Введение

В настоящее время неуклонно растет заболеваемость воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), в частности язвенным колитом (ЯК) [1]. Известно, что ЯК — это хроническое иммуновоспалительное заболевание толстого кишечника с обязательным вовлечением в процесс прямой кишки, чаще всего ограничивающееся слизистой оболочкой стенки кишки и имеющее диффузный характер поражения [2]. Помимо значительного ухудшения качества жизни и снижения работоспособности из-за изнурительных симптомов, ЯК связан с риском развития колоректального рака (КРР) [3]. В патогенезе ЯК ведущее значение имеет хроническое воспаление, в условиях которого иммунная система кишечника индуцирует провоспалительные факторы, которые стимулируют секрецию провоспалительных цитокинов разными субпопуляциями клеток T-хелперов (Th1, Th2 и Th17). Это вызывает деструкцию слизистой оболочки стенки толстой кишки и макроскопические изменения, характерные для ЯК. Сбой механизмов контроля, т.е. дефекты барьера кишечной стенки, иммунный дисбаланс и потеря эубиоза, могут привести к дисбактериозу, росту потенциально патогенных бактерий, развитию хронического агрессивного воспаления и канцерогенезу [4]. Это позволяет рассматривать микробиоту кишечника в качестве потенциального фактора, влияющего на развитие онкологических заболеваний за счет воздействия на воспалительные процессы и устойчивость геномного материала клеток хозяина. В связи с этим исследование микробного профиля кишечника может иметь новое диагностическое значение в отношении онкологической патологии.

Цель исследования — оценить родовое биооразнообразие кишечной микробиоты у пациентки с ЯК и развившимся впоследствии раком сигмовидной кишки.

Материалы и методы

Представлено описание клинического случая ЯК, осложненного онкологическим заболеванием.

Результаты

Описание клинического случая

Пациентка Н., 31 года, обратилась к врачу-гастроэнтерологу с жалобами на нарушение стула по типу диареи с кровью, тенезмы, появившиеся в течение последних 3 мес, с частотой 2—3 раза в сутки. Беспокоят также постоянная боль в левой подвздошной и боковой областях, не связанная с приемом пищи, высокой интенсивности, боль спастического характера той же локализации перед дефекацией, общая слабость, головокружение, повышенная утомляемость.

Анамнез заболевания. Считает себя больной с января 2022 г., когда впервые возникли следующие симптомы: жидкий стул 1—2 раза в сутки, боль в левой подвздошной области перед дефекацией. Получала симптоматическое лечение (лоперамид 2 мг после каждого эпизода жидкого стула) без эффекта. В течение месяца состояние ухудшилось, в кале появились прожилки крови, частота стула увеличилась до 3 раз в сутки, стали беспокоить тенезмы. В марте 2022 г. обратилась к врачу-гастроэнтерологу в поликлинику по месту жительства. Проведен ряд лабораторно-инструментальных методов обследования. По результатам определена легкая атака язвенного колита по критериям Truelove—Witts. Оценка 4 балла по индексу Мейо также соответствовала легкой атаке. Установлен диагноз «язвенный колит, острое течение, левостороннее поражение, легкая атака», назначена терапия месалазином перорально в комбинации с месалазином в клизмах, достигнута клиническая ремиссия, продолжена поддерживающая терапия месалазином перорально. В ноябре 2024 г. пациентка вновь обратилась к врачу с жалобами на частый жидкий стул 2—3 раза в сутки с прожилками крови, боль в левой подвздошной и боковой областях, тенезмы. Проведена колоноскопия, по результатам которой определены язвенный колит I степени по классификации K. Schroeder (минимальная активность), диффузное воспаление, ограниченное слизистой оболочкой, диффузная гиперемия, единичные поверхностные изъязвления, ограниченные пределами сигмовидной кишки. Согласно критериям Truelove—Witts и оценке активности атаки по индексу Мейо (5 баллов) определена легкая атака. Установлен диагноз «язвенный колит, хроническое рецидивирующее течение, левостороннее поражение, легкая атака». Вновь назначена терапия месалазином перорально в комбинации с месалазином в клизмах, достигнута клиническая ремиссия, продолжена поддерживающая терапия месалазином перорально. В январе 2024 г. пациентке проведено секвенирование гена 16S рибосомальной РНК (16S рРНК) в образце кала, результаты которого представлены в табл. 1.

Таблица 1. Показатели родового состава микрофлоры кишечника

Примечание. Жирным шрифтом выделены превышающие референсные значения показатели содержания, % родов бактерий, ассоциированных с онкогенезом.

В течение 2024 г. пациентку продолжал беспокоить частый жидкий стул с примесью крови в кале. Появились новые симптомы: периодически возникающая тупая боль в левой боковой и подвздошной областях живота, не связанная с приемом пищи и дефекацией, постепенно нарастающая по интенсивности, общая слабость, головокружение, повышенная утомляемость. В связи с ухудшением состояния в ноябре 2024 г. обратилась к врачу-гастроэнтерологу в поликлинику по месту жительства.

Анамнез жизни. Наследственный анамнез отягощен (у матери КРР, у родной сестры ЯК и КРР). Аллергологический анамнез не отягощен. Из перенесенных операций: аппендэктомия. Гемотрансфузии не проводились.

Объективно. Состояние относительно удовлетворительное. Сознание ясное. Индекс массы тела 20 кг/м². При поверхностной пальпации живота отмечается болезненность в левой боковой и подвздошной областях. Печень не выступает за край реберной дуги. Пузырные симптомы отрицательные. Селезенка не пальпируется. При ректальном исследовании анальный канал инфильтрирован, отечен, определяются язвы на 12 и 3 ч.

Результаты лабораторно-инструментальных методов обследования. Из инструментальных методов проведена колоноскопия с биопсией. Описание результатов колоноскопии: от ануса до баугиниевой заслонки множественные образования от 3 до 50 мм, преимущественно в левой половине, в сигмовидной кишке 2 крупных образования до 50 мм, взята биопсия. Заключение: полипоз толстого кишечника (малигнизация?) (см. рисунок на цв. вклейке). По результатам гистологического исследования биоптата выявлены фокусы высокодифференцированной аденокарциномы. Пациентка направлена к врачу-онкологу, который назначил проведение компьютерной томографии (КТ) с внутривенным контрастированием. Заключение: КТ-картина двух крупных новообразований сигмовидной кишки и множественных мелких очаговых образований прямой, сигмовидной, подвздошной кишок, печени (mts). Заключительный диагноз «язвенный колит, хроническое рецидивирующее течение, тотальное поражение, ремиссия. Рак сигмовидной кишки с множественным метастазированием T4N3M1».

Результаты колоноскопии.

Врачом-гастроэнтерологом назначено проведение общего анализа крови и определение уровня C-реактивного белка. Результаты приведены в табл. 2.

Таблица 2. Показатели общего анализа крови

Обсуждение

Язвенный колит — это хроническое иммуноопосредованное воспалительное прогрессирующее заболевание толстого кишечника с обязательным вовлечением в процесс прямой кишки, вовлекающее только слизистую оболочку стенки кишки и имеющее диффузный характер поражения. Наиболее серьезным осложнением ЯК является малигнизация. Доказано, что у пациентов с ВЗК имеется повышенный риск возникновения КРР [5]. Его развитие происходит по многоступенчатому пути накопления генетических мутаций, приводящих к агрессивным изменениям слизистой оболочки от низкодифференцированной до высокодифференцированной дисплазии и в конечном счете к раку. На развитие КРР у пациентов с ЯК влияют продолжительность и тяжесть заболевания, площадь поражения, наличие первичного склерозирующего холангита, стриктур и воспалительных полипов стенки кишки, курение, а также такие факторы, как пол и раса, наследственная предрасположенность и микробиота кишечника [6—9]. Согласно исследованию N. Samadder и соавт. [10], у пациентов с ВЗК риск КРР увеличивается в 3—5 раз, а у пациентов с ВЗК, имеющих родственников первой степени родства, больных КРР, риск КРР увеличивается в 8 раз. Еще одно исследование также подтверждает, что семейный анамнез КРР у пациентов с ЯК связан с более чем двукратным риском развития КРР, кроме того, наличие КРР у родственников первой линии родства связано с увеличением вероятности развития КРР у больных ЯК в возрасте 54 лет с 3,8 до 6,9% [11]. Семейный анамнез может служить простым критерием для выявления лиц с ВЗК, подверженных наибольшему риску развития КРР, и указывает на необходимость усиленного эпидемиологического надзора за этой группой населения.

Особый интерес представляет влияние микробиоты кишечника на развитие онкологических заболеваний. При ВЗК отмечаются особенности биоразнообразия кишечной микробиоты: значительное снижение потенциально защитных представителей типа Firmicutes, увеличение представителей типа Proteobacteria, семейства Fusobacteriaceae, снижение представителей семейства Bifidobacteria, снижение индекса альфа-разнообразия [12, 13]. Это может быть обусловлено участием микробиоты кишечника в этиологии или патогенезе ВЗК. Частым исходом ВЗК являются малигнизация и развитие КРР, с которыми также могут быть ассоциированы представители микробного профиля кишечника.

Участие представителей рода Fusobacterium и продуцируемого им фактора адгезии FadA приводит к нарушению целостности эпителиального барьера стенки кишки, затем к инвазии, развитию мощного воспаления и транскрипции генов, связанных с онкогенезом [14]. Доказано, что Fusobacterium активируют сигнальные пути β-катенина и формируют благоприятные условия для роста и прогрессии опухоли [15]. В ряде исследований, проведенных с целью оценки состава кишечной микробиоты, у пациентов с ЯК и КРР наблюдалось увеличение колонизации Fusobacterium nucleatum в аденомах по сравнению с нормальной слизистой оболочкой кишечника [16, 17]. Это подтверждает, что возбудитель F. nucleatum не просто связан с КРР, а вероятно, действует на ранних стадиях развития КРР и усиливает его прогресс. Исследование показало, что в тканях и образцах кала пациентов с инвазивным КРР (T1b-T3) содержание F. nucleatum выше, чем у пациентов с ранним КРР (Tis и T1a) (9,65% по сравнению с 0,95%) [18].

По данным литературы, с КРР ассоциирован Bacteroides fragilis — энтеротоксигенный штамм типа Bacteroidetes, специфический токсин которого расщепляет E-кадгерин на эпителии кишечника, являющийся белком-супрессором опухолей, повышает проницаемость эпителия и ведет к инициации диареи и ВЗК [19]. Кроме того, B. fragilis инициирует образование провоспалительных клеток Th17 и индукцию интерлейкина 17A, что создает условия для развития рака толстой кишки [20]. Это подтверждается в ряде исследований: частота B. fragilis значительно выше у пациентов с КРР по сравнению с контрольной группой лиц [21, 22].

Представитель семейства Streptococcaceae — Streptococcus gallolyticus — условно-патогенный агент, участвующий в патогенезе КРР. Доказано, что S. gallolyticus активирует β-катенин, способствует пролиферации раковых клеток толстой кишки и росту опухоли в зависимости от фазы роста бактерий и наличия прямого контакта между бактериями и раковыми клетками толстой кишки. По данным исследований, возбудитель S. gallolyticus преобладал в кале больных КРР по сравнению с контрольной группой [23, 24].

Некоторые вирулентные штаммы Escherichia coli также связаны с развитием КРР. Так, E. coli вырабатывает колибактин — бактериальный генный токсин, который вызывает разрыв двухцепочечной ДНК, остановку клеточного цикла эукариот и хромосомные аберрации, тем самым обусловливая развитие КРР. В тысячах раковых геномов проанализированы соматические мутации мишеней колибактина и обнаружено, что колибактин-связывающие последовательности накапливаются при КРР [25].

Enterococcus faecalis — представитель семейства Enterococcaceae, продуцирующий внеклеточный супероксид, который повреждает ДНК в эпителиальных клетках [26]. Сделан вывод, что E. faecalis может усиливать прогрессирование КРР посредством своего метаболита — биливердина, который способствует образованию колоний и пролиферации клеток, а также препятствует остановке клеточного цикла в культивируемых клетках КРР и приводит к ускорению ангиогенеза при КРР [27].

В представленном клиническом случае наблюдается сочетание двух значимых факторов риска развития КРР: отягощенный семейный анамнез (у матери КРР, у родной сестры ЯК и КРР) и увеличение родов бактерий микробиоты кишечника, ассоциированных с онкогенезом: Fusobacterium, Streptococcus, Bacteroides. Результаты секвенирования гена 16S рРНК в образце кала получены в январе 2024 г., когда пациентку продолжали беспокоить периодически возникающие эпизоды жидкого стула. С течением времени состояние ухудшалось, в связи с чем пациентка вновь обратилась к врачу, и по результатам комплекса лабораторно-инструментальных методов обследования верифицирован рак сигмовидной кишки с множественным метастазированием T4N3M1. Выявленные особенности биоразнообразия кишечной микробиоты, вероятно, связаны с инициацией неоплазии стенки кишки и возникновением КРР, а сочетание с отягощенным наследственным анамнезом еще больше увеличило риск его развития.

Заключение

Представленный клинический случай подчеркивает роль наследственного анамнеза и особенностей состава кишечной микробиоты в развитии онкологической патологии у пациентов с язвенным колитом.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Лагутина С.Н., Скуратова О.С.; сбор и обработка материала — Кострыкина М.С.; статистический анализ данных — Кострыкина М.С.; написание текста — Кострыкина М.С.; научное редактирование — Лагутина С.Н., Скуратова О.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Lagutina S.N., Skuratova O.S.; data collection and processing — Kostrykina M.S.; statistical analysis — Kostrykina M.S.; text writing — Kostrykina M.S.; scientific editing — Lagutina S.N., Skuratova O.S.