Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной медицины, поскольку сопровождается метаболическими нарушениями и одновременно является модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. К числу характерных метаболических нарушений при ХБП относятся дислипидемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия и анемия, которые существенно повышают вероятность прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН) и присоединения ССЗ [2].

Анемия при ХБП развивается вследствие комплекса патогенетических механизмов. Одним из ключевых факторов является снижение синтеза эритропоэтина в почках, приводящее к угнетению эритропоэза. Дополнительно под воздействием провоспалительных цитокинов усиливается продукция гепсидина, нарушающего высвобождение железа из депо и его всасывание в кишечнике, что усугубляет функциональный дефицит железа (ДЖ) [3, 4]. В результате анемия обусловливает развитие гипоперфузии и хронической ишемии почек, сердца и других органов.

Согласно данным литературы, ХБП тесно связана с нарушениями обмена железа. У пациентов нефрологического профиля основные регуляторы метаболизма железа — эритропоэтин, ферритин, трансферрин, ферропортин, лактоферрин и гепсидин — подвергаются значительным и разнонаправленным изменениям [5]. Эти процессы играют важную роль в патогенезе анемии, прогрессировании ХПН и повышении риска сердечно-сосудистых осложнений.

Цель исследования — определить частоту дефицита железа и его взаимосвязь с факторами риска прогрессирования почечной недостаточности при хронической болезни почек.

Материалы и методы

Научная работа проведена на клинической базе кафедры факультетской терапии Киргизской государственной медицинской академии имени И.К. Ахунбаева (г. Бишкек) и представляет собой обсервационное одномоментное (ретроспективное) исследование, соответствующее принципам Хельсинкской декларации. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в нем.

В анализ включены анамнестические, клинические и лабораторные данные 1309 пациентов в возрасте от 16 до 78 лет (средний возраст — 40,5±13,6 года), из которых 731 мужчина и 578 женщин. Критерии включения и исключения, а также этиология ХБП представлены на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования.

СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ХБП — хроническая болезнь почек; CKD-EPI — Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; n — количество пациентов.

У всех пациентов измеряли рост и массу тела с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ) и определением степени ожирения. Величину ИМТ 25,0—29,9 кг/м² расценивали как избыточную массу тела (предожирение). Ожирение диагностировали при следующих значениях ИМТ: 30,0—34,9 кг/м² — I степень, 35,0—39,9 кг/м² — II степень, ≥40 кг/м² — III степень.

Частоту сердечных сокращений (ЧСС) и уровень артериального давления (АД) определяли в условиях полного эмоционального и физического покоя. В общем анализе крови исследовали показатели эритроцитов и рассчитывали эритроцитарные индексы: MCH (среднее содержание гемоглобина (Hb) в эритроците), MCV (средний объем эритроцитов), MCHC (средняя концентрация Hb в эритроците), цветной показатель (ЦП), а также определяли скорость оседания эритроцитов (СОЭ).

Биохимический анализ крови включал определение концентрации глюкозы, общего белка, железа, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), калия, кальция, натрия и креатинина. Функцию почечной фильтрации рассчитывали по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Дополнительно оценивали показатели суточной протеинурии.

Сопутствующие клинические диагнозы фиксировали по данным амбулаторных карт и/или заключениям специалистов. Величину ДЖ определяли при уровне сывороточного железа <10,7 мкмоль/л.

Статистическая обработка данных проведена с использованием электронных таблиц Microsoft Excel и пакета Statistica 10.0. Качественные характеристики представлены в виде абсолютных и относительных величин (n, %). Для анализа категориальных переменных применяли критерий χ² Пирсона.

Нормальность распределения непрерывных данных проверяли с помощью теста Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении результаты представляли в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±σ). В случае отклонения от нормального распределения данные представляли как медиану и межквартильный размах (Me [25; 75]).

Для сравнения независимых групп использовали критерий Манна—Уитни. Критический уровень значимости для проверки нулевой гипотезы принят равным p<0,05.

Результаты

В исследование включены пациенты, у которых по данным инструментального и лабораторного обследования выявлены признаки дисфункции почек, соответствующие критериям ХБП. Признаки ХБП, характерные для стадий С1 и С2, обнаружены у 297 (22,6%) и 242 (18,5%) пациентов соответственно. Доля пациентов с ХБП стадий С3А, С3Б, С4 и С5 составила 10,5, 10,2, 14,5 и 23,7% соответственно. Как показано в табл. 1, на стадии С1 ХБП доля мужчин была выше, чем доля женщин (27,9 и 16,0%; p<0,05).

Таблица 1. Характеристика фильтрационной функции почек у обследованных пациентов с хронической болезнью почек, n (%)

Примечание. * — p<0,05.

В табл. 2 представлены клинико-лабораторная характеристика пациентов с ХБП в сравнительном аспекте. Пациенты с СКФ ≥60 мл/мин составили 1-ю группу, с СКФ <60 мл/мин — 2-ю группу.

Таблица 2. Характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ИБС — ишемическая болезнь сердца; СД — сахарный диабет; АД — артериальное давление; МСН — среднее содержание гемоглобина в эритроците; МСНС — средняя концентрация гемоглобина; MCV — средний объем эритроцита; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности.

Здесь и в табл. 3: СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Пациенты 2-й группы были старше пациентов 1-й группы (43,5±13,0 и 35,4±13,0 года соответственно; p<0,001). В обеих группах преобладали лица мужского пола. Различий по уровню ИМТ и ЧСС между группами не было.

Значения систолического (152±29 мм рт.ст. по сравнению с 130±24 мм рт.ст.; p<0,001) и диастолического (95±17 мм рт.ст. по сравнению с 84±14 мм рт.ст.; p<0,001) АД были значительно выше у пациентов 2-й группы.

При анализе величин ИМТ установлено, что предожирение (избыточная масса тела) выявлено у 30,2% пациентов 1-й группы и у 30,1% пациентов 2-й группы. У лиц обеих групп преобладало ожирение I степени, однако его частота была существенно выше в 1-й группе (54,4% по сравнению с 14,8%; p<0,001). Ожирение II и III степени отмечено у 4,6 и 4,2% пациентов 1-й группы и у 2,1 и 1,5% — 2-й группы.

У 2,3% пациентов с ХБП и СКФ <60 мл/мин выявлен поликистоз почек. Частота ишемической болезни сердца также была выше у пациентов 2-й группы (10,7% по сравнению с 5,6%). Сахарный диабет 1 и 2 типа отмечен у 0,8 и 4,0% пациентов 1-й группы и у 0,7 и 8,5% — 2-й группы.

У пациентов 2-й группы чаще встречалась и артериальная гипертензия: систолическая — у 71,1% по сравнению с 36,0%, диастолическая — у 65,7% по сравнению с 37,8% (p<0,001). Величина ЧСС в покое ≥80 уд/мин выявлена у 30,4% пациентов 1-й группы и у 34,1% — 2-й группы.

При анализе параметров периферической крови у пациентов с ХБП и наличием почечной недостаточности выявлено, что концентрация Hb, гематокрит, количество тромбоцитов и эритроцитов были статистически значимо ниже, а показатель СОЭ — выше (см. табл. 2). Эритроцитарные индексы (MCH, MCV и цветной показатель) также оказались статистически значимо ниже у пациентов 2-й группы, тогда как значения MCHC у пациентов обеих групп были сопоставимы.

По данным биохимического анализа уровень железа в сыворотке крови составил 17,0±7,1 мкмоль/л у пациентов 1-й группы и 14,8±7,8 мкмоль/л — 2-й группы (p<0,001). Среднее значение глюкозы венозной крови было выше у пациентов с ХБП и почечной недостаточностью (4,85±0,77 ммоль/л по сравнению с 4,64±1,11 ммоль/л; p<0,001). Концентрации общего холестерина (5,53 [4,39; 7,62] ммоль/л по сравнению с 4,74 [3,82; 5,83] ммоль/л; p<0,001) и ХС ЛПНП (3,50 [2,52; 5,52] ммоль/л по сравнению с 3,07 [2,31; 4,21] ммоль/л; p<0,001) были выше, а содержание общего белка — ниже у пациентов 1-й группы (54,3±13,7 г/л по сравнению с 59,5±11,8 г/л; p<0,001).

Показатели ТГ и натрия сыворотки крови между группами не различались. Уровни ХС ЛПВП (1,01±0,34 и 1,20±0,49 ммоль/л; p<0,001) и кальция (1,27±0,47 и 1,40±0,54 ммоль/л; p<0,001) были ниже, а концентрация калия — выше у пациентов 2-й группы (4,98±0,83 ммоль/л по сравнению с 4,36±0,55 ммоль/л; p<0,001).

В соответствии с критериями разделения на группы у пациентов 2-й группы отмечались значительно более высокие уровни креатинина (308,0 [172,0; 623,0] мкмоль/л по сравнению с 83,0 [70,0; 95,0] мкмоль/л; p<0,001) и более низкие значения расчетной СКФ (22,4±16,8 мл/мин по сравнению с 95,0±22,1 мл/мин; p<0,001; 17,8 [7,7; 35,4] мл/мин по сравнению с 93,6 [76,3; 112,3] мл/мин; p<0,001). Значение суточной протеинурии было существенно выше у пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы (1,920 [0,429; 5,316] г и 1,401 [0,480; 2,944] г; p<0,001).

На рис. 2 представлена частота ДЖ в зависимости от стадии ХБП. По мере снижения фильтрационной функции почек частота ДЖ возрастала: от 8,7% на стадии С1 до 28,7% на стадии С5.

Рис. 2. Частота дефцита железа у обследованных пациентов с хронической болезнью почек

ДЖ — дефицит железа.

Как видно из рис. 2, ДЖ значительно чаще встречался у женщин с ХБП. Наиболее выраженные различия между полами отмечены на стадиях С3А (7,5% у мужчин и 21,1% у женщин) и С5 (26,3 и 31,4% соответственно).

В целом ДЖ выявлен у 246 (26,8%) пациентов, из них у 116 (15,8%) мужчин и у 130 (22,4%) женщин.

Согласно данным табл. 3, средний возраст пациентов увеличивался по мере снижения фильтрационной функции почек. Медианы расчетной СКФ соответствовали классификационным критериям ХБП. По мере прогрессирования заболевания отмечалось статистически значимое снижение медианы концентрации железа в сыворотке крови, что сопровождалось выраженным уменьшением содержания Hb в периферической крови.

Таблица 3. Показатели железа в сыворотке крови в зависимости от тяжести хронической болезни почек

Примечание. ХБП — хроническая болезнь почек.

Обсуждение

В организме здорового человека содержится в среднем 3—5 г железа. Ежедневное поступление пищевого железа через слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки составляет 1—2 мг, тогда как потребность эритропоэза достигает 20—30 мг [6, 7]. В физиологических условиях с потом, слущивающимся эпителием кожи и желудочно-кишечного тракта теряется не более 2,5 мг железа в сутки. Согласно опубликованным данным железо относится к числу 15 жизненно необходимых микроэлементов, играющих ключевую роль в метаболизме клеток [8]. Дефицит внутриклеточного пула железа приводит к аресту клеточного цикла в фазе G1/S и запускает апоптоз. На сегодняшний день идентифицировано более 20 белков, участвующих в регуляции метаболизма железа, включая трансферрин, ферритин, гепсидин, ферропортин, ферроксидазы и трансферриновые рецепторы [9]. Основные механизмы развития ДЖ при ХБП включают: снижение всасывания железа в двенадцатиперстной кишке (по мере прогрессирования уремии нарушается абсорбция в желудочно-кишечном тракте), блокаду рециркуляции и высвобождения железа из тканевых депо, недостаточное поступление железа в костный мозг (сопровождается снижением продукции эритроцитов), а также регулярные кровопотери или повышенный расход железа при терапии препаратами эритропоэтина [10]. Для синтеза 1 г Hb пациентам с ХПН требуется около 3,47 мг железа. Прогрессирующий дефицит железа неизбежно приводит к развитию анемии, особенно у женщин.

В настоящем исследовании оценивался ДЖ у мужчин и женщин с установленным диагнозом ХБП. Как показано в табл. 1, у 41,1% обследованных пациентов установлена начальная стадия заболевания. На ранних стадиях ХБП развитие ДЖ может быть связано с нарушением липидного и белкового обмена, а также с протеинурией. Сохраняющиеся дислипидемия, гипопротеинемия и протеинурия инициируют фибротические изменения в почках, что сопровождается снижением продукции эритропоэтина и формированием анемии [11]. У большинства пациентов с почечной анемией выявляются признаки ДЖ или уменьшения его запасов; при этом ДЖ может возникать задолго до клинических проявлений анемии [12]. Таким образом, формируется порочный круг: ДЖ у пациентов с ХБП ведет к анемии, которая, в свою очередь, ускоряет прогрессирование заболевания.

Согласно данным российских исследователей, уровень железодефицитной анемии коррелирует с выраженностью суточной протеинурии и гипоальбуминемии [13]. При ухудшении фильтрационной функции почек риск ДЖ возрастает. В табл. 1 показано, что у 38,1% пациентов диагностирована ХБП стадий С4 и С5. Следует подчеркнуть, что в общей популяции ДЖ наиболее часто встречается у больных ХБП и ХПН. В нашем исследовании у пациентов с ХБП и снижением расчетной СКФ <60 мл/мин показатели сывороточного железа были статистически значимо ниже (см. табл. 2). У пациентов этой же группы отмечалось наличие факторов риска сердечно-сосудистых осложнений: повышенного уровня АД, снижения уровня ХС ЛПВП, анемии, гипергликемии и ХПН. Следует помнить, что при обычном питании в желудочно-кишечном тракте всасывается около 1 мг железа. Согласно данным литературным, железо поступает в организм преимущественно в виде ферро (Fe²⁺)-ионов и в меньшей мере — ферри (Fe³⁺)-ионов [14].

Включение абсорбированного железа в эритроциты у пациентов с ХБП и наличием ХПН происходит значительно медленнее (в течение 30 дней), чем у здоровых людей (3—8,6 суток) [12, 14]. На рис. 2 показано, что с прогрессирующим снижением фильтрационной функции почек частота ДЖ возрастает. Эти результаты подтверждаются данными табл. 3: у пациентов от стадии С1 до стадии С5 ХБП отмечалось последовательное снижение концентрации железа в сыворотке крови.

Недавние исследования показывают, что в мире число пациентов, нуждающихся в заместительной почечной терапии, достигает около 7 млн [15]. Почечная анемия и ДЖ существенно сокращают додиализный период, приближая пациентов к необходимости проведения гемодиализа. Потери железа у больных ХБП в несколько раз превышают таковые у здоровых людей; при программном гемодиализе они составляют в среднем около 300 мг за квартал, а годовые потери оцениваются в диапазоне от 1 до 5 г [16, 17]. Очевидно, что ДЖ при ХБП многократно повышает риск сердечно-сосудистых осложнений, ухудшает качество жизни и снижает ожидаемую продолжительность жизни на этапе заместительной почечной терапии.

Согласно опубликованным данным, железодефицитная анемия характеризуется снижением эритроцитарных индексов, то есть уменьшением содержания Hb и числа эритроцитов в крови, снижением содержания Hb в эритроците (гипохромия) и уменьшением среднего объема эритроцитов (микроцитоз). Все эти изменения напрямую связаны со снижением уровня железа [18]. В нашем исследовании у пациентов с ХБП и наличием ХПН наблюдалось статистически значимое снижение показателей MCH и MCV, что свидетельствует о наличии ДЖ (см. табл. 2). В настоящее время ряд исследований подтверждает негативное влияние ДЖ и анемии на клиническое состояние пациентов с ХБП и их прогноз.

Согласно современным представлениям, ДЖ подразделяется на абсолютный и функциональный [19]. Абсолютный ДЖ характеризуется полным истощением запасов железа и выраженным снижением концентрации ферритина [20]. Функциональный ДЖ развивается при достаточном или даже избыточном запасе железа, но при резком ограничении его утилизации для потребностей организма [15].

Снижение уровня железа в сыворотке крови у пациентов с ХБП является значимым фактором риска развития и прогрессирования ХПН, а также сердечно-сосудистых осложнений [21, 22]. В этой связи регулярный мониторинг показателей железа в сыворотке крови и применение различных стратегий антианемической терапии рассматриваются сегодня как потенциально эффективные инструменты не только для лечения ХПН, но и для улучшения качества жизни пациентов, а также снижения риска сердечно-сосудистых событий.

Ограничения исследования

В рамках данного исследования не проведен анализ белков, участвующих в регуляции метаболизма железа (трансферрина, ферритина, ферропортина, ферроксидазы, гепсидина). Кроме того, не было данных о показателях, отражающих функциональное состояние обмена железа, таких как общая железосвязывающая способность сыворотки крови и степень насыщения трансферрина железом.

Заключение

У пациентов с хронической болезнью почек по мере снижения фильтрационной функции почек отмечается прогрессивное уменьшение концентрации железа в сыворотке крови, особенно выраженное у женщин. Частота дефицита железа возрастает по мере прогрессирования хронической болезни почек, достигая максимума на преддиализной стадии заболевания. Дефицит железа при хронической болезни почек тесно связан с модифицируемыми факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что делает его важной терапевтической мишенью.

Полученные данные подтверждают необходимость регулярного мониторинга показателей железа и эритроцитарных индексов у пациентов с хронической болезнью почек на всех стадиях заболевания. Ранняя диагностика и своевременная коррекция дефицита железа позволяют замедлить прогрессирование хронической почечной недостаточности, снизить риск сердечно-сосудистых событий и улучшить качество жизни больных.

В этой связи перспективным направлением является разработка персонализированных стратегий антианемической терапии, включающих оптимизацию поступления железа и коррекцию факторов, ограничивающих его утилизацию.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А.; сбор и обработка материала — Муркамилов И.Т., Муркамилова Ж.А., Райимжанов З.Р., Хакимов Ш.Ш., Солижонов Ж.И., Юсупова Т.Ф., Юсупов Ф.А., Гасанов К.А., Закиров О.Т., Абдибалиев И.А., Хабибуллаев К.К., Ыманкулов Д.С.; статистический анализ данных и написание текста — Муркамилов И.Т.; научное редактирование — Айтбаев К.А., Фомин В.В

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Murkamilov I.T., Aitbaev K.A.; data collection and processing — Murkamilov I.T., Murkamilova Zh.A., Rayimzhanov Z.R., Khakimov Sh.Sh., Solizhonov Zh.I., Yusupova T.F., Yusupov F.A., Gasanov K.A., Zakirov O.T., Abdibaliev I.A., Khabibullaev K.K., Ymankulov D.S.; statistical analysis — Murkamilov I.T.; text writing and scientific editing — Aitbaev K.A., Fomin V.V.