Опыт применения комплексной немедикаментозной терапевтической программы в Центре когнитивного и психоэмоционального здоровья

В настоящее время важным приоритетом, затрагивающим медико-социальную сферу жизни общества, является продление активного долголетия. Следует подчеркнуть, что данное понятие подразумевает не только увеличение продолжительности жизни, но и сохранение ее высокого качества. Так, под активным долголетием подразумевается состояние, при котором человек в течение максимально длительного периода сохраняет когнитивное и психоэмоциональное здоровье, полноценный ночной сон и физическую активность. Однако существуют значимые проблемы, препятствующие продлению активного долголетия, среди них — когнитивные нарушения (КН).

КН представляют собой одну из наиболее актуальных проблем современной медицины, что обусловлено несколькими основными причинами. В первую очередь это глобальное старение населения, приводящее к неуклонному росту распространенности КН, наличие которых у лиц старше 80 лет достигает 20% [1]. Во-вторых, согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), число пациентов с деменцией с каждым годом растет и к 2050 г. может достигнуть 152 млн [2], что является причиной высоких социально-экономических потерь. И, наконец, наличие когнитивного дефицита значимо снижает качество жизни пациентов, приводя к выраженной инвалидизации.

Ключевым аспектом в современной неврологии является понимание того, что патологические процессы, лежащие в основе нейродегенеративных и сосудистых заболеваний головного мозга и приводящие к развитию КН, начинаются за десятилетия до появления развернутой клинической картины деменции. Выявление КН на ранних, додементных, стадиях (субъективные КН — СКН и умеренные — УКН), а также профилактика КН в более молодом возрасте открывают терапевтическое окно для максимально эффективного применения существующих методов лечения, включая немедикаментозную терапию.

Параллельно с ростом КН наблюдается неуклонное увеличение распространенности психоэмоциональных нарушений (ПЭН). Согласно данным ВОЗ, в 2025 г. более 1 млрд человек во всем мире страдают ПЭН [3]. Лидирующую позицию в структуре данной патологии занимают тревожные расстройства: так, в 2021 г. они были выявлены у 359 млн пациентов с ПЭН. Заслуживает внимания устойчивая тенденция к росту заболеваемости в популяции молодого возраста: с 1990 по 2021 г. распространенность тревожных расстройств в возрастной группе 10—24 лет возросла на 52% [4]. Частота встречаемости депрессивных расстройств достигает 5,7% среди взрослого населения, что в абсолютных цифрах соответствует примерно 332 млн человек (2021 г.). ПЭН занимают второе место среди ведущих причин инвалидизации населения [3], в связи с чем приоритетной задачей ВОЗ является изменение привычных подходов психотерапевтической коррекции.

КН и ПЭН рассматриваются в неврологии и психиатрии как тесно взаимосвязанные синдромы, нередко имеющие общие патогенетические механизмы. Тесная анатомо-функциональная связь между лимбической системой (эмоции) и префронтальной корой (когнитивный контроль) определяет их взаимное влияние: тревога и депрессия могут клинически манифестировать в виде когнитивного дефицита, тогда как первичные нейродегенеративные процессы часто сопровождаются аффективными расстройствами. На нейробиологическом уровне данная коморбидность опосредована дисрегуляцией моноаминергических систем, а также хроническим нейровоспалением и нарушением нейропластичности [5].

Важно подчеркнуть тесную патогенетическую взаимосвязь КН с расстройствами сна и ПЭН. С точки зрения патогенеза инсомния тесно связана с развитием когнитивных и аффективных расстройств. Хроническая депривация сна индуцирует нейробиологические изменения, сходные с таковыми при стресс-индуцированных состояниях: гиперактивацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, повышение уровня провоспалительных цитокинов и оксидативный стресс. Данные процессы в свою очередь негативно влияют на нейропластичность и процессы консолидации памяти, что клинически проявляется снижением мнестических функций. Одновременно инсомния выступает в роли продромального симптома или триггера обострения тревожных и депрессивных состояний, что требует комплексного подхода к терапии, направленного на коррекцию всех трех компонентов: сна, когнитивного и психоэмоционального статуса [6, 7].

Следует обратить внимание на то, что проблема КН, ПЭН и нарушений сна затрагивает не только лиц старшего возраста. Сегодня конкуренция в сфере образования и на рынке труда заставляет молодых людей искать методы улучшения когнитивных функций, а нарастающие нагрузки на эмоционально-волевую сферу в условиях повышенной ответственности, многозадачности и стрессовых факторов — прибегать к различным подходам психоэмоциональной релаксации. Поэтому все вышесказанное повышает необходимость в доступных, безопасных, неинвазивных методах поддержания и коррекции когнитивного и психоэмоционального здоровья.

С учетом современных актуальных проблем в Центре когнитивного и психоэмоционального здоровья (ЦКЗ) Федерального медико-биологического агенства (ФМБА) России реализуются немедикаментозные терапевтические программы с комплексным подходом. Мультидисциплинарная команда специалистов, включающая неврологов, медицинских психологов, врачей физической и реабилитационной медицины (ФРМ) и психотерапевтов, обеспечивает разработку индивидуальных программ коррекции. В структуру данных программ интегрированы инновационные немедикаментозные методы: когнитивные тренинги (КТ) с применением компьютерных программ или нейротренажеров, тренинги с биологической обратной связью (БОС) на основе электроэнцефалографии (ЭЭГ), лечебная физкультура и методы нейростимуляции. Эффективность комплексного подхода базируется на принципах персонализированной медицины: выбор конкретных методик и их сочетаний осуществляется на основе результатов первичного нейропсихологического и клинико-инструментального обследования с учетом ведущего патогенетического механизма и индивидуальных, в том числе возрастных, особенностей пациента.

Данные литературы свидетельствуют о том, что именно комбинация КТ с методами неинвазивной нейромодуляции и физической активностью демонстрирует наибольшую доказательную базу в отношении замедления темпов когнитивного снижения и коррекции ПЭН [8, 9]. Особую значимость имеет применение релаксационных методик при использовании БОС-тренинга на основе ЭЭГ, что позволяет достигать нормализации психоэмоционального состояния и положительно влияет на качество сна [10, 11]. Такой подход позволяет не только купировать или снижать выраженность имеющейся симптоматики, но и повышать адаптационные резервы организма, что является ключевым фактором в профилактике прогрессирования когнитивных и аффективных расстройств.

Цель исследования — провести анализ результатов комплексного немедикаментозного лечения у пациентов дневного стационара (ДС) ЦКЗ и оценить динамику изменений в когнитивном и психоэмоциональном статусе.

В ДС Отделения обследования и коррекции когнитивных функций и психоэмоционального здоровья, включая ДС ЦКЗ ФМБА России, было проведено лечение 103 пациентов (средний возраст 46,98±14,32 года; 79 (76,7%) женщин, 24 (23,3%) мужчины).

Критерии включения: лица, завершившие 5-дневный курс лечения в условиях ДС ЦКЗ; возраст от 18 до 90 лет; родной язык — русский; ясное сознание; отсутствие выраженных нарушений двигательных или чувствительных функций; отсутствие выраженных речевых нарушений; подписание добровольного информированного согласия.

Критерии невключения: пациенты, прервавшие курс лечения; пациенты с тяжелыми ПЭН (депрессивным, тревожным или тревожно-депрессивным расстройством тяжелой степени); пациенты с декомпенсацией хронических заболеваний; пациенты с острыми инфекционными заболеваниями; пациенты с психопродуктивной симптоматикой.

До госпитализации в ДС на амбулаторном приеме в ЦКЗ всем пациентам (n=103) был проведен первичный комплексный осмотр 3 специалистами: врачом-неврологом, врачом ФРМ и медицинским психологом. В зависимости от ведущей первичной причины обращения на амбулаторный прием и установленного диагноза пациенты были разделены на группы: пациенты, основной жалобой которых являлось снижение когнитивных функций (группа 1), пациенты с наличием превалирующих жалоб на ПЭН (группа 2), пациенты, у которых основными были жалобы на нарушения сна — хроническую инсомнию (группа 3). В случае наличия жалоб на КН, ПЭН и/или нарушение сна одновременно определение в группу осуществлялось в соответствии с преобладающими жалобами с учетом выявленных изменений по данным проведенного нейропсихологического тестирования и установленного диагноза.

В группу 1 вошли 34 (33,0%) пациента, в группу 2 — 59 (57,3%), в группу 3 — 10 (9,7%). Средний возраст пациентов группы 1 составил 47,9±14,6 года, группы 2 — 46,9±14,4 года, группы 3 — 41,4±11,6 года. В группе 1 женщин было 23 (67,6%), мужчин — 11 (32,4%), в группе 2 женщин было большинство — 49 (83,1%) в сравнении с мужчинами — 10 (16,9%), в группе 3 также преобладали женщины — 7 (71,4%).

У всех пациентов при первичном осмотре когнитивный и психоэмоциональный статусы оценивались с помощью следующих шкал и тестов: Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA), теста рисования часов, теста копирования часов, методики «вербальных ассоциаций» (литеральные и категориальные ассоциации), шкал Гамильтона для оценки тревоги (HARS) и депрессии (HDRS). По результатам комплексного осмотра назначался 5-дневный курс лечения в ДС ЦКЗ.

В рамках 5-дневного курса проводились следующие методики: когнитивный тренинг с помощью нейротренажера или компьютерной программы, сеансы релаксации и тренировка внимания с помощью тренинга с БОС, лечебная физкультура (ЛФК) с когнитивной нагрузкой, процедуры нейростимуляции — транскраниальная электростимуляция (ТЭС) или цветоимпульсная стимуляция. Совокупность методик 5-дневного курса была подобрана индивидуально с учетом жалоб и клинической картины.

После 5-дневного курса терапии в ДС ЦКЗ пациентам повторно проводился комплексный осмотр врачом-неврологом, врачом ФРМ и медицинским психологом; выполнялось повторное нейропсихологическое тестирование с оценкой динамики изменений в когнитивном и психоэмоциональном статусах.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.9.5 (разработчик — ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка. Показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывались с помощью среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD). В качестве меры репрезентативности для средних значений указывались границы 95% доверительного интервала (ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и квартилей [Q₁—Q₃]. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. При сравнении нормально распределенных количественных показателей, рассчитанных для двух связанных выборок, использовался парный t-критерий Стьюдента. При сравнении количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в двух связанных группах использовался критерий Уилкоксона. Сравнение бинарных показателей, характеризующих две связанные совокупности, выполнялось с помощью теста МакНемара. 95% ДИ для процентных долей рассчитывались по методу Клоппера—Пирсона. Сравнение трех групп и более по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела—Уоллиса, апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

У 94 (91,26%) из 103 пациентов клинически отмечалось улучшение состояния. У 9 (8,74%) пациентов, завершивших полный курс, состояние было без динамики. Клинического ухудшения состояния не отмечалось ни у одного из прошедших 5-дневный курс терапии.

Группа 1. Из 34 пациентов у 19 (55,8%) были выявлены СКН (наличие жалоб на снижение когнитивных функций при отсутствии объективных изменений в когнитивном статусе при тестировании), у 10 (29,4%) — УКН и у 5 (14,7%) — выраженные КН (ВКН) легкой степени тяжести (табл. 1). Выявленные КН были обусловлены различными заболеваниями и состояниями, среди которых хроническая ишемия головного мозга, посттравматическая энцефалопатия, тревожное расстройство, при котором преобладали жалобы на снижение КН, и др.

Таблица 1. Динамика изменений в когнитивном и психоэмоциональном статусе в группе 1 после курса немедикаментозной терапии

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: p — уровень статистической значимости; * — статистически значимые различия p<0,05; MMSE — Краткая шкала оценки психического статуса; MoCA — Монреальская шкала оценки когнитивных функций; HARS — шкала Гамильтона для оценки тревоги; HDRS — шкала Гамильтона для оценки депрессии. Здесь и в табл. 2: ** — не удалось установить статистически значимых отличий; p₁ — различия в группе СКН до и после лечения; p₂ — различия в группе УКН до и после лечения; p₃ — различия в группе ВКН до и после лечения.

Note. Here and in table 2, 3: p — the level of statistical significance; * — statistically significant differences at p<0.05; MMSE — Mini Mental State Examination; MoCA — Montreal Cognitive Assessment Scale; HARS — Hamilton Anxiety Rating Scale; HDRS — Hamilton Depression Rating Scale. Here and in table 2: ** — no statistically significant changes found. p₁ — differences in patients with vascular CIs before and after treatment; p₂ — differences in patients with moderate CIs before and after treatment; p₃ — differences in patients with severe CIs before and after treatment.

До курса терапии у пациентов с СКН по всем показателям была отмечена норма, за исключением шкалы HARS (легкое тревожное расстройство). После курса проведенной немедикаментозной терапии у пациентов с СКН наблюдалась тенденция к улучшению всех показателей, кроме шкалы MMSE и тестов рисования и копирования часов (первично соответствовали максимальной норме). Статистически значимое улучшение было зарегистрировано по результатам шкалы MoCA, литеральным ассоциациям, шкалам HARS и HDRS (p<0,05). При этом результаты по шкале HARS достигли нормативных значений.

До курса терапии у пациентов с УКН были выявлены следующие изменения в нейропсихологическом статусе: снижение баллов по шкалам MMSE и MoCA (соответствовало УКН), незначительные неточности в тесте рисования часов, снижение литеральных и категориальных ассоциаций, увеличение баллов по HARS (легкое тревожное расстройство) и HDRS (легкое депрессивное расстройство). Тест копирования часов первично соответствовал норме. У пациентов с УКН после курса терапии по всем показателям была выявлена положительная динамика. Статистически значимые изменения наблюдались для следующих параметров: шкала MoCA, литеральные ассоциации, шкала HDRS (p<0,05). При этом показатели шкал MMSE, MoCA, HARS, HDRS, литеральных и категориальных ассоциаций достигли нормативных значений.

До проведения курса терапии в группе ВКН отмечались снижение баллов по шкалам MMSE и MoCA (соответствует деменции легкой степени выраженности), нарушения в тестах копирования и рисования часов, уменьшение количества литеральных и категориальных ассоциаций, легкое тревожное расстройство по шкале HARS; депрессивное расстройство по шкале HDRS выявлено не было. После курса терапии у пациентов с ВКН была выявлена положительная динамика по всем показателям, кроме тестов рисования и копирования часов, шкалы HDRS (показатель не изменился). Статистически значимых изменений у пациентов с ВКН отмечено не было, вероятно, из-за малой величины выборки. При этом показатель шкалы HARS достиг нормативных значений.

При анализе динамики клинических проявлений после проведения 5-дневного курса лечения было выявлено следующее: улучшение отмечено у 29 (84%) пациентов, без перемен — у 5 (16%), из которых 4 имели СКН, 1 — УКН.

Группа 2. Из 59 пациентов у 34 (57,6%) было отмечено наличие тревожного расстройства, у 3 (5,1%) — депрессивного и у 22 (37,3%) — тревожно-депрессивного. Все ПЭН были представлены расстройствами легкой и средней степени тяжести (табл. 2). Выявленные ПЭН были обусловлены различными причинами, включая наличие соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы.

Таблица 2. Динамика изменений в когнитивном и психоэмоциональном статусе в группе 2 после курса немедикаментозной терапии

Примечание: p₁ — различия в группе «тревожное расстройство до и после лечения»; p₂ — различия в группе «депрессивное расстройство до и после лечения»; p₃ — различия в группе «тревожно-депрессивное расстройство до и после лечения».

Note. p₁ — differences in patients with «anxiety disorder before and after treatment»; p₂ — differences in patients with «depressive disorder before and after treatment»; p₃ — differences in patients with «anxiety-depressive disorder before and after treatment».

До курса терапии у пациентов с тревожным расстройством все показатели, кроме результатов по шкале HARS (легкое тревожное расстройство), соответствовали норме. После курса немедикаментозной терапии статистически значимая положительная динамика была отмечена для показателей шкалы MoCA, литеральных и категориальных ассоциаций, шкалы HARS (p<0,05). Показатели по шкале MMSE, тестам рисования и копирования часов, шкале HDRS были исходно в рамках нормативных значений, поэтому положительной динамики по этим показателям получено не было (табл. 2).

До курса терапии у пациентов с депрессивным расстройством все показатели, кроме результатов по шкале HDRS (легкое депрессивное расстройство), соответствовали норме. При этом максимальные значения были получены для шкал MMSE, MoCA, тестов копирования и рисования часов. Статистически значимой динамики для пациентов с депрессивным расстройством получено не было, вероятно, из-за малой величины выборки. Однако тенденция к улучшению показателей была отмечена для категориальных ассоциаций и шкалы HDRS.

У пациентов с тревожно-депрессивным расстройством все показатели до курса терапии соответствовали нормативных значениям, за исключением результатов шкал HARS и HDRS. При этом максимальные баллы были получены для шкалы MMSE, тестов копирования и рисования часов. Статистически значимые изменения были зарегистрированы для показателя шкалы MoCA, литеральных и категориальных ассоциаций, а также показателей шкал HARS и HDRS.

При анализе результатов коррекции эмоциональных нарушений с помощью индивидуального 5-дневного курса также была отмечена положительная динамика. Так, 57 (96,6%) пациентов отметили улучшение в состоянии, у 2 (3,4%) пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами перемен выявлено не было. Отрицательной динамики не отмечалось.

Группа 3. В данную группу были включены пациенты, у которых в клинической картине на первый план выступали нарушения сна и было установлено наличие хронической инсомнии. В табл. 3 представлена динамика изменений когнитивного и психоэмоционального статуса у пациентов с хронической инсомнией (n=10).

Таблица 3. Динамика изменений в когнитивном и психоэмоциональном статусе в группе 3 после курса немедикаментозной терапии

До курса немедикаментозной терапии у всех пациентов с хронической инсомнией показатели соответствовали норме. Статистически значимое улучшение было отмечено для следующих показателей: литеральные и категориальные ассоциации, шкала HARS (p<0,05).

При анализе результатов клинически положительная динамика была отмечена у 8 (80%) пациентов, у 2 (20%) — без динамики. Ухудшения состояния не наблюдалось.

В рамках ДС ЦКЗ пациентам было проведено немедикаментозное терапевтическое лечение с применением комплексного подхода, направленное на профилактику прогрессирования когнитивного снижения, сохранение когнитивного и психоэмоционального здоровья. Пятидневный курс немедикаментозной терапии в ДС ЦКЗ включал индивидуально подобранную программу, в которую входили КТ, БОС-тренинг на основе ЭЭГ, ЛФК и нейростимуляция. Уникальность программы заключалась в том, что использовались сразу четыре современные терапевтические методики, позволяющие задействовать разные механизмы функционирования нервной системы.

Объединение методик для увеличения их эффективности показано во многих исследованиях [12]. Так, в систематическом обзоре J. Elmasry и соавт. [13] были проанализированы исследования, в которых ТЭС применялась одновременно с КТ у здоровых лиц и пациентов с КН. Авторы показали, что в большинстве случаев добавление ТЭС к программам КТ сопровождалось более выраженным улучшением выполнения тренируемых когнитивных навыков по сравнению с отдельным применением КТ. По данным N. Ward и соавт. [14], сочетание КТ, физических упражнений и ТЭС оказалось более эффективным в отношении улучшения показателей когнитивной сферы у здоровых лиц в сравнении с применением комбинаций из двух методов или каждого метода по отдельности. Новые исследования подтверждают потенциал сочетания ТЭС и БОС-тренинга на основе ЭЭГ. Использование БОС способствует обучению саморегуляции нейронной активности, подкрепляя желаемые паттерны ЭЭГ, тогда как ТЭС может влиять на нейропластичность, модулируя кортикальную возбудимость. Интеграция обоих подходов способствует улучшению БОС, увеличивая эффективность за счет взаимодополняющих механизмов [15]. Анализ имеющихся данных свидетельствует о синергетическом эффекте БОС-тренинга на основе ЭЭГ и других немедикаментозных методов в снижении тревожности, депрессии и стресса [16].

В проведенном нами исследовании также была продемонстрирована эффективность комплексной немедикаментозной терапии в профилактике и лечении когнитивных и психоэмоциональных расстройств: у 91,26% пациентов клинически отмечалось улучшение состояния. После 5-дневного курса терапии наибольший клинический эффект был достигнут для группы 2 — пациентов с наличием превалирующих жалоб на ПЭН (96,6%). При этом следует отметить, что ухудшения состояния не было отмечено ни в одной из трех исследованных групп. Вышесказанное подтверждает безопасность проводимого курса терапии.

Анализ результатов нейропсихологического тестирования показал наличие положительной динамики по изучаемым показателям во всех трех группах. У пациентов группы 1 с СКН и УКН отмечалось статистически значимое улучшение показателей когнитивной сферы: шкалы MoCA, литеральных ассоциаций. При этом на фоне терапии у пациентов с УКН была отмечена нормализация показателей в когнитивном статусе (MMSE, MoCA, литеральные и категориальные ассоциации). В эмоциональной сфере у пациентов с СКН и УКН было выявлено снижение показателей тревоги и депрессии. При этом у пациентов с СКН и УКН показатель тревоги достиг нормативных значений, а у пациентов с УКН также наблюдалось снижение показателя депрессии до нормы. При ВКН сохранялась тенденция к улучшению, однако динамика была менее выраженной, что подчеркивает значимость профилактического подхода на ранних стадиях когнитивного снижения. Следует отметить, что у пациентов с ВКН отмечалась нормализация эмоционального статуса в виде снижения показателя тревоги до нормы.

У пациентов с эмоциональными нарушениями группы 2 с тревожным и тревожно-депрессивным расстройством было отмечено статистически значимое снижение степени выраженности тревоги. При этом у пациентов с тревожным расстройством показатель тревоги по шкале HARS достиг нормативных значений, а у лиц с тревожно-депрессивным расстройством также наблюдалось снижение показателя депрессии. В группе 2 у пациентов с тревожным и тревожно-депрессивным расстройствами также было выявлено статистически значимое улучшение показателей когнитивного статуса: показателя шкалы MoCA, литеральных и категориальных ассоциаций. Отсутствие статистически значимых изменений у пациентов с депрессивным расстройством, вероятно, было связано с малым объемом выборки.

При анализе изменений когнитивного и психоэмоционального статуса в группе 3 у пациентов с хронической ишемией была отмечена положительная динамика в виде статистически значимого улучшения беглости речи (литеральные и категориальные ассоциации) и снижения показателя тревоги. У 80% пациентов данной группы была выявлена клиническая положительная динамика, включая улучшение сна.

Таким образом, комплексный подход позволяет воздействовать на разные точки приложения, тем самым потенцируя и умножая эффективность проводимой терапии.

Представленные результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности немедикаментозной терапевтической программы в ДС ЦКЗ. Комплексный подход, включающий сочетание нескольких современных терапевтических методов, позволяет воздействовать на разные уровни функционирования нервной системы и у пациентов с КН, ПЭН и хронической ишемией способствует улучшению когнитивных функций и снижению тревоги, а также поддерживает качество сна у пациентов с хронической ишемией. Полученные данные определяют значимый потенциал немедикаментозного 5-дневного курса в качестве эффективного и безопасного инструмента для поддержания и улучшения когнитивного и психоэмоционального здоровья.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — В.В. Белоусов, Ю.С. Гуреева, Р.Т. Таирова, А.Н. Боголепова; сбор и обработка материала — Е.А. Гилёва; статистическая обработка данных — Е.А. Гилёва; написание текста — Е.А. Гилёва, Е.А. Коваленко, Е.В. Махнович; научное редактирование — А.Н. Боголепова, Е.А. Коваленко.

Authors contribution: study design and concept — V.V. Belousov, Yu.S. Gureeva, R.T. Tairova, A.N. Bogolepova; data collection and processing — E.A. Gileva; statistical analysis — E.A. Gileva; text writing — E.A. Gileva, E.A. Kovalenko, E.V. Makhnovich; scientific editing — A.N. Bogolepova, E.A. Kovalenko.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.