Когнитивные нарушения у 2775 амбулаторных пациентов с артериальной гипертонией и ИБС: связь между показателями выживаемости и смертности по данным пятилетнего наблюдения

Артериальная гипертония (АГ) развивается у значительной части взрослого и пожилого населения и представляет собой важный фактор риска сосудистых когнитивных нарушений (КН) и деменции в пожилом возрасте [1]. Деменция стала одной из основных причин инвалидизации и смертности. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2019 г. в мире было 55,2 млн людей с деменцией, ожидается дальнейший рост до 78 млн к 2030 и 139 млн к 2050 году [2]. Хронически повышенное артериальное давление (АД) ставит под угрозу структурную и функциональную целостность церебральных сосудов, приводя к микрососудистому разрежению и дисфункции, а также к нейроваскулярной разобщенности, которая способствует ухудшению мозгового кровоснабжения [3]. Показано, что при АГ может нарушаться целостность гематоэнцефалического барьера, что может приводить к нейровоспалению и отложению амилоида с последующим развитием болезни Альцгеймера. Механизмы, лежащие в основе этих процессов, до сих пор находятся в стадии изучения [3]. Кроме того, до сих пор не решены критически важные вопросы о том, предотвращает ли снижение артериального давления с помощью антигипертензивных препаратов развитие КН [4].

Подпрограмма знаменитого исследования SPRINT и крупные метаанализы большого числа клинических исследований показывают, что даже интенсивное снижение АД (в сравнении со стандартным подходом) не обеспечивает снижения риска КН у пациентов с АГ [5, 6]. С клинической точки зрения выявление КН на ранних стадиях является критически важным для лечения АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе ишемической болезни сердца (ИБС), поскольку КН пациентов посредством целого ряда механизмов могут влиять на эффективность лечения ССЗ, прогноз и показатели смертности. Показано, что пожилые пациенты с АГ подвержены высокому риску скрытого снижения когнитивных функций, даже если они функционально независимы [7]. Было установлено, что КН представляют собой косвенный показатель общей и сердечно-сосудистой смертности у жителей западных стран и китайской популяции [8]. Однако прогностическая ценность КН в российской популяции кардиологического профиля неизвестна.

Мы поставили перед собой цель исследования — изучить, насколько распространены КН у амбулаторных пациентов с АГ/ИБС в возрасте 55 лет и старше по данным активного скрининга и связаны ли КН с повышенной смертностью пациентов по данным длительного пятилетнего наблюдения.

Настоящее исследование выполнено на базе исследования «КОМЕТА»¹, дизайн и результаты которого были опубликованы ранее [9].

Исходная клинико-эпидемиологическая кросс-секционная часть исследования была проведена в 30 городах из 7 федеральных округов Российской Федерации с включением 2775 пациентов с верифицированной АГ и ИБС в возрасте 55 лет и старше, пришедших на прием к врачам-терапевтам или врачам-кардиологам территориальных поликлиник. Анализировались клинические характеристики пациентов, все традиционные факторы риска ССЗ (курение, чрезмерное потребление алкоголя, дислипидемия, повышенный уровень АД, низкий уровень физической активности, нездоровое питание, ожирение, в том числе абдоминальное, сахарный диабет) и психосоциальные факторы риска (низкий социально-экономический статус, отсутствие социальной поддержки, стресс острый и хронический, тревожная симптоматика, депрессивная симптоматика, тип личности D), рекомендованная по поводу АГ и/или ИБС медикаментозная терапия и приверженность к ней. Кроме того, проводился скрининг КН при помощи теста рисования часов [10] и двух скрининговых вопросов: «Замечали ли Вы ухудшение внимания?» и «Замечали ли Вы ухудшение памяти?».

Этап проспективного наблюдения предусматривал проведение специалистом телефонного интервью с пациентом (или его ближайшими родственниками) через 1,5 года, 3 и 5 лет после включения в исследование с фиксацией информации о жизненном статусе пациента (перенесенном инфаркте миокарда, мозговом инсульте, других тяжелых заболеваниях, госпитализациях, смерти за период наблюдения).

Статистическая обработка данных выполнена при помощи статистической программы SPSS 23.0 (SPSS Inc., США). Пропущенные значения не восполняли. Количественные и качественные порядковые переменные представлены как M±SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение. Для сравнения двух групп использовали критерии Стьюдента, хи-квадрат Пирсона и двусторонний точный тест Фишера. Для поиска показателей, ассоциированных с КН, применяли бинарную логистическую регрессию с вычислением отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Многофакторный регрессионный анализ выполняли с поправкой на возраст и пол; возраст рассматривали как протяженную переменную; использовали метод прямого пошагового отбора переменных (критерии пошагового отбора: включение в модель при p=0,05; удаление из модели при p=0,05); наблюдения с пропущенными значениями построчно удаляли. Анализ выживаемости проводили по методу Каплана—Мейера. Время выживания представлено как М [95% ДИ], где М — среднее значение; 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал. Кривые выживаемости сравнивали при помощи логрангового критерия (Мантела—Кокса). Для оценки влияния КН и ухудшения внимания и памяти на риск смерти использовали модель пропорциональных рисков Кокса с вычислением отношения рисков (ОтнР) и 95% ДИ. Статистически значимыми считали различия при двустороннем уровне p<0,05.

В клинико-эпидемиологическую часть исследования были включены 2775 пациентов в возрасте от 55 до 96 лет (средний возраст 66,8 ±7,9 лет, 778/28,0% мужчин). У 1709 (61,6%) была диагностирована АГ, у 994 (35,8 %) — АГ и ИБС, у 72 (2,6 %) — только ИБС. Подробная клиническая и социально-демографическая характеристика пациентов представлена ранее [9].

Тест рисования часов (ТРЧ) выполнен у 2711 (97,7%) из 2775 пациентов. Баллы по ТРЧ варьировали от 0 до 5 (в среднем 3,99±1,23). Распределение пациентов с АГ/ИБС в зависимости от набранных баллов в ТРЧ представлено на рис. 1. КН по ТРЧ (≤3 баллов) выявлены у каждого третьего пациента с АГ/ИБС (29,8%/809) в возрасте 55 лет и старше.

Рис. 1.Распределение пациентов с АГ/ИБС в зависимости от набранных баллов в тесте рисования часов, n=2711.

Пациенты с КН были примерно на 1,5 года старше, но не различались по гендерной принадлежности (табл. 1). Различий по частоте КН между мужчинами и женщинами также выявлено не было (29,7% у мужчин против 29,9% у женщин; p=0,911). У пациентов с КН оказалась значимо выше частота хронической сердечной недостаточности (ХСН), в то время как по отягощенности хроническими заболеваниями (в том числе ИБС) пациенты сравниваемых групп не различались (см. табл. 1). Регрессионный анализ (с поправкой на возраст и пол) показал, что шансы наличия КН при увеличении возраста на каждый 1 год увеличиваются на 3%, а при наличии ХСН возрастают на 30% (см. табл. 1).

Таблица 1.Выборочные клинико-демографические характеристики пациентов с АГ/ИБС и их ассоциации с когнитивными нарушениями по данным однофакторного регрессионного анализа, n=2711

Примечание. АГ — артериальная гипертония; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ОШ — отношения шансов; ДИ — доверительный интервал; * — с поправкой на возраст и пол, ** — за каждый 1 год жизни.

У пациентов с КН установлена большая отягощенность традиционными факторами риска ССЗ, такими как низкий уровень физической активности, повышенный уровень систолического АД и гиперхолестеринемия. Пациенты с КН реже, чем пациенты без КН указывали на употребление жирных продуктов, алкоголя и недостаточное употребление овощей и фруктов (табл. 2). Однофакторный регрессионный анализ (с поправкой на возраст и пол) показал, что низкий уровень физической активности, повышенный уровень систолического АД и гиперхолестеринемия ассоциируются с увеличением шансов наличия КН на 27—43% (см. табл. 2).

Таблица 2.Традиционные факторы риска ССЗ у пациентов с АГ/ИБС и их ассоциации с когнитивными нарушениями по данным однофакторного регрессионного анализа, n=2711

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; ЧСС — частота сердечных сокращений; ОХС — общий холестерин; * — с поправкой на возраст и пол.

Пациенты с АГ/ИБС и КН не отличались от пациентов без таковых по своему социальному статусу (табл. 3). В ходе однофакторного регрессионного анализа оказалось, что ни один из социальных факторов достоверно не ассоциировался с наличием КН.

Таблица 3.Психосоциальные факторы у пациентов с АГ/ИБС и их ассоциации с когнитивными нарушениями по данным однофакторного регрессионного анализа, n=2711

Примечание. * с поправкой на возраст и пол.

Наличие в анамнезе любого психического расстройства увеличивало вероятность наличия КН на 47% (ОШ 1,47; p=0,001). Установлена также значимая ассоциация КН и клинически значимой депрессивной симптоматики — 11 баллов и более по подшкале депрессии HADS — (ОШ 1,32; p=0,012) (см. табл. 3).

Однофакторный регрессионный анализ (с поправкой на возраст и пол) продемонстрировал, что наличие психического расстройства в анамнезе, клинически значимой депрессивной симптоматики, значительного ухудшения внимания и настроения при самооценке пациентами ассоциируются с повышением шансов наличия КН на 22—59% (см. табл. 3). Не установлено ассоциаций КН с повышенным уровнем стресса, тревожной симптоматикой и типом личности D.

Для поиска показателей, ассоциированных с КН, мы выполнили также многофакторный регрессионный анализ, в который включили 10 независимых переменных с уровнем значимости p<0,05 по результатам однофакторного регрессионного анализа, а именно: возраст, пол, употребление алкоголя, низкий уровень физической активности (ходьба <30 минут в день), систолическое АД≥140 мм рт.ст., гиперхолестеринемию, психическое расстройство в анамнезе, ХСН, недостаточное употребление фруктов и овощей, неограниченное употребление продуктов с высоким содержанием жира. В качестве зависимой переменной рассматривали КН. В результате идентифицировано 5 показателей, независимо ассоциированных с КН, при этом четыре из них — гиперхолестеринемия, систолическое АД≥140 мм рт.ст., ХСН и наличие психического расстройства в анамнезе — были связаны с увеличением шансов наличия КН на 22—39% (табл. 4). При этом с увеличением возраста на каждый 1 год шансы иметь КН повышались на 2%. Напротив, употребление алкоголя регулярно или время от времени ассоциировалось со снижением шансов иметь КН на 25%.

Таблица 4.Показатели, независимо ассоциированные с наличием когнитивных нарушений у пациентов с АГ/ИБС по данным многофакторного регрессионного анализа, n=2374

Примечание. Зависимая переменная: когнитивные нарушения.

В рамках проспективной части исследования исходы в течение пяти лет наблюдения были прослежены у 2526 (91%) из 2775 пациентов. Из исследования по разным причинам выбыли 249 (9%) человек. ТРЧ был выполнен у 2473 (97,9%) из 2526 участников, исходы которых прослежены в течение 5 лет. Частота КН у них составила 29,1%. Продолжительность проспективного наблюдения варьировала от 0,01 (5 дней) до 5,45 года (медиана 4,28; интерквартильный размах от 4,16 до 4,48 года). За время наблюдения 230 (9,1%) человек умерло, соответственно, пятилетняя выживаемость составила 90,9%. Частота смертельных исходов — 18,2 на 1000 пациенто-лет, среднее время выживания — 5,12 года [95% ДИ 5,08—5,17].

Анализ выживаемости по методу Каплана—Мейера показал, что у пациентов с КН пятилетняя выживаемость оказалась достоверно ниже, чем у пациентов без КН (88,2 против 92,3%), а время выживания меньше (5,02 [4,93; 5,11] против 5,17 [5,12; 5,22] года), (хи-квадрат=10,6; p=0,001). На рис. 2 представлены кривые пятилетней выживаемости пациентов с АГ/ИБС с наличием и отсутствием когнитивных нарушений.

Рис. 2.Кривые пятилетней выживаемости у пациентов с АГ/ИБС с наличием и отсутствием когнитивных нарушений по тесту рисования часов, n=2473.

Отдельно проанализировали выживаемость пациентов в зависимости от набранного балла по ТРЧ. Поскольку 0 баллов в ТРЧ набрали всего 6 пациентов, для анализа их объединили с пациентами, набравшими 1 балл. Анализ выживаемости по методу Каплана—Мейера показал, что с увеличением балла по ТРЧ пятилетняя выживаемость и время выживания возрастали (табл. 5). При сравнении кривых выживаемости пациентов с разными баллами по ТРЧ обнаружены статистически значимые различия (см. табл. 5; рис. 3).

Таблица 5.Пятилетняя выживаемость пациентов с АГ/ИБС в зависимости от набранных баллов по ТРЧ, n=2473

Примечание. ТРЧ — Тест рисования часов; М — медиана.

Рис. 3.Кривые пятилетней выживаемости у пациентов с АГ/ИБС в зависимости от набранных баллов в Тесте рисования часов, n=2473.

Однофакторный регрессионный анализ показал, что при увеличении балла по ТРЧ на каждый 1 балл пятилетний риск смерти снижается на 11% (относительный риск (ОтнР) 0,89; 95% ДИ 0,80‒0,98; p=0,023), а у пациентов с КН риск смерти выше на 56% (ОтнР 1,56; 95% ДИ 1,19—2,05; p=0,001). При внесении в модель поправок на возраст, пол, традиционные факторы риска ССЗ, ИБС и СД ассоциации между КН и пятилетней смертностью сохраняли свою значимость (табл. 6).

Таблица 6.Ассоциации между когнитивными нарушениями и пятилетней смертностью у пациентов с АГ/ИБС по данным многофакторного регрессионного анализа, n=2473

Примечание. Зависимая переменная: смертельный исход в течение пяти лет наблюдения.

Помимо ТРЧ когнитивные функции оценивали посредством самооценки пациентами их внимания и памяти. На вопрос, касающийся внимания, дали ответ 2510 (99,4%) из 2526 пациентов, а на вопрос, касающийся памяти, 2509 (99,3%) из 2526 пациентов. Ответы на вопрос: «Замечали ли Вы ухудшение внимания?» распределились следующим образом: нет — 23,5%; да, немного — 60,7%; да, значительно — 15,8%. Ответы на вопрос: «Замечали ли Вы ухудшение памяти?» распределились следующим образом: нет — 19,2%; да, немного — 60,9%; да, значительно — 19,9%. Анализ выживаемости по методу Каплана—Мейера показал, что ухудшение внимания и памяти оказывало влияние на пятилетнюю выживаемость пациентов с АГ/ИБС. Так, наибольшие выживаемость и время выживания оказались у пациентов, не отмечавших ухудшения внимания и памяти, а наименьшие — у пациентов со значительным ухудшением внимания и памяти (табл. 7). Сравнение кривых выживаемости между собой также выявило статистически значимые различия (табл. 7; рис. 4 и 5).

Таблица 7.Пятилетняя выживаемость пациентов с АГ/ИБС в зависимости от самооценки внимания и памяти, n=2510

Рис. 4.Кривые пятилетней выживаемости у пациентов с АГ/ИБС в зависимости от самооценки внимания, n=2510.

Рис. 5.Кривые пятилетней выживаемости у пациентов с АГ/ИБС в зависимости от самооценки памяти, n=2509.

Регрессионный анализ показал, что по сравнению с отсутствием ухудшения внимания и памяти (референсные категории с ОтнР=1,00) значительное ухудшение внимания и памяти было ассоциировано с повышением пятилетнего риска смерти в 1,7—2,2 раза (табл. 8). При внесении в модель поправок на возраст, пол, традиционные факторы риска ССЗ, ИБС и СД ассоциации между значительным ухудшением внимания и памяти и пятилетней смертностью не только сохранялись, но и усиливались (табл. 8).

Таблица 8.Ассоциации между самооценкой внимания и памяти и пятилетней смертностью у пациентов с АГ/ИБС по данным многофакторного регрессионного анализа, n=2510

Примечание. Зависимая переменная: смертельный исход в течение пяти лет наблюдения; * референсная категория.

Когнитивные нарушения по ТРЧ (≤3 баллов) выявлены у каждого третьего пациента с АГ/ИБС (29,8%/809) в возрасте 55 лет и старше, пришедшего на прием к врачу-терапевту или врачу-кардиологу в свою территориальную поликлинику. Наши данные перекликаются с результатами большого метаанализа 2021 г. с включением 11 исследований и 47 179 пациентов, согласно которому распространенность КН у пациентов с АГ при активном скрининге составляла в среднем 30% (95% доверительный интервал (ДИ) 25—35%): в азиатской популяции — 26% (95% ДИ 20—31%), в европейской — 40% (95% ДИ 14—66%), в возрасте старше 60 лет — 28% (95% ДИ 23—33%), в кросс-секционных исследованиях — 28% (95% ДИ 24—32%) и клинических исследованиях — 42% (95% ДИ 23—62%) [11].

Частота КН у пациентов с изолированной АГ и сочетанием АГ и ИБС не различалась. Также не влияли на частоту КН отягощенность пациентов другими хроническими заболеваниями. В то же время наличие ХСН увеличивало вероятность наличия КН на 30%.

Установленная нами отчетливая связь КН с возрастом пациентов с АГ/ИБС (при увеличении возраста на каждый 1 год шансы наличия КН возрастали на 3% по данным однофакторного регрессионного анализа и на 2% по данным многофакторного регрессионного анализа) была показана и в других работах [7]. В то же время мы не обнаружили большей частоты КН у женщин в сравнении с мужчинами, в отличие от L-Y Ma с соавт. [12].

В настоящем исследовании установлена большая отягощенность пациентов с АГ/ИБС традиционными факторами риска ССЗ. Регрессионный анализ (с поправкой на возраст и пол) показал, что низкий уровень физической активности (ходьба <30 минут в день), повышенный уровень систолического АД и гиперхолестеринемия ассоциируются с увеличением шансов наличия КН на 27—43%. Отчетливая взаимосвязь частоты КН с факторами риска ССЗ и их числом показана и в других работах [13].

Напротив, употребление пациентами с АГ/ИБС алкоголя регулярно или время от времени ассоциировалось со снижением шансов когнитивных нарушений на 25%. Такая же закономерность была установлена и в исследовании OP Olmeida с соавт. [14]. Употребление алкоголя коррелировало с лучшим когнитивным статусом по данным крупных исследований, одно из которых — National Alzheimer’s Coordinating Center Uniform Dataset (n=2455) было проведено в США, другое — Hellenic Longitudinal Investigation of Aging and Diet — в Греции (n=1110) [15]. При этом недостаточно данных для того, чтобы утверждать, что потребление алкоголя обладает протективным эффектом в отношении развития КН. Кроме того, нельзя исключить, что меньшая частота употребления алкоголя пациентами с наличием КН может быть следствием развития у них КН.

Оказалось, что наличие КН у пациентов с АГ/ИБС не связано с повышенным уровнем стресса, тревожной симптоматикой и типом личности D. В то же время установлена значимая взаимосвязь КН с клинически значимой депрессивной симптоматикой, наличием психического расстройства в анамнезе, значительным ухудшением внимания и настроения по данным самооценки пациентов (повышение шансов наличия КН на 22—59%). Значительно большая вероятность КН при наличии депрессии обнаружена в целом ряде исследований и метаанализов [16, 17].

Анализ выживаемости по методу Каплана—Мейера показал, что у пациентов с АГ/ИБС и с КН пятилетняя выживаемость существенно ниже (88,2 против 92,3%), а время выживания меньше, чем у пациентов без КН (хи-квадрат=10,6; p=0,001). Следует отметить, что с увеличением балла по ТРЧ пятилетняя выживаемость и время выживания пациентов возрастали, а при увеличении балла по ТРЧ на каждый 1 балл пятилетний риск смерти снижался на 11% (ОтнР 0,89; 95% ДИ 0,80—0,98; p=0,023). У пациентов с КН риск смерти был выше на 56% (ОтнР 1,56; 95% ДИ 1,19—2,05; p=0,001). При внесении в модель поправок на возраст, пол, традиционные факторы риска ССЗ, ИБС и СД ассоциации между КН и пятилетней смертностью сохраняли свою значимость. Наличие значимых взаимосвязей между показателями когнитивных тестов и показателями смертности установлены и в других исследованиях: снижение на каждый балл по опроснику MMSE (Mini-Mental State Examination) сопровождалось повышением смертности от всех причин на 4% в недавно опубликованном китайском исследовании с участием более 14 тыс. пациентов старческого возраста [18].

По данным самооценки пациентами их внимания и памяти, некоторое снижение внимание и памяти отметили 60,7 и 60,9%, значительное — 15,8 и 19,9% пациентов с АГ/ИБС соответственно. Анализ выживаемости по методу Каплана—Мейера показал, что ухудшение внимания и памяти оказывало влияние на пятилетнюю выживаемость пациентов с АГ/ИБС: наибольшие выживаемость и время выживания оказались у пациентов, не отмечавших ухудшения внимания и памяти, а наименьшие — у пациентов со значительным ухудшением внимания и памяти. Значительное ухудшение внимания и памяти было ассоциировано с повышением пятилетнего риска смерти в 1,7—2,2 раза. При внесении в модель поправок на возраст, пол, традиционные факторы риска ССЗ, ИБС и СД ассоциации между значительным ухудшением внимания и памяти и пятилетней смертностью не только сохранялись, но и усиливались. Хотя ответы на два вопроса о внимании и памяти являются субъективными, однако их прогностическая ценность в отношении пятилетней выживаемости не уступает таковой объективному методу — ТРЧ, что говорит о том, что жалобы пациентов на нарушение внимания и памяти нельзя недооценивать.

Важно отметить, что ни один из включенных в исследование пациентов с АГ/ИБС не имел в диагнозе указание на деменцию или нарушение когнитивных функций. Проведенный нами скрининг когнитивных нарушений у амбулаторных пациентов с АГ/ИБС с помощью очень простых скрининговых тестов (выполнение которых требует 1—2 мин) и выявленные отчетливые ассоциации когнитивных нарушений с показателями выживаемости и смертности по данным пятилетнего наблюдения указывают на необходимость включения в реальную клиническую практику ведения пациентов с АГ/ИБС проактивного скрининга КН, учета КН для стратификации риска неблагоприятных исходов, проведения мероприятий по вторичной профилактике с учетом КН пациентов с целью дальнейшего снижения сердечно-сосудистой смертности.

Полученные данные свидетельствуют, что КН широко распространены у амбулаторных пациентов с АГ/ИБС и оказывают самостоятельное неблагоприятное влияние на долгосрочный прогноз. По данным анализа полученных результатов выявлено, что у пациентов с АГ/ИБС с КН пятилетняя выживаемость существенно ниже, а время выживания меньше, чем у пациентов без КН. У пациентов с КН риск смерти был выше на 56% (все ассоциации сохраняли свою значимость при внесении в модель поправок на возраст, пол, традиционные факторы риска ССЗ, ИБС и СД).

Учитывая простоту и быстроту выполнения коротких когнитивных тестов (таких как ТРЧ), а также высокую прогностическую ценность как объективных показателей, так и субъективных жалоб на снижение внимания и памяти, целесообразно включение проактивного скрининга КН в стандартный алгоритм амбулаторного ведения больных с АГ/ИБС. Результаты скрининга должны учитываться при стратификации риска и планировании вторичной профилактики, что потенциально может способствовать снижению сердечно-сосудистой смертности и улучшению качества жизни этой категории пациентов.

Ограничение исследования. Ограничением исследования является использование ТРЧ, а не широкой батареи тестов по оценке когнитивных функций, которая могла бы стать источником дополнительной информации. Однако выполнение большого набора когнитивных тестов в рамках столь значительного по числу пациентов и числу участвующих центров крайне затруднительно.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии источника финансирования.

Financing. The authors declare no source of financing.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹КОМЕТА (Клинико-эпидемиОлогическая програМма изучЕния психосоциальных факТоров рискА в кардиологической практике у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца) — крупное российское многоцентровое клинико-эпидемиологическое исследование, проведенное в 2016—2017 годах. Его цель — оценка распространенности психосоциальных факторов риска у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и/или ишемической болезнью сердца (ИБС), их взаимосвязи с традиционными факторами риска, а также влияния на прогноз заболеваний и приверженность к лечению.