Гиперурикемия у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одно из хронических заболеваний дыхательных путей, характеризующееся частично обратимым ограничением проходимости дыхательных путей и деструкцией легочной ткани. Известно, что ХОБЛ является одним из четырех наиболее распространенных заболеваний в мире, ежегодная заболеваемость составляет около 12%, глобальная распространенность — 9—10% среди людей в возрасте ≥40 лет [1]. Механизмы, приводящие к разрушению дыхательных путей, включают дисбаланс оксидантов и антиоксидантной системы, неконтролируемую активность протеаз, воспаление, аутоиммунитет и усиленный апоптоз. В последние годы большое внимание привлекают системные проявления ХОБЛ, такие как кахексия, остеопороз, депрессия и метаболические нарушения, в том числе обмен мочевой кислоты (МК). Гиперурикемия (ГУ) — это распространенное изменение обмена веществ, которое может привести к различным клиническим проявлениям, начиная от бессимптомных нарушений лабораторных показателей и заканчивая острым подагрическим артритом и уратной нефропатией [2].

Гиперурикемией в настоящий момент принято считать повышение уровня МК >360 мкмоль/л (6 мг/дл) [3]. Роль ГУ при ХОБЛ изучена недостаточно хорошо, однако ГУ широко распространена в общей популяции (6—8% взрослых; более 30% взрослых с артериальной гипертензией и несколькими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний) [2]. Отмечено, что МК является побочным продуктом метаболизма пуринов, который может генерировать реактивные свободные радикалы кислорода в организме человека. Следовательно, МК служит потенциальным индикатором окислительного стресса [2]. Гиперурикемия связана с системным воспалением и сердечно-сосудистыми событиями [2]. Гипоксия, вызванная обострением ХОБЛ, может стимулировать повышенный синтез МК [4]. Более того, повышенный уровень МК в крови может нарушить функцию почек, ухудшить прогноз у пациентов с гиперкапнией и обострениями ХОБЛ, а также повысить риск сердечно-сосудистых событий и усугубить бремя сопутствующих заболеваний.

Однако взаимосвязь между уровнями МК и риска респираторных заболеваний является спорной. В то время как некоторые исследователи сообщают об отрицательной корреляции между уровнем МК и тяжестью заболевания легких [5], другие — отмечают положительную корреляцию [6]. Уровень МК, соотношение МК/креатинин и их клиническая значимость у пациентов с ХОБЛ в значительной степени неизвестны.

Цель исследования — оценить частоту выявления ГУ у пациентов с ХОБЛ и ее взаимосвязь с клинико-функциональными параметрами.

Для ретроспективного анализа методом случайной выборки в исследование включено 93 пациента с ХОБЛ, проходивших стационарное лечение в ГУЗ «Областная клиническая больница» Саратова. В зависимости от наличия ГУ (зафиксированное 1 раз и более повышение уровня МК в сыворотке крови >360 мкмоль/л) пациенты разделены на две группы.

Критерии включения: установленный диагноз ХОБЛ (согласно клиническим рекомендациям 2023 г.), мужской пол, возраст старше 40 лет и менее 80 лет.

Критерии невключения: наличие установленного диагноза «подагра», «подагрический артрит»; любое состояние, ассоциирующееся с вторичной ГУ (включающее, но не ограниченное наличием хронической почечной и печеночной недостаточности); другие респираторные заболевания; онкологические заболевания. Наличие у пациентов сопутствующей патологии подтверждалось медицинской документацией.

Проведено обследование всех пациентов с применением общеклинических методов, включая клинический анализ крови и общий анализ мочи, биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, общий холестерин (ОХ), липидограмма, глюкоза, МК, общий белок, альбумин), определение уровня C-реактивного белка (СРБ), рассчитана скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина с использованием формулы Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Выполнено обследование с применением инструментальных методов (электрокардиография, эхокардиография, спирография с пробой бронхолитиком, пульсоксиметрия, 6-минутный тест с физической нагрузкой).

Статистический анализ. Полученные результаты обследований вносили в базу данных, насчитывающую 160 переменных для каждого пациента. Для статистической обработки материала использованы методы описательной статистики. В случае нормального распределения для обработки непрерывных данных применяли t-тест для независимых выборок. При анализе данных, отличных от нормального распределения, использовались непараметрические методы. Различия между показателями признавали статистически значимыми при уровне p<0,05. Для сравнения частот бинарного признака в двух несвязанных группах использовали критерий χ². Для изучения взаимосвязей между показателями применяли корреляционный анализ. Коэффициент корреляции r считали статистически значимым при уровне p<0,05. Для описания признаков использовали следующие формы: если распределение нормальное, то данные представляли в виде среднего арифметического и стандартного отклонения — M±SD. Если распределение было отличным от нормального, результаты представляли в виде медианы, первого и третьего квартилей — Me [Q₁; Q₃]. Для статистической обработки данных использовали пакет прикладных программ Statistica 8.0 («StatSoft Inc.», США).

Исходные демографические особенности пациентов и характеристика ХОБЛ представлены в табл. 1. Средний возраст 64,7±7,20 года, мужчины — 100%. У большинства пациентов имелась артериальная гипертензия, у каждого 5-го — перенесенный инфаркт миокарда, у 41,9% — проявления сердечной недостаточности. Преимущественно включены пациенты с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ (85%), объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) — 36% [26,0; 44,0].

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных

Примечание. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких. Здесь и в табл. 2, 3: ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1 с; БО — бронхиальная обструкция. Здесь и в табл. 4: СКФ — скорость клубочковой фильтрации; СРБ — C-реактивный белок.

При анализе данных 93 пациентов с ХОБЛ выявлено, что средний уровень МК составил 348 [290,0; 391,9] мкмоль/л. У 40 (43%) больных выявлена ГУ. Не отмечена взаимосвязь частоты выявления ГУ и уровня МК, МК/креатинин с возрастом, выраженностью бронхообструктивных нарушений (табл. 2), но медиана МК у пациентов с крайне тяжелыми бронхообструктивными нарушениями была выше, чем у лиц с умеренной бронхообструкцией.

Таблица 2. Частота выявления и уровень мочевой кислоты в зависимости от тяжести хронической обструктивной болезни легких

Примечание. Статистическая значимость различий между показателями у пациентов с ОФВ1 >50% и <50%: * — p<0,05.

При разделении выборки на две группы по наличию/отсутствию ГУ и сравнении групп не получены статистически значимые различия по возрасту больных, тяжести и длительности ХОБЛ, выраженности бронхообструктивного синдрома, одышки, наличию коморбидной патологии (инфаркт миокарда и стенокардия, сердечная недостаточность) (табл. 3). У пациентов с ХОБЛ и ГУ была меньше интенсивность курения, чем у лиц без ГУ (p>0,05). Лица с ГУ чаще имели в анамнезе артериальную гипертензию (p<0,05), ожирение (p<0,05), сахарный диабет (p>0,05), фибрилляцию предсердий (p>0,05). Отмечалась тенденция к несколько более частому применению тиазидных и тиазидоподобных (индапамид) диуретиков пациентами с ГУ (46,2 и 25,9% соответственно, p>0,05). В результате сравнительного анализа исследуемых групп получено статистически значимое подтверждение большей выраженности гипоксемии и системного воспаления (уровень СРБ) у больных с ХОБЛ и ГУ. У этих пациентов также отмечены более высокие уровни креатинина и мочевины, общего белка, меньшая СКФ (табл. 4).

Таблица 3. Клиническая характеристика больных с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от наличия гиперурикемии

Примечание. Статистическая значимость различий между показателями у пациентов двух групп: * — p<0,05. АД — артериальное давление; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких.

Таблица 4. Лабораторные данные больных с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от наличия гиперурикемии

Примечание. Статистическая значимость различий между показателями у пациентов двух групп: ** — p<0,01; *** — p<0,001. СОЭ — скорость оседания эритроцитов.

У пациентов обеих групп были сопоставимые показатели эхокардиографии вне зависимости от наличия/отсутствия ГУ.

Доказано, что ХОБЛ и ГУ являются широко распространенными в общемировой и российской популяции состояниями, каждое из которых ассоциируется с высокой коморбидностью, ухудшением жизненного прогноза и качества жизни пациентов [3, 7]. Выявление факторов риска неблагоприятных исходов у больных с ХОБЛ — актуальная задача, решение которой позволяет своевременно оценить риск развития того или иного неблагоприятного исхода и принять меры для его предотвращения. Гиперурикемия — это состояние, которое может иметь большое значение для пациентов с ХОБЛ, являясь неблагоприятным прогностическим фактором. Исследования показывают, что ГУ может быть связана с ухудшением состояния пациентов с ХОБЛ, увеличением риска развития коморбидных заболеваний и повышением риска смертности [6, 8, 9].

Причинно-следственная связь между ГУ и ХОБЛ, по-видимому, сложна и плохо изучена. Сообщалось, что ГУ может вызывать как защитный, так и вредный эффект у пациентов с ХОБЛ и ее сопутствующими заболеваниями, обострениями [7, 10], что означает необходимость дальнейших проспективных исследований. Взаимосвязь МК и ХОБЛ определяется системным воспалением, гипоксемией, окислительным стрессом, влиянием сигаретного дыма и целым рядом других факторов [2, 10, 11].

По имеющимся на момент выполнения работы данным литературы, достоверная частота ГУ при ХОБЛ неизвестна, в немногочисленных статьях представлен большой разброс данных. Диссоциация в опубликованных ранее результатах исследований может объясняться отсутствием единой трактовки понятия ГУ в разных странах и разным уровнем МК, считавшимся повышенным [9, 12]. В ходе настоящего исследования мы применили регламентированные в России подходы к определению понятия ГУ [4]. При этом мы выявили высокую частоту ГУ у пациентов с ХОБЛ (43%), превышающую частоту ГУ в российской популяции мужчин (22,6%, p<0,05) [13]. В ряде работ продемонстрирована взаимосвязь МК с демографическими и клиническими факторами, такими как пол, индекс массы тела, индекс курения, артериальное давление и уровень глюкозы крови [14], что не отмечено в нашей работе. Некоторые авторы также сообщают об отсутствии корреляции между уровнем МК и клиническими характеристиками пациентов с ХОБЛ [15].

Нами не отмечено снижение частоты ГУ с возрастом, как показано в некоторых работах у лиц без ХОБЛ [13], что, возможно, связано с отсутствием во включенной выборке пациентов молодого возраста.

Нами не выявлена взаимосвязь между МК и выраженностью бронхообструкции, но отмечена тенденция в нарастании уровня МК по мере утяжеления ХОБЛ. Ряд авторов сообщают, что у пациентов с ХОБЛ III—IV стадии и с гипоксемией уровень МК в сыворотке крови был выше, чем у пациентов с ХОБЛ I—II стадии без гипоксемии [10, 16—18].

В нашем исследовании не отмечено наличие статистически значимой взаимосвязи между SpO₂ и уровнем МК, что совпадает с данными других работ, в которых не установлена взаимосвязь между уровнем МК и выраженностью гипоксемии [9, 19]. Авторы объясняют это влиянием на транспорт кислорода разных факторов — концентрации гемоглобина, кривой диссоциации гемоглобина, сердечного выброса, распределения тканевого кровотока и др. В то же время в некоторых исследованиях авторы указывали на взаимосвязь между уровнем МК и гипоксемией [9, 20].

Нами отмечена меньшая интенсивность курения у пациентов с ГУ, что совпадает с данными ряда авторов об отрицательной взаимосвязи между статусом курильщика (среднее количество выкуриваемых сигарет в день, продолжительность курения) и уровнем МК в сыворотке крови [21].

В нашей работе не отмечена взаимосвязь ГУ с выраженностью бронхообструктивных нарушений, одышки у больных ХОБЛ, о чем упоминают другие авторы [9, 15]. Это может быть связано с разными «точками отсечения» для определения наличия ГУ.

В нашей работе отмечена взаимосвязь уровней МК и СРБ, что совпадает с результатами некоторых других авторов и подтверждает взаимосвязь между уровнем МК и системным воспалением [9, 11]. Нами отмечено более частое наличие у пациентов с ГУ артериальной гипертензии, ожирения, обнаружена тенденция к повышению частоты фибрилляции предсердий, сахарного диабета. Аналогичные данные о частоте коморбидной патологии у пациентов с ГУ (в аспекте как ХОБЛ, так и других заболеваний) отмечены и другими авторами [9, 11, 14, 22]. Эпидемиологические исследования показали, что МК может быть фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и негативным прогностическим признаком смерти пациентов с уже имеющейся сердечной недостаточностью [23]. Сердечно-сосудистые заболевания связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью при ХОБЛ. Повышенный уровень МК был сильным независимым признаком ухудшения прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [3].

Недавнее исследование показало, что ГУ связана с неблагоприятными исходами у пациентов с сердечной недостаточностью без хронической болезни почек, но не у пациентов с хронической болезнью почек. Это позволяет предположить, что ГУ может быть предиктором неблагоприятных исходов, когда она связана с повышенной активностью ксантиноксидазы, но не с хронической болезнью почек из-за нарушения выведения МК почками [24]. Исключение пациентов с хронической почечной недостаточностью из настоящего исследования позволяет предположить, что повышенный уровень МК в сыворотке крови может быть связан с повышенной выработкой МК в обследуемой нами популяции. В то же время нами, как и некоторыми другими авторами, отмечена взаимосвязь между уровнем МК и СКФ [25].

Некоторые пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями получали лекарства, которые, как известно, влияют на уровень МК, включая аспирин или диуретики. Однако нами не установлены статистически значимые различия в терапии диуретиками между пациентами с ХОБЛ с ГУ и без нее. Пациенты с ГУ реже получали петлевые диуретики, несколько чаще (статистически незначимо) — тиазидоподобный диуретик индапамид.

Соотношение МК/креатинин представляет собой стандартизированный индекс, который может лучше отражать уровень эндогенной МК [26]. В ряде исследований сообщалось, что величина соотношения МК/креатинин связана с прогрессированием обструктивного апноэ сна, легочной гипертензии, ишемической болезни сердца [26]. В нашей работе установлено статистически значимое повышение соотношения МК/креатинин у пациентов с ХОБЛ и ГУ, что также подтверждает факт значимости именно повышенного образования МК у больных ХОБЛ, а не проблем с ее выведением. В работе N. Durmus Kocak и соавт. (2016) описано повышение этого соотношения у пациентов с ХОБЛ по сравнению с группой контроля [22]. ROC-анализ показал, что соотношение МК/креатинин может быть более полезным, чем уровни МК, для прогнозирования риска обострения (AUC 0,586 по сравнению с 0,426) и тяжести (AUC 0,560 по сравнению с 0,475) заболевания, особенно при более высоких пороговых значениях, но с низкой специфичностью. В исследовании N. Sato и соавт. (2003) оценивалась прогностическая роль соотношения МК/креатинин в сыворотке крови у 91 пациента с ХОБЛ и отмечено, что это соотношение является надежным показателем прогноза [27]. Исследование E. Garcia-Pachon и соавт. (2007) показало, что соотношение концентраций МК/креатинин в сыворотке крови связано с функцией легких у пациентов с ХОБЛ [19]. Наши данные не показали статистически значимые взаимосвязи между соотношением МК/креатинин и функцией дыхания, выраженностью гипоксемии у больных ХОБЛ. Аналогично H. Abali и соавт. (2022) не нашли взаимосвязь между МК/креатинин и гипоксемией, выраженностью бронхообструкции [28]. Однако нами отмечена тенденция к повышению соотношения МК/креатинин по мере нарастания тяжести ХОБЛ, что подтверждают некоторые авторы [11, 15].

В связи с возможным влиянием ГУ на течение ХОБЛ мониторинг уровня МК у пациентов с этим заболеванием (особенно при наличии факторов риска, например ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний) может быть полезным для выявления риска развития осложнений. Оценка уровня МК должна проводиться в контексте общего клинического состояния пациента и других лабораторных данных. В некоторых случаях управление уровнем МК может быть частью комплексного подхода к лечению пациентов с ХОБЛ. Например, использование препаратов, снижающих уровень МК, может помочь улучшить общее состояние пациентов. Контроль ГУ может способствовать снижению риска развития сопутствующих заболеваний, что в свою очередь улучшит качество жизни пациентов с ХОБЛ.

Исследование уровня мочевой кислоты является важным компонентом комплексного подхода к ведению пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, позволяя выявить возможные метаболические нарушения и оценить риск развития сопутствующих заболеваний. Гиперурикемия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких представляет собой важный аспект, на который необходимо обращать внимание в клинической практике. Исследования в этой области продолжаются, и новые данные могут помочь в разработке стратегий для улучшения управления состоянием пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и сопутствующими заболеваниями.

Ограничения определяются ретроспективным характером исследования, что не позволило оценить все возможные факторы, влияющие на уровень мочевой кислоты, а также небольшим числом включенных больных. Для подтверждения результатов необходимы дополнительные исследования с большим числом участников.

Вклад авторов: сбор и обработка материала, оформление текста — Долишняя Г.Р.; концепция и дизайн исследования, статистическая обработка, написание и редактирование текста — Кароли Н.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: collection and processing of the material, text design — Dolishniaia G.R.; the concept and design of the study, statistical processing, text writing and editing — Karoli N.A.