжести — в 5 (6,25%) и 3 (3,75%) случаях соответственно. Легкие и средние НЯ распределялись равномерно (p>0,05), значимых отличий между группами по связи с препаратом не отмечено (p>0,05). Таким образом, профиль безопасности двух препаратов оказался сопоставим.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о неменьшей эффективности воспроизведенного препарата «Пульмибуд» по сравнению с оригинальным препаратом «Пульмикорт» по всем ключевым показателям, включая функцию внешнего дыхания, контроль симптомов и качество жизни. Демонстрация неменьшей эффективности будесонида в виде суспензии для небулайзера по преддозному ОФВ1 согласуется с актуальным международным контекстом. Обновленное руководство EMA (European Medicines Agency) прямо формулирует подход к терапевтической эквивалентности ингаляционных препаратов, акцентируя роль клинических конечных точек функции легких при необходимости прямого подтверждения эквивалентности, что методологически созвучно дизайну настоящего исследования [8]. В США пересмотренные продукт-специфические рекомендации Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) для будесонида/формотерола также предусматривают клинические конечные точки по ОФВ1, подкрепляя применимость ОФВ1 как чувствительного и регуляторно приемлемого маркера для сопоставления эффектов. Аналогично для будесонида в порошковых формах FDA рекомендует комбинацию in vitro, PK и сравнительного клинического исследования с конечной точкой по ОФВ1, что подтверждает универсальность этой метрики для оценки эквивалентности ингаляционных ИГКС [9, 10]. В настоящем исследовании оценка разницы в ОФВ1 укладывается в клинически интерпретируемый порог 200 мл и подкрепляет сопоставимость эффектов будесонида у взрослых пациентов с астмой. Эти результаты также созвучны современным обзорам по эффективности ИГКС и обновлениям GINA 2024, где Будесонид остается базовым компонентом противовоспалительной терапии.
Преимуществом настоящего исследования является многоцентровой дизайн, достаточный размер выборки и тщательный мониторинг параметров эффективности и безопасности. Открытый дизайн может внести субъективные искажения, однако объективные спирометрические измерения и стандартизированные инструменты оценки контроля астмы (ACQ-5, AQLQ(S)) снижают этот риск.
Ограничением исследования является продолжительность терапии (12 нед), что не позволяет сделать выводы о долгосрочной эффективности и безопасности. Однако исследование не было ориентировано на выявление редких НЯ и не сравнивало фармакоэкономические исходы; эти вопросы требуют более длительных и крупных исследований.
В контексте задач здравоохранения доступность недорогих воспроизведенных препаратов, обладающих доказанной эквивалентностью оригинальным, способствует расширению доступа к терапии и повышению приверженности лечению пациентов с бронхиальной астмой. Результаты исследования поддерживают использование препарата «Пульмибуд» в качестве терапевтической альтернативы препарату «Пульмикорт» в клинической практике.
Суспензия для ингаляций будесонида «Пульмибуд» (производитель Genetic S.P.A., Италия, держатель РУ АО «Акрихин») продемонстрировала не меньшую эффективность и сопоставимый профиль безопасности по сравнению с оригинальным препаратом «Пульмикорт» (AstraZeneca, Швеция) у пациентов с частично контролируемой и неконтролируемой персистирующей бронхиальной астмой. Полученные результаты подтверждают возможность применения пульмибуда в качестве эффективной и экономически выгодной альтернативы в терапии персистирующей бронхиальной астмы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
