Возможности медикаментозной коррекции вегетативной дисфункции у больных артериальной гипертензией

Артериальная гипертензия (АГ) продолжает занимать лидирующие позиции в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во всем мире. Согласно современным эпидемиологическим данным, распространенность АГ среди взрослого населения достигает 30—45%, а с возрастом этот показатель превышает 60% [1, 2]. АГ является ведущим модифицируемым фактором риска развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и хронической болезни почек, определяя высокие показатели преждевременной смертности и инвалидизации трудоспособного населения [3—7].

Вегетативная нервная система (ВНС) играет ключевую роль в поддержании гомеостаза и адаптации организма к меняющимся условиям внешней и внутренней среды. Дисфункция ВНС является одним из основных факторов инициации и прогрессирования АГ. У пациентов с АГ вегетативная дисфункция обнаруживается, по разным данным, в 65—85% случаев [8, 9]. Патогенетическая связь здесь носит двусторонний характер: с одной стороны, вегетативный дисбаланс с преобладанием симпатикотонии способствует стабильно высокому уровню артериального давления (АД) и нарушению его суточного ритма; с другой — сама гипертензия через механизмы оксидативного стресса и гипоксии повреждает центры вегетативной регуляции [10, 11].

Следует отметить, что это двунаправленное влияние АГ и вегетативного дисбаланса приводит к формированию и поддержанию когнитивных нарушений, являющихся не только значимым фактором снижения качества жизни пациентов, но и приводящих к нарушению контролирующих функций. А это, в свою очередь, усугубляет течение соматической патологии, поскольку служит основой нарушения комплаентности к терапии и контроля за уровнем целевого АД [12].

Клиническая картина вегетативной дисфункции у больных с АГ полиморфна. Это проявляется лабильностью АД, тахикардией, а также развитием широкого спектра психовегетативных нарушений: расстройствами сна, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью и тревожностью [13]. Высокий уровень тревоги у таких больных не только снижает качество их жизни, но и ведет к формированию низкой приверженности лечению, что, в свою очередь, делает стандартную антигипертензивную терапию недостаточно эффективной [14].

Важнейшим фактором прогрессирования церебральных и вегетативных нарушений при АГ является оксидативный стресс. Избыточное образование свободных радикалов в условиях тканевой гипоксии приводит к перекисному окислению липидов (ПОЛ) нейрональных мембран, повреждению белков и ДНК клеток [15]. В этой связи в комплексной терапии пациентов с АГ и вегетативными расстройствами патогенетически обоснованным является применение препаратов с нейропротективным, антиоксидантным и вегетотропным действием.

Одним из наиболее изученных и эффективных препаратов этой группы является 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (препарат Мексидол), который за годы клинического применения зарекомендовал себя как эффективное средство в неврологической и кардиологической практике [16]. Подтверждением этих фактов является мнение российских экспертов о том, что «нейропротекция должна служить неотъемлемой частью ведения пациентов с АГ», а также предложение дополнить алгоритм медикаментозного лечения пациентов с АГ путем включения этилметилгидроксипиридина сукцината в клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых» [17]. Рекомендована схема последовательной терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом — препарат Мексидол: 200—500 мг/сут (4—10 мл) внутривенно (в/в) или внутримышечно (в/м) в течение 14 сут с переходом на пероральную форму по 250 мг 3 раза в сутки в течение 60 сут. В то же время в исследовании ЭПИКА (рандомизированое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, выполненное по стандартам GCP) у пациентов в остром и раннем восстановительном периоде ишемического инсульта использовали схему, включавшую в/в введение в течение 10 сут 500 мг/сут (10 мл) этилметилгидроксипиридина сукцината (фаза насыщения), а затем 8 нед перорального приема таблетированной формы 125 мг 3 раза в сутки (фаза максимизации эффекта). Результаты исследования «ЭПИКА» позволили сделать вывод: длительное последовательная терапия этилметилгидроксипиридина сукцинатом у данной категории больных демонстрирует преимущества перед плацебо по ряду показателей: регресс неврологического дефицита, уменьшение функциональных нарушений, быстрое купирование депрессивных расстройств, повышение качества жизни [18]. В Консенсусе по ведению пациентов с хронической ишемией мозга для терапевтов и врачей общей практики предложена широко распространенная последовательная схема назначения этилметилгидроксипиридина сукцината. На первом этапе препарат вводится в виде 5% раствора в/м или в/в (100—250 мг/сут (2-5 мл)), курс — до 10—14 сут. Затем лечение продолжают, назначая препарат перорально по 125—250 мг (1—2 таблетки) —3 раза/сут, курс — до 6 нед. Необходимость пролонгированной последовательной терапии вызвана тем, что терапевтический эффект препарата реализуется постепенно с нарастающим градиентом [19]. Таким образом, в настоящее время может быть рекомендовано несколько схем применения этилметилгидроксипиридина сукцината у пациентов с цереброваскулярной патологией.

Мексидол является мощным ингибитором свободнорадикальных процессов. Он напрямую нейтрализует активные формы кислорода, ингибирует ПОЛ и одновременно активирует антиоксидантную защиту организма, повышая активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [20]. Важнейшим аспектом действия препарата является его влияние на ГАМКергическую систему. Модулируя работу ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса, препарат оказывает анксиолитическое (противотревожное) действие, при этом, в отличие от типичных транквилизаторов, он не вызывает седации, миорелаксации и привыкания [21]. Мексидол также выступает в роли антигипоксанта. В условиях ишемии и гипоксии он включается в работу дыхательной цепи митохондрий, что позволяет поддерживать синтез АТФ на уровне, достаточном для функционирования нейронов [22].

Таким образом, применение этилметилгидроксипиридина сукцината в качестве вегетокорректора позволяет воздействовать на основные механизмы нарушений вегетативной регуляции при АГ. Однако на сегодняшний день недостаточно изученным остается вопрос о дозировках этого действующего вещества, длительности его назначения с целью нормализации вегетативного статуса у лиц с АГ и вегетативной дисфункцией.

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность последовательной терапии препаратами этилметилгидроксипиридина сукцината (раствор для инъекций и таблетки 125 мг) у пациентов с расстройством вегетативной нервной системы (РВНС) на фоне АГ.

В проспективном открытом сравнительном исследовании приняли участие 60 пациентов (возраст 40—59 лет) с АГ и подтвержденным РВНС (по шкале Вейна >15 баллов), сопутствующей АГ I—II стадии, а также отсутствием клинически значимого снижения когнитивных функций (балл по шкале MoCA ≥26) [1].

Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России (протокол №2025/039 от 23.06.2025). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Основная группа (30 пациентов) получала стандартную антигипертензивную терапию и препарат Мексидол по схеме: 10 сут в/м инъекций (200 мг/сут (4 мл)), далее 8 нед перорального приема (125 мг 3 раза в сутки); контрольная группа (30 пациентов) — только стандартную антигипертензивную терапию.

Антигипертензивная терапия у пациентов обеих групп включала назначение ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/ блокаторы рецепторов ангиотензина II) и дигидропиридинового антагониста кальция или тиазидоподобного диуретика в дозах, позволяющих достигнуть целевых значений АД (<130/80 мм рт.ст.). При наличии показаний пациентам назначали также гиполипидемические средства (аторвастатин, розувастатин, эзетимиб) — их принимали 22 пациента из контрольной группы и 25 больных из основной группы. Всем пациентам были проведены инструментальные и лабораторные исследования, согласно клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества и Российского научного медицинского общества терапевтов «Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2024» [1].

Исследование предусматривало динамическое наблюдение за пациентами:

— нулевой визит — скрининг пациентов для включения в исследование (пациенты с АГ и РВНС);

— визит 1 — до начала парентерального лечения изучаемым препаратом;

— визит 2 — после 10-дневной парентеральной терапии;

— визит 3 — после завершения 8-недельного курса перорального приема препарата.

Исходно, после окончания парентерального курса терапии и после окончания курса таблетированной терапии были проведены физикальный осмотр, лабораторное обследование, а также обследование с помощью шкал и тестов, отражающих вегетативный, когнитивный и эмоциональный статус обследуемых лиц. Для оценки нейропсиховегетативного статуса были использованы:

— шкала (опросник) А.М. Вейна — для оценки вегетативных изменений, выявления основных проявлений дисфункции вегетативной нервной системы;

— тест Шульте — для оценки скорости психомоторных процессов и внимания;

— тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST) — для оценки психомоторной скорости, исполнительных функций и когнитивной гибкости;

— тест «5 слов» — для оценки кратковременной и долговременной вербальной памяти;

— госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS);

— шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression, CGI)

— шкала общего клинического впечатления CGI — для оценки тяжести состояния и эффективности проводимого лечения.

Проводили оценку эффективности, безопасности и переносимости последовательной терапии препаратом Мексидол.

В исследование не включали пациентов с наличием противопоказаний согласно действующей инструкции по медицинскому применению препарата Мексидол, когнитивными нарушениями (балл по MoCA ≤25), симптоматической АГ, АГ 3-й степени, рефрактерной АГ, с наличием в анамнезе (по данным медицинской документации) острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности ФК >2, фибрилляции/трепетания предсердий, стеноза почечных артерий, наличием у пациента травмы или органического поражения центральной нервной системы, а также пациентов, получавших нейропротективную/ноотропную терапию в течение 6 предыдущих месяцев.

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 4.12.2 (разработчик ООО «Статтех», Россия). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Группы пациентов с АГ и РВНС (основная и контрольная) были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам (табл. 1) и биохимическим показателям, характеризующим кардиоваскулярный риск (табл. 2). Так, в контрольной и основной группах средний возраст пациентов составил соответственно 52,0 и 55,0 года; число включенных мужчин — 6 и 8, женщин — 24 и 22; индекс массы тела — 25,72 и 26,85 кг/м²; средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) — 73,20 и 73,23 уд/мин; среднее «офисное» систолическое АД (САД) — 128,5 и 125,0 мм рт.ст., среднее «офисное» диастолическое АД (ДАД) — 82,77 и 78,97 мм рт.ст.; средние показатели глюкозы крови — 5,1 и 4,9 ммоль/л; креатинина крови — 80,6 и 83,67 мкмоль/л; общего холестерина крови — 5,55 и 5,69 ммоль/л; триглицеридов крови — 1,29 и 0,90 ммоль/л.

Таблица 1.Клинико-демографическая характеристика пациентов обеих групп

Примечание. АГ — артериальная гипертензия; ХБП — хроническая болезнь почек; ЧСС — частота сердечных сокращений; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИМТ — индекс массы тела.

Note. HTN — hypertension; CKD — chronic kidney disease; HR — heart rate; SBP — systolic blood pressure; DBP — diastolic blood pressure; BMI — body mass index.

Таблица 2.Исходные лабораторные показатели пациентов обеих групп

Примечание. ОХС — общий холестерин; ХС ЛПНП — холестерин липопротеиды низкой плотности; ХС ЛПВП — холестерин липопротеиды высокой плотности; ТГ — триглицериды; ХС не-ЛПВП — холестерин не-липопротеиды высокой плотности.

Note. TC — total cholesterol; LDL-C — low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C — high-density lipoprotein cholesterol; TG — triglycerides; non-HDL-C — non-high-density lipoprotein cholesterol.

При сравнении основной и контрольной групп до начала лечения по исходному вегетативному и когнитивно-эмоциональному статусу также не было выявлено статистически значимых различий (табл. 3).

Таблица 3.Оценка исходного вегетативного, когнитивного, эмоционального статуса пациентов обеих групп

Примечание. MoCA — Монреальская шкала оценки когнитивных функций.

Note. MoCA — Montreal Cognitive Assessment.

Основная и контрольная группы пациентов были сопоставимы по показателям выполнения тестов Шульте (p=0,081), DSST (p=0,626), «5 слов» исходно (p=0,740) и отсроченно (p=0,274), подшкалы HADS «Тревога» (p=0,860), подшкалы HADS «Депрессия» (p=0,054), по тяжести состояния шкалы CGI (p=0,731, критерий χ² Пирсона) до начала терапии.

Не было установлено статистически значимых различий как между, так и внутри обеих групп с АГ и РВНС по основным гемодинамическим показателям (АД и ЧСС) в процессе терапии (табл. 4). В контрольной и основной группах исходные данные (визит 1) составили: средние показатели ЧСС — 75 и 72 уд/мин, САД — 124 и 126 мм рт.ст, ДАД — 77 и 79 мм рт.ст, а в конце наблюдения (визит 3): средние показатели ЧСС — 74 и 71 уд/мин, САД — 120 и 120 мм рт.ст., ДАД — 76 и 77 мм рт.ст.

Таблица 4.Оценка динамики клинических показателей пациентов обеих групп на фоне терапии

Примечание. ЧСС — частота сердечных сокращений; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.

Note. HR — heart rate; SBP — systolic blood pressure; DBP — diastolic blood pressure.

С целью оценки выявления основных проявлений дисфункции ВНС был проведен анализ динамики балла по шкале Вейна в зависимости от метода лечения пациентов с АГ и РВНС (табл. 5, рис. 1).

Таблица 5. Анализ динамики оценки по шкале Вейна в зависимости от метода лечения

Примечание. Здесь и в табл. 6, 7, 9—14: * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).

Note. Here and in Tables 6, 7, 9–14: * — differences are statistically significant (p<0.05).

Рис. 1.Анализ динамики баллов по шкале Вейна в зависимости от метода лечения. Вейна_0 — исходные данные; Вейна_V2 — визит 2; Вейна_V3 — визит 3.

Таким образом, применение последовательной терапии препаратом этилметилгидроксипиридина сукцината в сочетании со стандартной антигипертензивной терапией у пациентов с АГ и РВНС в значительной степени улучшает и нормализует показатели вегетативного статуса пациентов.

В процессе анализа вегетативных изменений при визите 2 в основной группе после парентерального 10-дневного курса Мексидолом 4,0 мл (200 мг) в/м в сравнении с контрольной группой были выявлены статистически значимо более низкие значения по опроснику Вейна (p=0,011, критерий Бруннера—Мюнцеля). Проведенный анализ продемонстрировал, что при сравнении показателя, характеризующего вегетативные расстройства в изучаемых группах, во время 3-го визита также были отмечены статистически значимые различия (p=0,001, U-критерий Манна—Уитни) в пользу пациентов, получавших последовательную терапию препаратом этилметилгидроксипиридина сукцината .

При оценке проявлений дисфункции ВНС у пациентов основной группы выявлены статистически значимые позитивные изменения по опроснику Вейна уже при 2-м визите (p<0,001). Они сохранились, и вегетонормализующий эффект от терапии с включением перорального приема этилметилгидроксипиридина сукцината только усилился при 3-м визите (см. рис. 1) (p<0,001, критерий Фридмана).

Интересные данные были получены при анализе динамики когнитивных функций на фоне проводимой терапии у пациентов с АГ и РВНС. Когнитивные нарушения разной степени выраженности часто сопутствуют вегетативной дисфункции, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, а также в рамках тревожных и депрессивных расстройств. Важно отметить, что в исследовании принимали участие пациенты с отсутствием клинически значимого нарушения когнитивного статуса (балл по скрининговой шкале MoCA ≥26), поэтому в исследовании применяли более тонкие тесты для оценки динамики состояния когнитивных функций.

Был проведен анализ динамики показателей по тесту Шульте в зависимости от метода лечения (табл. 6).

Таблица 6.Анализ динамики времени выполнения (секунды) теста Шульте в зависимости от метода лечения

В процессе сравнения показателя теста Шульте при визите 2 не выявлено статистически значимых различий между основной и контрольной группами (p=0,105, U-критерий Манна—Уитни). При сравнении показателя теста Шульте на визите 3 также не установлено статистически значимых различий (p=0,624) между группами (U-критерий Манна—Уитни). При этом в ходе анализа и в основной, и в контрольной группах были отмечены статистически значимые изменения, связанные с уменьшением времени выполнения теста (рис. 2) (p<0,001 и p<0,001 соответственно, критерий Фридмана).

Рис. 2.Анализ динамики затраченных секунд по тесту Шульте в зависимости от метода лечения. Шульте_V1 — визит 1; Шульте_V2 — визит 2; Шульте_V3 — визит 3.

С целью оценки психомоторной скорости, исполнительных функций и когнитивной гибкости был проведен анализ динамики балла по тесту DSST в зависимости от метода лечения (табл. 7).

Таблица 7.Анализ динамики баллов по тесту DSST в зависимости от метода лечения

В процессе сравнения показателя по тесту DSST во время визитов 2 и 3 не удалось выявить статистически значимых различий между основной и контрольной группами (p=0,719 и p=0,298 соответственно, t-критерий Стьюдента). Тем не менее проведенный анализ продемонстрировал тенденцию превосходства терапии в сочетании с этилметилгидроксипиридина сукцинатом над стандартной антигипертензивной терапией у пациентов с АГ и РВНС. Так, в группе пациентов, получавших этилметилгидроксипиридина сукцинат, были выявлены более статистически значимые изменения, отражающие повышение психомоторной скорости, когнитивной гибкости и улучшение исполнительных функций (рис. 3) (p<0,001, критерий Фишера с повторными измерениями).

Рис. 3.Анализ динамики баллов по тесту DSST в зависимости от метода лечения. DSST_V1 — визит 1; DSST_V2 — визит 2; DSST_V3 — визит 3.

Кроме того, был проведен анализ динамики балла по тесту «5 слов» исходно — непосредственное воспроизведение в зависимости от метода лечения (табл. 8).

Таблица 8.Анализ динамики балла по тесту «5 слов» исходно в зависимости от метода лечения

Результат не выявил статистически значимых различий по тесту «5 слов» (непосредственное воспроизведение) в изучаемых группах ни на одном из визитов ни внутри групп, ни между группами.

Также был проведен анализ динамики баллов по тесту «5 слов» отсроченно в зависимости от метода лечения (табл. 9).

Таблица 9.Анализ динамики балла по тесту «5 слов» отсроченно в зависимости от метода лечения

В процессе анализа показателя на этапе визитов 2 и 3 теста «5 слов» (отсроченное воспроизведение) статистически значимые различия между изучаемыми группами не обнаружены (U-критерий Манна—Уитни). Анализ динамики наблюдения показал (рис. 4), что как в контрольной, так и основной группе были выявлены статистически значимые изменения, отражающие улучшение запоминания и воспроизведения информации (p=0,018 и p<0,001 соответственно, критерий Фридмана).

Рис. 4.Анализ динамики баллов по тесту «5 слов» отсроченно в зависимости от метода лечения. Тест 5 слов_V1 — визит 1; Тест 5 слов_V2 — визит 2; Тест 5 слов_V3 — визит 3.

Далее была проведена оценка динамики эмоциональных нарушений у исследуемых лиц по шкале HADS (подшкала тревога) в зависимости от метода лечения (табл. 10).

Таблица 10.Анализ динамики балла по шкале HADS (тревога) в зависимости от метода лечения

Согласно полученным данным, при анализе баллов шкалы HADS (тревога) во время визитов 1, 2 и 3 не удалось установить статистически значимых различий между группами (U-критерий Манна—Уитни). В процессе анализа и в контрольной и основной группах (рис. 5) отмечались статистически значимые изменения, демонстрирующие снижение выраженности симптомов тревоги (p=0,001 и p<0,001 соответственно, критерий Фридмана).

Рис. 5.Анализ динамики балла по шкале HADS (тревога) в зависимости от метода лечения. HADS_V1 — визит 1; HADS_V2 — визит 2; HADS_V3 — визит 3.

Был проведен анализ динамики баллов по шкале HADS (подшкала депрессия) в зависимости от метода лечения (табл. 11).

Таблица 11.Анализ динамики балла по шкале HADS (депрессия) в зависимости от метода лечения

В соответствии с представленной таблицей, при оценке по шкале HADS (депрессия) на визитах 2 и 3 не удалось выявить статистически значимых различий между группами (U-критерий Манна—Уитни). Тем не менее проведенный анализ продемонстрировал тенденцию к превосходству эффективности терапии в сочетании с препаратом этилметилгидроксипиридина сукцината над стандартной антигипертензивной терапией у пациентов с АГ и РВНС. Так, в основной группе были выявлены более выраженные статистически значимые изменения, отражающие снижение симптомов депрессии (p<0,001, критерий Фридмана) (рис. 6).

Рис. 6.Анализ динамики баллов по шкале HADS (депрессия) в зависимости от метода лечения. HADS_V1 — визит 1; HADS_V2 — визит 2; HADS_V3 — визит 3.

В ходе исследования был проведен анализ влияния терапии на уровень общего клинического впечатления. Была выполнена оценка динамики шкалы CGI — тяжесть состояния в зависимости от метода лечения (табл. 12).

Таблица 12.Анализ динамики баллов по шкале CGI — тяжесть состояния в зависимости от метода лечения

Уже во время визита 2 по данным шкалы CGI более тяжелые состояния были отмечены в контрольной группе в сравнении с основной, различия высокодостоверны (p<0,001, критерий χ² Пирсона). Тяжесть состояния при визите 3 также была значимо больше среди пациентов контрольной группы по сравнению с основной (p=0,001, критерий χ² Пирсона).

Анализ шкалы CGI — тяжесть состояния — показал, что в контрольной группе не удалось установить статистически значимых изменений (p=0,549, критерий Фридмана) в процессе лечения. В ходе оценки параметров шкалы CGI — тяжесть состояния в группе пациентов, получавших этилметилгидроксипиридина сукцинат, отмечались статистически значимые положительные изменения, отражающие уменьшение тяжести состояния (p<0,001, критерий Фридмана).

На визитах 2 и 3 были установлены статистически значимые различия между изучаемыми группами (p<0,001 в обоих случаях, критерий χ² Пирсона). Так, в основной группе отмечалась статистически значимо более частая положительная динамика в ходе исследования в сравнении с контрольной группой, где доминирующее большинство пациентов в динамике было «без изменений». Пациенты с АГ и РВНС, получавшие этилметилгидроксипиридина сукцинат, по шкале CGI имели оценку «очень сильно улучшилось состояние» и «сильно улучшилось состояние» в конце наблюдения в 69,5% случаев, тогда как в контрольной группе не было больных с такими показателями (рис. 7). Полученные результаты продемонстрировали способность последовательной терапии препаратом Мексидол значимо положительно влиять на улучшение состояния пациентов с АГ и РВНС. Анализ динамики шкалы CGI — улучшение состояния в зависимости от метода лечения представлен в табл. 13, а оценка динамики шкалы CGI с анализом индекса эффективности в зависимости от метода лечения — в табл. 14.

Рис. 7.Анализ динамики шкалы CGI — улучшение состояния в зависимости от метода лечения. CGI_V2 — визит 2; CGI_V3 — визит 3.

Таблица 13.Анализ динамики шкалы CGI — улучшение состояния в зависимости от метода лечения

Таблица 14.Анализ динамики шкалы CGI — индекс эффективности в зависимости от метода лечения

При сравнении шкалы CGI — индекс эффективности во время визитов 2 и 3 были выявлены статистически значимые различия между группами (p<0,001 в обоих случаях, критерий χ² Пирсона), свидетельствующие о достоверно большей эффективности и отсутствии побочных эффектов в основной группе пациентов с АГ и РВНС, получавших этилметилгидроксипиридина сукцинат. В процессе анализа шкалы CGI — индекс эффективности в основной группе — отмечена статистическая тенденция (p=0,058, критерий Уилкоксона), которая не определялась в контрольной группе (p=0,414, критерий Уилкоксона). Полученные результаты продемонстрировали позитивное влияние последовательной терапии препаратом Мексидол на эффективность лечения пациентов с АГ и РВНС и повышение их приверженности терапии в целом.

Важно подчеркнуть, что как парентеральная, так и пероральная терапия этилметилгидроксипиридина сукцинатом у пациентов с АГ и РВНС сопровождалась высокой приверженностью лечению. Оценка приверженности к терапии проводилась на основании опроса пациентов с учетом регулярности приема лекарственных средств (в том числе Мексидола), соблюдения рекомендуемых дозировок, а также выполнения рекомендаций по модификации образа жизни и посещений контрольных визитов. Не было отмечено ни одного случая отмены препарата в связи с нежелательными явлениями или аллергическими реакциями. Последнее свидетельствует об отсутствии значимых взаимодействий этилметилгидроксипиридина сукцината с применяемыми антигипертензивными лекарственными средствами, гиполипидемическими препаратами, а также о безопасности назначения этилметилгидроксипиридина сукцината пациентам с АГ и РВНС.

Полученные в исследовании данные у пациентов с АГ и РВНС имеют важное значение для клинической практики. Вегетативные, когнитивные и эмоциональные нарушения часто сосуществуют у пациентов с неврологической и терапевтической патологией, образуя сложные взаимодополняющие и взаимопотенциирующие связи. Известно, что вегетативная дисфункция является одним из ключевых патогенетических звеньев широкого спектра заболеваний неврологического и терапевтического профиля, включая последствия цереброваскулярной патологии, хроническую ишемию головного мозга, тревожные и соматоформные расстройства [9—11]. В настоящем исследовании применение препарата Мексидол у пациентов с АГ и РВНС ассоциировалось с достоверным улучшением показателей по шкале Вейна уже к 10-м суткам терапии, причем достигнутый эффект не только сохранялся, но и нарастал к визиту 3 (через 70±5 сут). В контрольной группе значимое снижение баллов наблюдалось лишь к визиту 3, причем выраженность изменений была существенно менее значительной.

Полученные результаты согласуются с известными механизмами действия этилметилгидроксипиридина сукцината, обладающего антиоксидантными, антигипоксическими и мембраностабилизирующими свойствами [16, 20]. Препарат модулирует активность ферментов антиоксидантной защиты, снижает интенсивность перекисного окисления липидов, что особенно важно для структур вегетативной нервной системы, характеризующихся высокой чувствительностью к оксидативному стрессу [21]. Кроме того, препарат способствует восстановлению метаболического гомеостаза в центральных и периферических отделах ВНС, что клинически проявляется редукцией симптомов вегетативной дисфункции.

В настоящем исследовании субъективные изменения у пациентов с АГ и РВНС на фоне терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом отмечались в устранении нарушений сна (быстрее и легче засыпали), уменьшении частоты головной боли и ее выраженности, а также дискомфорта, связанного с ощущением сердцебиения, перебоев работы сердца, чувства тревоги, раздражительности, потливости и ощущением «нехватки» воздуха. Пациенты с АГ и РВНС отмечали, что при назначении препарата Мексидол у них реже регистрировались подъемы АД выше целевых значений (самостоятельный домашний контроль АД) — заметно уменьшилась лабильность АД, более стабильным было достижение целевого АД (САД 120—130/ДАД 80—70 мм рт.ст.). В целом офисные значения средних САД и ДАД в конце 8-месячного наблюдения (визит 3) достоверно не различались между больными с основной и контрольной групп: средние значения САД составили 120 и 120 мм рт.ст., а ДАД — 77 и 76 мм рт.ст. соответственно (см. табл. 4).

Важно отметить, что статистически значимые межгрупповые различия в устранении вегетативной дисфункции были зарегистрированы уже при визите 2 и сохранялись к визиту 3, что подтверждает преимущество схемы последовательной терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом, включавшей применение препарата сначала в инъекциях, затем перорально. Сохранение и нарастание положительной динамики (уменьшение проявления вегетативных расстройств) к визиту 3 (через 70±5 сут после начала терапии) свидетельствует о том, что 10-дневный парентеральный курс применения этилметилгидроксипиридина сукцината запускает долгосрочные механизмы нейропластичности и метаболической адаптации, что подтверждается как клиническими, так и экспериментальными данными [20, 23].

Отдельного рассмотрения заслуживают вопросы влияния терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом у пациентов с АГ и синдромом вегетативной дисфункции на когнитивные функции. Наиболее показательные результаты были получены при анализе динамики баллов по тесту DSST. В группе, получавшей изучаемый препарат, зафиксировано высокозначимое улучшение показателя (p<0,001) с положительной динамикой уже к визиту 2 и дальнейшим прогрессом к визиту 3. В контрольной группе также наблюдалась положительная динамика, однако она была менее выражена и достигла лишь пограничного уровня значимости (p=0,047). Межгрупповые различия хотя и не достигли статистической значимости (p=0,719, p=0,298), демонстрируют отчетливый тренд в пользу группы пациентов, получавших последовательную терапию препаратом Мексидол, особенно при визите 3 (средний балл 49,30 против 47,27).

Тест DSST является высокочувствительным инструментом для оценки когнитивного функционирования, отражающим интегративную деятельность разных отделов головного мозга, включая префронтальную кору, базальные ганглии и теменно-височные области. Улучшение показателей в группе мексидола может быть объяснено его нейропротективным и нейрометаболическим действием: препарат способствует улучшению синаптической пластичности, повышению устойчивости нейронов к гипоксии, стимуляции синтеза АТФ и восстановлению нейрональных мембран [20, 23].

Оценка времени выполнения теста Шульте не выявила межгрупповых различий ни на одном из визитов (p=0,081, p=0,105, p=0,624). Вместе с тем внутригрупповая динамика в обеих группах была высокозначимой (p<0,001). Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что скорость простых психомоторных реакций и переключения внимания улучшается под влиянием комплексного лечения в том числе при добавлении к терапии этилметилгидроксипиридина сукцината.

Особого внимания заслуживают результаты оценки отсроченного воспроизведения по тесту «5 слов». Несмотря на отсутствие межгрупповых различий, внутригрупповой анализ выявил статистически значимые улучшения в обеих группах, однако в группе Мексидола они были более ранними и выраженными (p<0,001 против p=0,018). В основной группе значимое улучшение регистрировалось уже к визиту 2 (p=0,003), тогда как в контрольной — только к визиту 3 (p=0,021).

Отсроченное воспроизведение является показателем консолидации памяти, процессов энграммирования, которые в значительной степени зависят от функционирования гиппокампа и медиальных височных структур. Известно, что этилметилгидроксипиридина сукцинат оказывает положительное влияние на процессы нейропластичности, в том числе на долговременную потенциацию — нейрофизиологическую основу обучения и памяти. Полученные данные согласуются с результатами исследований, демонстрирующих мнестический эффект этого препарата у пациентов с когнитивными нарушениями различного генеза [17, 23—25].

Оценка эмоционального статуса с использованием шкалы HADS выявила значимую положительную динамику как по субшкале тревоги, так и по субшкале депрессии в обеих группах. В группе мексидола изменения в направлении улучшения показателей эмоционального статуса были более выраженными и наступали раньше (уже к визиту 2, p<0,001 для тревоги и p=0,004 для депрессии), тогда как в контрольной группе значимые изменения регистрировались лишь к визиту 3 (p=0,001 для тревоги, p=0,015 для депрессии). Полученные данные дополняют представление о позитивном влиянии этилметилгидроксипиридина сукцината на уровень тревоги у пациентов с АГ [23, 25].

Особый интерес представляют исходные значения по субшкале депрессии, которые в группе Мексидола были несколько выше (Me 4,00 [3,00; 6,00]), чем в контрольной (3,00 [1,50; 4,50]), хотя различия не имели статистической значимости (p=0,054). Несмотря на это, к визиту 3 показатели в основной группе достигли уровня, сопоставимого с контрольной (Me 2,00 [1,00; 3,50] против 2,00 [1,50; 4,00]), причем степень снижения была более выраженной, что свидетельствует о положительном влиянии препарата на депрессивную составляющую эмоционального фона пациентов с АГ и РВНС. Полученные данные согласуются с результатами других исследований [23—25].

Антидепрессивный и анксиолитический эффекты этилметилгидроксипиридина сукцината хорошо известны и связываются с его способностью модулировать ГАМКергическую передачу, влиять на уровень серотонина и дофамина в структурах лимбической системы, а также уменьшать проявления нейровоспаления, которое играет важную роль в патогенезе аффективных расстройств [20, 21]. Важно подчеркнуть, что в настоящем исследовании улучшение эмоционального статуса в основной группе происходило на фоне сопоставимой базовой терапии, что позволяет рассматривать изучаемый препарат как эффективное дополнение к стандартным схемам лечения [17].

Клинически значимыми также являются установленные в ходе настоящего исследования результаты по шкале общего клинического впечатления CGI, свидетельствующие о достоверном улучшении общего состояния пациентов с АГ и РВНС, получавших препарат Мексидол, по сравнению с больными контрольной группы. Применение шкалы CGI позволило установить, что у пациентов основной группы терапия Мексидолом сопровождалась значимым снижением степени выраженности симптомов вегетативной дисфункции, а также благоприятной динамикой клинических проявлений и высокой приверженностью лечению. Отсутствие исходных различий между группами обеспечивает корректность последующих сравнений и позволяет считать выявленные различия у пациентов с АГ и РВНС обусловленными именно эффектом проводимого лечения этилметилгидроксипиридина сукцинатом в уменьшении вегетативной дисфункции. Полученные данные дополняют результаты ранее проведенных исследований, продемонстрировавших способность этого препарата положительно влиять на показатели вегетативного статуса у пациентов с АГ [23, 25].

Следует отметить некоторые ограничения настоящего исследования. Относительно небольшой объем выборки (60 пациентов) не позволяет проводить стратифицированный анализ в подгруппах с различной исходной выраженностью нарушений. Кроме того, отсутствие плацебо-контролируемой группы не исключает влияния факторов естественного течения заболевания и эффекта ожидания. Вместе с тем использование двух групп сравнения, сопоставимых по основным исходным характеристикам, и применение валидированных статистических методов (критерии Манна—Уитни, Бруннера—Мюнцеля, Фридмана, Фишера с повторными измерениями) обеспечивают высокую достоверность полученных результатов.

1. Сочетание 10-дневного курса парентеральной терапии препаратом Мексидол — раствор 4,0 мл (200 мг) в/м и последующего приема этого препарата в форме таблеток по 125 мг 3 раза в день в течение 8 нед — демонстрирует достоверное положительное влияние в лечении вегетативных нарушений, оказывает вегетокорригирующее действие у пациентов с АГ и РВНС.

2. Установлено клинически значимое благоприятное действие последовательной терапии разными формами препарата Мексидол у пациентов с АГ и синдромом вегетативной дисфункции на когнитивные функции. Последнее характеризовалось уменьшением проявлений мягких когнитивных нарушений, улучшением концентрации внимания, скорости мышления, исполнительных функций и памяти.

3. Последовательная терапия разными формами препарата Мексидол — раствор и таблетки 125 мг — у пациентов с АГ и РВНС положительно влияет на эмоциональные расстройства: оказывает достоверное анксиолитическое действие, а также способствует уменьшению симптомов депрессии.

4. Установлено положительное влияние терапии препаратами Мексидол — раствор и Мексидол таблетки 125 мг — на уровень общего клинического впечатления пациентов с АГ и РВНС по шкале CGI как по уменьшению тяжести состояния, так и по улучшению состояния, а также по индексу эффективности в основной группе в сравнении с контрольной.

5. Продемонстрирована высокая степень безопасности проводимой терапии, отмечено отсутствие выраженных нежелательных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий с сопутствующей терапией в том числе антигипертензивной приводящих к отказу от терапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом. Кроме того, у пациентов с АГ и РВНС, принимающих препарат Мексидол, встречалась меньшая лабильность значений АД в течение суток и наблюдалась тенденция к стабилизации АД на целевых значениях.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Стаценко М.Е.; сбор и обработка материала — Деревянченко М.В., Фабрицкая С.В., Гузенко Д.С., Курушина О.В., Барулин А.Е.; статистический анализ данных — Деревянченко М.В.; написание текста — Стаценко М.Е., Деревянченко М.В., Фабрицкая С.В., Курушина О.В.; научное редактирование — Стаценко М.Е.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Statsenko M.E.; data collection and processing — Derevyanchenko M.V., Fabritskaya S.V., Guzenko D.S., Kurushina O.V., Barulin A.E.; statistical analysis — Derevyanchenko M.V.; text writing — Statsenko M.E., Derevyanchenko M.V., Fabritskaya S.V., Kurushina O.V.; scientific editing — Statsenko M.E.

The authors declare no conflict of interest.