Введение

Когнитивные нарушения (КН) — клинический синдром, являющийся неотъемлемым спутником не только нейродегенеративных болезней, но и многих сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, заболеваний почек и легких, ожирения [1], которые приводят к прогрессивному диффузному или очаговому поражению сосудов головного мозга (ГМ) с развитием хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) и дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ).

Результаты исследований свидетельствуют о ключевой роли дисфункции эндотелия мелких сосудов ГМ в развитии ХИГМ и ДЭ [2—5]. Нарушение функций сосудистого эндотелия, в первую очередь, вазодилататорной, и структурного ремоделирования мелких сосудов ГМ (мелких артерий, артериол, капилляров) уменьшает приток крови к тканям ГМ. Это обусловливает развитие ишемии и вызывает функциональные и структурные нарушения нейронов ГМ, приводя к появлению клинической симптоматики КН [6]. Одной из основных задач при лечении КН является коррекция нарушений структуры и функции мелких сосудов с целью улучшения метаболического обеспечения тканей ГМ.

Помимо КН распространенным симптомом у пациентов с ХИГМ и ДЭ являются расстройства сна, проявляющиеся увеличением времени засыпания, инсомнией, частыми ночными и ранними пробуждениями, а также могут быть обусловлены расстройствами дыхания во сне, которые также приводят к тяжелым изменениям его структуры. Эти расстройства характеризуются эпизодами снижения (гипопноэ) или полной остановки дыхания (апноэ) во сне, которые вызывают гиповентиляцию с развитием гипоксии и гиперкапнии, снижение церебральной перфузии, нарушение метаболизма глюкозы и гипоксии в тканях ГМ, что способствует стимуляции процессов нейрональной дегенерации [7] и ассоциируется с ухудшением когнитивного функционирования [8]. Таким образом, нормализация сна, несомненно, является неотъемлемой частью комплексного лечения КН.

Для лечения пациентов с КН применяется фиксированная комбинация 5 мг мемантина и 3 мг мелатонина в форме таблеток, диспергируемых в полости рта [9]. Данная комбинация помимо нейропротективного [10], нейротрофического [11] и сомногенного эффекта [12, 13], оказывает эндотелио- и сосудопротективное действие за счет снижения окислительного стресса и токсического действия гомоцистеина [14, 15]. Однако большинство данных получено на животных моделях или в условиях эксперимента in vitro, при этом лекарственные вещества исследовались по отдельности, и влияние их комбинации на функциональное состояние различных артериальных сосудистых звеньев, в том числе на вазодилататорную функцию эндотелия (ВФЭ), до конца не изучено. Учитывая механизм действия активных веществ и результаты ранее проведенных исследований, следует задать закономерный вопрос — вызывает ли прием фиксированной комбинации мемантина и мелатонина плейотропный клинически значимый эндотелиопротективный и ангиопротективный эффект у пациентов с додементными КН и синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС)?

Цель исследования — изучить влияние курсового приема фиксированной комбинации мемантина и мелатонина на вазодилататорную функцию эндотелия и функциональное состояние различных артериальных звеньев у пациентов с додементными когнитивными нарушениями и синдромом обструктивного апноэ сна.

Материалы и методы

Объект исследования

В открытое сравнительное рандомизированное исследование включено 60 пациентов (62,9% мужчин; медиана возраста 55 [51,25; 60] лет) с додементными КН и СОАС, которые находились на реабилитационном лечении в ГБУЗ «Центр патологии речи и нейрореабилитации Департамента здравоохранения города Москвы». Диагноз КН (МКБ-10 F-06.х) установлен на основании клинического обследования и оценки по Монреальской когнитивной шкале (MoCA). Диагноз СОАС и степень тяжести устанавливали на основании кардиореспиратного мониторинга на аппарате Medibyte MP-5 (Braebon Medical Corporation, Канада). Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (протокол заседания № 20 от 21.05.2024). Все испытуемые дали письменное согласие на участие в исследовании.

Дизайн исследования

Все пациенты обследованы (визит 1). Выполнены объемная сфигмография (ОС), проба с поток-зависимой вазодилатацией (ПЗВД) плечевой артерии (ПА), фотоплетизмография (ФПГ) на указательном пальце правой кисти (визит 1). Далее пациенты рандомизированы методом закрытых конвертов в две равные группы (n=30). Пациентам основной группы (ОГ) в дополнение к ранее принимаемой лекарственной терапии назначен прием фиксированной комбинации мемантин 5 мг + мелатонин 3 мг в дозе 2 таблетки в сутки на 28 дней. Пациенты группы контроля (ГК) получали только лекарственную терапию. Пациентам обеих групп назначены следующие препараты: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II (73,3 и 80), диуретики (33,3 и 40%), блокаторы кальциевых каналов (43,3 и 46,7%), b-адреноблокаторы (43,3 и 53,3%), ацетилсалициловая кислота (63,3 и 60%), статины (86,7 и 90%), ингибиторы P2Y12 (10 и 10%), пероральные сахароснижающие препараты (26,7 и 16,7%) соответственно (p>0,05). Инфаркт миокарда в анамнезе имели по 1 человеку в каждой группе, а стеноз брахиоцефальных артерий >25% — 80 и 76,7% пациентов ОГ и ГК соответственно (p>0,05). Через 28 дней пациенты обеих групп обследованы повторно (визит 2). Исследование проводилось в лаборатории с постоянно поддерживаемым микроклиматом (температура воздуха +23±1 °C; влажность воздуха 40—60%).

Объемная сфигмография

Проводили ОС на приборе VaSera-1500N (Fukuda Denshi Co., Ltd., Япония). Измеряли уровень артериального давления (АД) на обеих верхних и нижних конечностях. Определяли индекс CAVI (cardio-ankle vascular index) (сердечно-лодыжечный сосудистый индекс) — показатель жесткости сосудистой стенки магистральных артерий, рассчитываемый по параметру жесткости β с учетом модифицированного уравнения Bramwell-Hill’s, нивелирующего влияние на артериальную жесткость уровня АД в момент исследования, то есть CAVI отражает истинную жесткость сосудистой стенки [16]. Индекс CAVI рассчитывали как среднее значение CAVI справа и слева.

Проба с поток-зависимой вазодилатацией плечевой артерии

Оценка ВФЭ мышечно-эластических артерий по методике D.S. Celermajer с расчетом параметра ПЗВД ПА проведена на аппарате Samsung HM70A RUS (Samsung Medison Co., Ltd., Республика Корея) по стандартной методике с нижним наложением манжеты (предплечье). Вазодилататорную дисфункцию эндотелия (ВДЭ) определяли при значении ПЗВД ПА <6%.

Фотоплетизмография

Функциональное состояние терминальных мышечных артерий и распределительных артериол кожи в покое изучали методом ФПГ «на просвет» с помощью программного комплекса «Ангиоскан-01» (ООО «Ангиоскан-Электроникс», Россия) на указательном пальце правой кисти в положении лежа на спине. Определяли: Alp75 (%) — расчетный индекс аугментации, корригированный по частоте сердечных сокращений 75 уд/мин, который характеризует вклад давления отраженной пульсовой волны (ПВ) в пульсовое АД; индекс жесткости (SI) (м/с) — расчетный показатель, отражающий среднюю скорость распространения ПВ (СРПВ); индекс отражения (RI) (%) — расчетный параметр, характеризующий тонус гладкомышечных клеток. Для оценки ВФЭ использовали два оптических датчика, установленные на концевую фалангу указательных пальцев обеих рук. Для оценки ВФЭ проводили пробу с 5-минутной артериальной окклюзией, аналогичной при ПЗВД. После декомпрессии манжеты через 90 с определяли прирост амплитуды сигнала, значения <2 расценивали как ВДЭ терминальных мышечных артерий и распределительных артериол.

Статистическая обработка

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программного пакета JMP Pro 17 (SAS, США). Проверка количественных показателей на нормальность распределения осуществлялась с использованием критерия Колмогорова—Смирнова с коррекцией Лильефорса. Непрерывные показатели представляли в виде медианы и квартилей — Me [Q₂₅; Q₇₅], качественные — в виде абсолютных и относительных величин n (%). Значимость различий между изучаемыми независимыми группами для непрерывных переменных проверяли с помощью непараметрического критерия U-Манна—Уитни, для качественных показателей — с использованием таблиц сопряженности, критерия χ² Пирсона. Изучение значимости различий между зависимыми группами для непрерывных переменных проводили с помощью знакового рангового теста Вилкоксона, для качественных показателей — с использованием теста МакНеймара. Статистическая значимость определена на уровне ошибки первого рода и соответствовала 5%.

Результаты

Клиническая характеристика групп испытуемых представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика групп испытуемых

Примечание. Здесь и в табл. 2—5: жирным шрифтом выделены показатели, для которых получены статистически значимые различия. ИМТ — индекс массы тела; MoCA — Монреальская когнитивная шкала; НМК — нарушение мозгового кровообращения; СОАС — синдром обструктивного апноэ сна; АГ — артериальная гипертензия; СД — сахарный диабет; ФП — фибрилляция предсердий; ДЛ — дислипидемия.

По результатам инструментальных методов исследования (табл. 2) пациенты ОГ имели более высокие значения ДАД на правой верхней конечности и Alp75.

Таблица 2. Результаты инструментальных методов обследования

Примечание. Здесь и в табл. 3: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; CAVI — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс. Здесь и в табл. 4, 5: ВДЭ — вазодилататорная дисфункция эндотелия; Alp75 — расчетный индекс аугментации, корригированный по частоте сердечных сокращений 75 уд/мин; SI — индекс жесткости; RI — индекс отражения; ПА — плечевая артерия.

Динамика показателей ОС в ОГ представлена в табл. 3. Отмечено снижение уровня систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) на обеих руках, ДАД на правой ноге (p<0,05). У лиц ГК статистически значимых изменений уровня АД и CAVI не было.

Таблица 3. Динамика показателей объемной сфигмографии у пациентов основной группы

Динамика показателей ФПГ и ПЗВД ПА у пациентов ОГ и ГК представлена в табл. 4, 5. У пациентов ОГ отмечены уменьшение СРПВ (SI), статистически незначимый тренд к снижению артериальной жесткости (Alp75), а у пациентов ГК — уменьшение тонуса гладкомышечных клеток (RI) терминальных мышечных артерий и распределительных артериол. Статистически значимые изменения ВФЭ и частоты ВДЭ изучаемых артериальных звеньев ни в одной из групп не наблюдались.

Таблица 4. Динамика показателей фотоплетизмографии и пробы с поток-зависимой вазодилатацией у пациентов основной группы

Таблица 5. Динамика показателей фотоплетизмографии и пробы с поток-зависимой вазодилатацией у пациентов группы контроля

Обсуждение

Дисфункция эндотелия и структурное ремоделирование мелких сосудов ГМ, к причинам которых относятся усиление окислительного стресса и низкоинтенсивное воспаление, часто встречаются при болезнях сердечно-сосудистой и дыхательной систем, почек, сахарном диабете и играют ключевую роль в нарушении адекватного кровоснабжения тканей ГМ и как следствие, в развитии и прогрессировании ХИГМ и ДЭ [2—4]. Подобные изменения являются основным субстратом для развития КН сосудистого генеза, что определяет коррекцию нарушений структуры и функции сосудов с целью улучшения метаболического обеспечения тканей ГМ как одну из основополагающих задач при лечении данной категории больных.

После курсового приема фиксированной комбинации мемантина и мелатонина у пациентов с додементными КН и СОАС отмечены снижение СРПВ (SI) на 3,1% и статистически незначимый тренд к уменьшению артериальной жесткости (Alp75) на 19% (p=0,0543) терминальных мышечных артерий и распределительных артериол кожи.

Ранее выявлен сосудопротективный эффект фиксированной комбинации мемантина и мелатонина в условиях in vitro. С учетом этого патогенетическим объяснением подобных изменений может служить способность активных веществ снижать окислительный стресс путем предотвращения сосудотоксического действия гомоцистеина, в результате которого происходит нарушение эластичности сосудистой стенки и запускается апоптоз эндотелиальных клеток [15], а также оказывать противовоспалительное действие, заключающееся в способности уменьшать экспрессию интерлейкина 1 и интерлейкина 6 и синтез молекул клеточной адгезии (VCAM-1, ICAM-1 и E-selectin) [14].

Результаты ранее проведенных исследований убедительно показывают, что повышенная СРПВ и артериальная жесткость являются ведущими факторами риска развития цереброваскулярных болезней и чувствительными предикторами развития и усугубления КН, могут использоваться в качестве показателей эффективности патогененетической терапии КН. Их уменьшение ассоциировано с улучшением когнитивного статуса, снижением риска прогрессирования КН и появления деменции [17—20]. Изменения вазодилататорной функции эндотелия по данным ФПГ с 5-минутной артериальной окклюзией после курсового приема фиксированной комбинации мемантина и мелатонина не наблюдались.

Таким образом, выявленные изменения функционального состояния терминальных мышечных артерий и распределительных артериол в виде уменьшения СРПВ и сосудистой жесткости можно рассматривать в качестве сосудопротективного эффекта фиксированной комбинации мемантина и мелатонина на данные артериальные звенья. Это может быть ассоциировано с улучшением когнитивного статуса и замедлением прогрессирования структурно-функциональных расстройств мелких сосудов, однако для подтверждения требуется анализ ассоциаций изменений показателей СРПВ и артериальной жесткости этих сосудов с улучшением когнитивного статуса и проведение дальнейших проспективных рандомизированных клинических исследований.

Справедливым является предположение о том, что длительность приема фиксированной комбинации мемантина и мелатонина, исходный неврологический и когнитивный статус, а также коморбидность пациентов и эффективность лечения сопутствующей патологии (которые не анализировались в данном исследовании) играют немаловажную роль в наличии и выраженности положительного влияния лечения на функцию эндотелия и состояние периферического артериального звена сердечно-сосудистой системы у больных с КН и СОАС.

Результаты ОС и пробы с ПЗВД ПА не показали влияние курсового приема фиксированной комбинации мемантина и мелатонина на сосудистую жесткость и ВФЭ артерий мышечно-эластического типа. Однако наблюдалось клинически значимое снижение уровня САД на 4,5 мм рт.ст. (–3,33%) и ДАД на 6 мм рт.ст. (–6,82%) на обеих руках. Хорошо известно, что повышенные уровни САД и ДАД являются не только мощными независимыми факторами риска и прогностическими маркерами развития цереброваскулярных болезней, патологии почек и сердечно-сосудистых заболеваний, катастроф и смертности, но и непосредственно ассоциированы с прогрессирующим ухудшением структурно-функционального состояния сосудов ГМ и когнитивного статуса и повышенным риском развития деменции [21, 22]. Это позволяет сделать заключение, что сопутствующее снижение уровней САД и ДАД на фоне приема фиксированной комбинации мемантина и мелатонина в рамках комплексного лечения и реабилитации коморбидных состояний, помимо оказания положительного влияния на когнитивные функции, может способствовать уменьшению сердечно-сосудистого риска и смертности, а также снижению риска прогрессирования КН и развития деменции. Для подтверждения требуется проведение дальнейших проспективных клинических исследований.

Выводы

По результатам исследования эффективности курсового приема фиксированной комбинации мемантина и мелатонина у пациентов с додементными когнитивными нарушениями и синдромом обструктивного апноэ сна можно сделать следующие выводы:

1. Отмечено уменьшение скорости распространения пульсовой волны и сосудистой жесткости терминальных мышечных артерий и распределительных артериол, что можно рассматривать в качестве ангиопротективного действия на данные артериальные звенья.

2. Не выявлены статистически значимые изменения вазодилататорной функции эндотелия мышечно-эластических артерий, терминальных мышечных артерий, распределительных артериол.

3. Наблюдается клинически значимое снижение уровня систолического артериального давления на 4,5 мм рт. ст. (–3,33%) и диастолического артериального давления на 6 мм рт. ст. (–6,82%) на обеих руках. В рамках комплексного лечения коморбидных состояний это может способствовать уменьшению риска прогрессирования структурно-функциональных нарушений сосудов, усугубления когнитивных расстройств и развития деменции, снижению сердечно-сосудистого риска и смертности.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Драпкина О.М., Горшков А.Ю.; сбор и обработка материала — Королев А.И., Федорович А.А., Ососков В.С., Чащин М.Г., Черемин Р.А., Ульянов И.В., Шведова А.К; статистический анализ — Чащин М.Г.; написание текста — Королев А.И., Федорович А.А.; научное редактирование — Бениашвили А.Г., Морозова М.А., Драпкина О.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Drapkina O.M., Gorshkov A.Yu.; data collection and processing — Korolev A.I., Fedorovich A.A., Ososkov V.S., Chashchin M.G., Cheremin R.A., Ulyanov I.V., Shvedova A.K.; statistical analysis — Chashchin M.G.; text writing — Korolev A.I., Fedorovich A.A.; scientific editing — Beniashvili A.G., Morozova M.A., Drapkina O.M.