Введение

Бронхиальная астма (БА) является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, характеризующимся гетерогенностью проявлений и вариабельностью симптомов. БА имеет высокую распространенность среди всех возрастных групп и ее лечение требует больших социально-экономических затрат, связанных прежде всего с возникновением тяжелых обострений и необходимостью госпитализации.

Известно, что контроля над течением БА достигает менее 50% пациентов, что связано с рядом причин: например, неправильной техникой ингаляции, отсутствием приверженности к лечению, неадекватностью назначенной терапии и т.д. Структура сопутствующей патологии является одним из определяющих факторов в достижении контроля над БА [1]. Большинство пациентов с трудноконтролируемой астмой (92%) имеют одно и более сопутствующих заболеваний. Следует отметить, что мультиморбидность у этих пациентов встречается чаще, чем у пациентов с контролируемой астмой [2]. Наибольшая роль из заболеваний пищевода в структуре коморбидности отводится эозинофильному эзофагиту (ЭоЭ) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Бронхиальная астма и ГЭРБ часто сосуществуют, и наличие ГЭРБ в структуре коморбидной патологии у пациентов с астмой препятствует достижению контроля над заболеванием, что демонстрирует исследование P.W. Hekking и соавт. (2017) [2], в котором проводилось сравнение коморбидности у пациентов с контролируемой и неконтролируемой БА. ГЭРБ была самой часто встречающейся нозологией в структуре коморбидности у пациентов с трудноконтролируемой БА: 66,8% пациентов имели в структуре сопутствующей патологии ГЭРБ, что статистически значимо чаще, чем в группе контролируемой БА. Женский пол, более старший возраст и длительное употребление СГКС являлись независимыми факторами риска ГЭРБ в данной группе пациентов [2]. Примечательно также исследование B.G. Cosío и соавт., в котором проводили бронхоскопию пациентам с тяжелой неконтролируемой БА [3]. При бронхоскопии косвенные признаки ГЭРБ (утолщение межчерпаловидных отростков и ларингит) обнаружены в 21% случаев, дисфункция голосовых связок — в 5% и аномалии трахеи — в 3%.

Распространенность ГЭРБ у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями легких сильно варьирует: так, по данным обзора Э.Х. Анаева и соавт., у пациентов с БА распространенность ГЭРБ составляет 30—90% [4]. Авторы приходят к выводу, что одной из причин высокой вариабельности показателей могут быть различные подходы к определению ГЭРБ. Примечательно, что распространенность ГЭРБ повышается с использованием дополнительных методов диагностики: так, распространенность ГЭРБ, диагностированной на основе симптомов, составляет 46,5%, в то время как при использовании фиброгастродуоденоскопии и pH-метрии — 52,7%. В целом распространенность ГЭРБ у пациентов с БА и ХОБЛ выше, чем в контрольной группе [4—6]. Приведенные данные подчеркивают трудности диагностики, основанной только на анамнестическом методе.

Примечательно исследование X. Cheng и соавт. (2023), в котором с помощью метода менделевской рандомизации продемонстрирована взаимосвязь ГЭРБ и заболеваний респираторного тракта: генетически предсказанная ГЭРБ связана с повышенным риском развития астмы (ОШ 1,39, 95% ДИ 1,25—1,56, p<0,001), идиопатического фиброза легких (ОШ 1,43, 95% ДИ 1,05—1,95, p=0,022), хроническойй обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (ОШ 1,64, 95% ДИ 1,41—1,93, p<0,001), хронического бронхита (ОШ 1,77, 95%, ДИ 1,15—2,74, p=0,009), в то время как для бронхоэктазов корреляция не выявлена [7]. Полученные данные представляют собой косвенное подтверждение этиологической роли ГЭРБ в развитии хронических болезней легких.

Отдельного внимания заслуживают вопросы коморбидности БА и ЭоЭ. При БА эозинофильный эзофагит встречается часто, примерно у 40% обследуемых, и в то же время у 30% больных с ЭоЭ обнаруживается БА [8]. В работе S.R. Durrani и соавт. (2018) отмечено, что гиперреактивность дыхательных путей наблюдалась у 33% детей с ЭоЭ и у 11% здоровых людей контрольной группы (p=0,04). В целом у 69,7% пациентов с ЭоЭ была либо астма, либо гиперреактивность дыхательных путей [9]. Исследования на мышах показали, что воздействие различных антигенов на легкие может вызывать гистологические изменения пищевода, характерные для ЭоЭ [10]. В ряде публикаций возникновение ЭоЭ рассматривается как поздний дебют атопического марша [8, 11]. Объединяющим звеном БА и ЭоЭ является Т2-воспаление, имеющее определенный цитокиновый профиль. Ключевая роль отводится IL-4, IL-5 и IL-13, которые опосредуют IgE-зависимые реакции, а также эозинофильную инфильтрацию слизистых оболочек [8]. Единство патофизиологических путей предполагает общие стратегии ведения, однако точная природа взаимосвязи двух указанных заболеваний остается недостаточно изученной.

Цель обзора — охарактеризовать патогенетические связи между заболеваниями пищевода и БА, а также дать представление о возможностях оптимизации терапии коморбидных пациентов.

Роль гастроэзофагеального рефлюкса в патогенезе бронхиальной астмы

Наиболее часто встречающаяся форма ГЭРБ — неэрозивная. На нее приходится около 60% всех случаев ГЭРБ [12]. Вместе с тем именно неэрозивная форма ГЭРБ наиболее часто сопровождается внепищеводными проявлениями заболевания, что затрудняет ее диагностику. Примерно 18% больных ГЭРБ обращаются к врачу из-за наличия у них внепищеводных синдромов [13]. Нетипичные жалобы больных затрудняют диагностику заболевания, что приводит к ошибкам в терапии, ухудшению качества жизни и прогноза.

Бронхолегочному синдрому в клинической картине ГЭРБ отводится особая роль. Так, известно, что от 43 до 75% от всех экстраэзофагеальных проявлений ГЭРБ составляют поражения респираторного тракта [14, 15]. Бронхолегочный синдром в рамках клинической картины ГЭРБ имеет несколько основных проявлений: это может быть как изолированно хронический непродуктивный кашель, так и кашель в рамках бронхообструктивного синдрома, имеющего при ГЭРБ определенные особенности. Так, бронхообструкция возникает либо усиливается, как правило, в положении лежа, при приеме ряда лекарственных препаратов и некоторых продуктов. Особую опасность представляет собой развитие синдрома Мендельсона, под которым понимаются рецидивирующие пневмонии, возникающие как результат аспирации желудочного содержимого, следствием чего могут являться пневмофиброз, ателектазы, абсцессы легкого [15].

Формирование бронхообструктивного синдрома при ГЭРБ происходит в результате двух основных механизмов: микроаспирации и ваго-вагального рефлекса [16]. Вследствие хронической микроаспирации соляной кислоты возникает химический ожог слизистой оболочки бронхов, что приводит к экстравазации плазменной части крови в легочный интерстиций с развитием отека слизистого и подслизистого слоев. В то же время при раздражении окончаний блуждающего нерва в нижней трети пищевода желудочным соком реализуется ваго-вагальный рефлекс, следствием чего являются бронхоконстрикция и гиперсекреция слизи, усугубляющие бронхообструкцию [6, 14—16].

Важно понимать, что сами заболевания респираторного тракта могут провоцировать и усугублять гастроэзофагеальный рефлюкс. Это связано с повышением градиента давления между брюшной полостью и грудной клеткой вследствие гиперинфляции легких. Известно также, что теофиллины и β2-агонисты снижают давление нижнего сфинктера диафрагмы, что потенциально облегчает рефлюкс кислоты [4, 14] (рисунок).

Патогенетические взаимосвязи гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бронхиальной астмы.

Наличие рефлюкс-индуцированной БА следует предполагать в таких случаях, как появление симптомов у взрослых, отсутствие семейного анамнеза, отсутствие аллергического компонента, возникновение изжоги и отрыжки до появления симптомов БА, ухудшение симптомов после приема пищи, отсутствие ответа на традиционные методы лечения [4, 14, 15].

Известно, что бронхиальная гиперреактивность и кашлевая гиперчувствительность относятся к важным факторам в формировании тяжелой БА [17]. В отличие от бронхиальной гиперреактивности, которая, по сути, является гиперергической реакцией гладкой мускулатуры за счет стимуляции мускариновых рецепторов, кашлевая гиперчувствительность реализуется через рефлекторную дугу с участием специальных сенсорных нейронов. В исследовании R. Kurokawa и соавт. (2022) пациентам с БА было предложено заполнить опросник на выявление симптомов, связанных с рефлюксом (Hull Airway Reflux Questionnaire (HARQ) [18]. У пациентов группы с высокими показателями HARQ (HARQ ≥13) наблюдались более низкая распространенность атопической предрасположенности, более низкие уровни FeNO, более слабый контроль над астмой и более частые госпитализации, а также более низкие концентрации капсаицина, провоцирующие кашлевой рефлекс. Авторы приходят к выводу, что рефлюкс-ассоциированные симптомы имеют особое значение при БА, так как, с одной стороны, встречаются чаще у пациентов с неконтролируемым течением заболевания, а с другой стороны, могут свидетельствовать о нейрональной дисфункции, отражением которой является кашлевая гиперчувствительность.

В исследовании H.R. Kang и соавт. (2021г) изучалось влияние ГЭРБ на снижение функции легких в общей популяции. У большинства пациентов спирометрию выполняли с интервалом 1 или 2 года в течение периода наблюдения. В группе с эрозивным рефлюкс-эзофагитом большинство пациентов имели низкую степень тяжести (класс A, 79%), и не было пациентов класса D. Не выявлены существенные различия между группами в ежегодных абсолютных и соответствующих возрасту процентных изменениях спирометрических параметров. Кроме того, изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) между классами тяжести эзофагита не были статистически значимыми. За период наблюдения не отмечены существенные различия между группой пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом и группой контроля в отношении развития ХОБЛ. Исследователи сделали заключение, что у пациентов с исходно нормальной функцией легких эрозивный рефлюкс-эзофагит не влиял на снижение функции легких [19].

Сочетание неаллергической БА и ГЭРБ находит свое наиболее яркое проявление в рамках тетрады: ожирение+БА+ГЭРБ+обструктивное апноэ сна. Ожирение, синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), ГЭРБ и некоторые эндотипы астмы имеют сходные особенности воспаления, обусловленного Th1-лимфоцитами, но в настоящее время не выявлены биомаркеры, общие для всех четырех нозологий [20]. Примечательно, что существующие связи являются двунаправленными: например, ночной рефлюкс провоцирует отек гортани и нарушения сна, в то время как во время эпизодов апноэ повышается внутригрудное давление, облегчающее рефлюкс. Установлено, что ГЭРБ при наличии СОАС носит рефрактерный к обычной терапии характер, а лечение СОАС созданием положительного давления в дыхательных путях способствует более эффективному лечению ГЭРБ [21]. Понимание взаимоотягощающих влияний между четырьмя нозологиями способствует формированию системного и всеобъемлющего подхода к ведению таких пациентов.

Реакции мукозального иммунитета в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Известно, что даже ГЭРБ, негативная по эндоскопическим признакам, имеет морфологический субстрат воспаления [22, 23]. По мере более глубокого проникновения соляной кислоты и протеаз желудочного сока в слизистую оболочку пищевода происходит деградация соединительных белков, нарушение функции эпителия, что инициирует воспаление слизистой оболочки [24]. В ходе этого процесса цитокины продуцируются не только инфильтрирующими воспалительными клетками, но и эпителиальными клетками, кератиноцитами и фибробластами. Воспалительная реакция, вызванная рефлюксом, включает в себя выработку различных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-4, IL-8, IL-10) и фактора активации тромбоцитов (PAF). IL-1 и IL-8 продуцируются кератиноцитами, и уровень их экспрессии коррелирует с тяжестью воспаления, наблюдаемого при эндоскопическом и гистологическом исследовании. Уровень IL-1 и IL-8 снижается после кислотосупрессивной терапии [25].

Рецептор PAR2 экспрессируется на поверхности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в респираторном эпителии и на нейрональных клетках. PAR2 активируется сериновыми протеазами, такими как трипсин и триптаза, высвобождаемыми из тучных клеток желудочно-кишечного тракта. При активации этого рецептора происходит выброс IL-8 и IL-1, уровни которых коррелируют с выраженностью воспаления, определяемого при гистологическом исследовании [22, 25]. Предполагается, что нарушение барьерной функции в присутствии воспалительных цитокинов является механизмом, посредством которого аллергены могут проникать через поверхность слизистых оболочек, что приводит к сенситизации и развитию атопических заболеваний [26—29]. Эти наблюдения подтверждают концепцию, согласно которой ГЭРБ — это иммуноопосредованный процесс, запускаемый первоначально слизистой оболочкой пищевода, подвергающейся воздействию кислот и протеаз.

Примечательно исследование Е.В. Головановой и соавт. (2012 г.), в котором обследовано 23 пациента с БА разной степени тяжести в возрасте от 17 до 74 лет. Пациентам выполнена эзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки пищевода [30]. Пациенты разделены на 3 группы в зависимости от тяжести БА и проводимой терапии, в качестве группы сравнения обследовано 15 больных терапевтического отделения с хроническим эзофагитом без БА. Хронический неспецифический эзофагит с локализацией в проксимальном отделе обнаружен у 50% больных 1-й группы (контролируемая БА легкой степени), у 58% обследуемых 2-й группы (контролируемая БА средней степени тяжести) и у 100% пациентов 3-й группы (тяжелая контролируемая БА), что составляет 69% от общего числа обследованных. В группе сравнения признаки хронического эзофагита обнаружены в 90% случаев. Признаки эозинофильного эзофагита имели 42,8% пациентов 2-й группы. У пациентов с тяжелой БА преобладали склеротические и атрофические изменения над воспалительными, что, вероятно, связано с длительным приемом системных глюкокортикостероидов (СГКС). Полученные данные подтверждают и дополняют выводы работ других авторов, изучавших патологию пищевода при БА, в которых показан системный характер этого заболевания и подтверждаются представления о единстве структурных и иммунных нарушений слизистых оболочек [9, 14, 28, 31].

Реакции мукозального иммунитета в патогенезе эозинофильного эзофагита

Эозинофильный эзофагит является иммуноопосредованным заболеванием пищевода, описанным относительно недавно, в 70-х годах прошлого столетия. Важно понимать, что эозинофильная инфильтрация пищевода может встречаться при целом ряде нозологических форм: это ГЭРБ, пищевод Баррета, лекарственный, лучевой, инфекционный (грибковый и паразитарный) эзофагит, васкулит, целиакия, болезнь Крона, ахалазия кардии, неоплазия и эозинофильный гастроэнтерит с поражением пищевода [32]. В качестве порогового значения для диагностики ЭоЭ установлена плотность эозинофилов ≥15 в поле зрения микроскопа при большом увеличении [26, 32]. ЭоЭ является медленно прогрессирующим заболеванием, однако развитие дисфагии и одинофагии может значительно влиять на качество жизни пациентов, в связи с чем остается актуальным вопрос своевременной диагностики ЭоЭ. ГЭРБ и ЭоЭ не являются взаимоисключающими заболеваниями, напротив, ГЭРБ часто сопутствует ЭоЭ, усугубляя течение заболевания за счет повышения проницаемости слизистой оболочки пищевода для аллергенов вследствие воздействия рефлюктата [23, 24, 26].

Известно, что ЭоЭ является заболеванием, ассоциированным с Т2-воспалением, в патогенезе которого выделяют три главных фактора: воздействие пищевых и аэроаллергенов, генетическую предрасположенность и активацию Th2-хелперов [33]. Среди генетических аномалий обнаружены мутации в генах, отвечающих за экспрессию тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) и эотаксина-3. Гиперэкспрессия TSLP способствует поляризации иммунного ответа в сторону T2-воспаления, Th2-лимфоциты продуцируют IL4, IL5 и IL13, которые, воздействуя на эпителий пищевода, фибробласты, гладкомышечные клетки, стимулируют экспрессию ими эотаксина-3, являющегося мощным хемоаттрактантом для эозинофилов [34]. В условиях эозинофильного воспаления активируются ангиогенез и фиброгенез, что, в конечном счете, приводит к формированию стриктур пищевода [32—33, 34].

Возможности оптимизации терапии у пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с патологией пищевода

Еще несколько лет назад предполагаемый механизм действия ингибиторов протоновой помпы (ИПП) считался связанным только с подавлением кислотности. Последние данные, по-видимому, указывают на роль ИПП в модуляции множества системных процессов, включая ингибирование механизмов провоспаления и ремоделирования тканей. В дополнение к системным эффектам они оказывают также местное воздействие, такое как снижение апоптоза пневмоцитов, экспрессирующих сурфактант [35].

В отдельных исследованиях отмечено положительное влияние терапии ИПП на симптомы астмы, количество обострений и показатели функции внешнего дыхания, однако при проведении метаанализа преимущества лечения ИПП не доказаны [36]. Согласно результатам систематического обзора, выполненного Z. Zheng и соавт. (2021), не было статистически значимого улучшения пиковой скорости выдоха и показателей функции внешнего дыхания у пациентов с БА и ГЭРБ, получающих терапию ИПП, по сравнению с плацебо [37]. Эксперты GINA рекомендуют использовать терапию ИПП у пациентов с симптомами рефлюкса либо с ночными симптомами астмы [1]. Следует отметить, что данных для эмпирического использования ИПП при лечении БА недостаточно.

В качестве терапии ЭоЭ могут быть использованы ИПП, топические стероиды и моноклональные антитела [34]. Положительный ответ на лечение ИПП получен примерно у 50% пациентов, что, вероятно, обусловлено снижением повреждающего действия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода, и, как следствие, снижением проницаемости для аллергенов [26, 27]. Применение топических стероидов эффективно для достижения гистологической ремиссии, однако влияние на клинические симптомы заболевания неоднозначно [32]. В качестве перспективы в настоящее время рассматриваются генно-инженерные биологические препараты, используемые в лечении тяжелой БА, что обусловлено общностью патогенетических механизмов, лежащих в основе T2-воспаления при БА и ЭоЭ [34, 38, 39]. Эффективность в плане достижения гистологической ремиссии показана для Меполизумаба, Бенрализумаба и Дупилумаба, однако влияние на клинические симптомы оказывал только Дупилумаб [34, 38, 39].

Заключение

Распространенность заболеваний пищевода выше среди пациентов с бронхообструктивными заболеваниями, чем в общей популяции. Наибольшая роль в структуре коморбидности заболеваний пищевода отводится эозинофильному эзофагиту и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Взаимосвязь между гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и бронхиальной астмой является двунаправленной. В основе респираторных симптомов лежат два основных патогенетических механизма: микроаспирация и ваго-вагальный рефлекс. Эозинофильный эзофагит представляет собой заболевание, ассоциированное с Т2-воспалением, что объясняет его патофизиологическую общность с бронхиальной астмой, а также дает возможность для применения генно-инженерных биологических препаратов. Несомненно, что настороженность врача в плане выявления и коррекции сопутствующей патологии улучшает течение основного заболевания.

Вклад авторов: сбор и обработка материала — Кацер А.Б., Гришков А.В.; написание текста — Кацер А.Б., Гришков А.В.; научное редактирование — Собко Е.А., Демко И.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.