Оценка возможностей мультипараметрического ультразвукового исследования в идентификации и мониторинге неалкогольной жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется чрезмерным накоплением жира в ткани печени, не связанным с употреблением алкоголя. Это хроническое заболевание охватывает широкий спектр состояний — от стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). НАСГ — более тяжелая форма НАЖБП, характеризующаяся воспалением печени и повреждением гепатоцитов. При отсутствии лечения НАСГ может привести к фиброзу, циррозу печени и даже гепатоцеллюлярной карциноме [1]. По данным исследований, около трети населения мира болеют НАЖБП, что делает это заболевание актуальной проблемой для мирового здравоохранения [1—4]. Растущая заболеваемость НАЖБП обусловлена главным образом малоподвижным образом жизни и нездоровыми пищевыми привычками [5].

«Золотым стандартом» диагностики НАЖБП и НАСГ является биопсия печени, однако, являясь инвазивным методом, она недоступна для широкого круга пациентов и ассоциирована с большими затратами и риском осложнений. В связи с этим для диагностики НАЖБП и оценки активности НАСГ используются неинвазивные тесты, такие как индекс фиброза-4 (FIB-4), показатель фиброза НАЖБП (NFS) и показатель усиленного фиброза печени (ELF). Эти методы помогают оценить вероятность прогрессирующего фиброза и определить необходимость дальнейшего обследования печени [6].

Применяются также лучевые методы диагностики, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), а также транзиентная эластография (TE), магнитно-резонансная эластография (MRE) и транзиентная эластография с вибрацией (VCTE), которые могут использоваться для оценки жесткости печени и прогнозирования наличия фиброза. Выбор неинвазивного теста зависит от клинического контекста, доступности и опыта врача.

В последнее время растет популярность мультипараметрического УЗИ печени, которое является неинвазивной альтернативой биопсии печени [7, 8]. Мультипараметрическое УЗИ помимо традиционных серошкального и доплеровских режимов сочетает в себе стеатометрию, дисперсию сдвиговой волны (SWD) и эластографию сдвиговой волной (SWE), что позволяет провести комплексную оценку состояния печени.

Основными преимуществами данного метода являются доступность, неинвазивность, отсутствие лучевой нагрузки, возможность выявлять стеатогепатоз, стеатогепатит и фиброз печени на ранних стадиях. Мультипараметрическое УЗИ являет хорошим инструментом для динамической оценки печени при лечении.

Не следует забывать, что УЗИ является оператор-зависимым методом диагностики, что означает необходимость наличия квалифицированных специалистов. Мультипараметрическое УЗИ является информативным методом, но в некоторых случаях оно не может обеспечить такой же уровень детализации, как более инвазивные тесты. Такие факторы, как ожирение и особенности строения тела, могут ограничивать эффективность УЗИ у некоторых людей [9].

В нескольких исследованиях показано, что SWD и SWE — полезные инструменты для оценки стеатогепатоза, активности воспалительного процесса и степени фиброза в одном исследовании [10, 11]. Однако до конца неясно, помогают ли эти маркеры идентифицировать пациентов с НАСГ высокого риска, нуждающихся в фармакологическом лечении.

Цель исследования — оценить информативность комбинации стеатометрии, SWD и SWE для неинвазивной идентификации пациентов со стеатогепатозом и с высоким риском прогрессирования НАЖБП.

Пациенты. В данное ретроспективное когортное исследование включены 30 пациентов со стеатогепатозом печени, выявленным при УЗИ органов брюшной полости. Пациенты получали лечение в ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации с 2022 по 2023 г.

По данным историй болезни собрана информация о возрасте, поле, индексе массы тела (ИМТ), наличии сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хронические заболевания печени), показателях общего анализа крови (тромбоциты), биохимического анализа крови (аспартатаминотрансфераза (АсАТ), аланинаминотрансфераза (АлАТ), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), билирубин общий, триглицериды, альбумин, глюкоза крови).

Все данные анонимизированы. Исследование проведено в соответствии с этическими стандартами и принципами защиты персональных данных.

Неинвазивные маркеры фиброза. Для вычисления значений неинвазивных маркеров оценки фиброза и риска прогрессирования стеатоза — FIB-4, NFS и коэффициента де Ритиса использованы стандартные формулы [1].

1. FIB-4 (оценка в баллах <1,45 — цирроз печени менее вероятен; 1,45—3,25 — серая зона; >3,25 — высокая вероятность фиброза печени F3—F4).

2. NFS (оценка в баллах <–1,455 — предиктор отсутствия значительного фиброза (фиброз F0—F2), прогностическая ценность отрицательного результата 93%; от –1,455 до 0,675 — серая зона; >0,675 — предиктор наличия выраженного фиброза (фиброз F3—F4), положительная прогностическая ценность 90%).

3. Коэффициент де Ритиса (АсАТ/АлАТ): значения АсАТ/АлАТ <1 — низкая вероятность наличия фиброза; >1 — есть вероятность наличия фиброза F3—F4.

Мультипараметрическое УЗИ. Все ультразвуковые исследования проведены на УЗ-аппарате Aplio i800 (Canon Medical Systems Corporation, Япония) конвексным датчиком с частотой 1—8 мГц. Протокол мультипараметрического УЗИ печени включал B-режим, доплеровские режимы, ATI, SWD, 2D SWE. В B-режиме оценивали размеры левой и правой долей печени, угол левой доли печени, контуры, эхогенность, эхоструктуру, диаметр ствола воротной вены и печеночных вен, селезеночной вены на уровне поджелудочной железы. Использование доплеровских методик позволило оценить направление кровотока по воротной вене, печеночным венам и селезеночной вене. Измеряли скорость кровотока в воротной вене, оценивали спектр кровотока по печеночным венам. При ATI количество пригодных для оценки измерений составило 5, оценивалась медиана коэффициента затухания в дБ/см/мГц. При проведении SWD и SWE получено 12 пригодных для оценки измерений жесткости печени. При SWD оценивали медиану показателя дисперсии сдвиговой волны в (м/с)/кГц, при 2D SWE измерены медиана скорости сдвиговой волны в м/с, медиана показателя модуля Юнга в кПа. При этом отношение интерквартильного размаха в медиане (IQR/Med) не превышало референсных значений для каждого показателя, что говорит о приемлемом качестве полученных данных. В конце УЗИ формировался протокол мультипараметрического исследования печени с указанием медианы скорости сдвиговой волны, дисперсии сдвиговой волны, коэффициента затухания и значения IQR/Med для каждого показателя (рис. 1). Используемые референсные значения показателей мультипараметрического УЗИ представлены в табл. 1—3.

Рис. 1. Протокол мультипараметрического ультразвукового исследования печени в графическом выражении.

Таблица 1. Референсные значения показателя коэффициента затухания (ATI)

Таблица 2. Референсные значения показателя дисперсии сдвиговой волны (SWD)

Таблица 3. Референсные значения показателя двумерной эластографии сдвиговой волной (2D SWE)

Статистический анализ. Описательная статистика представлена в виде относительной частоты для качественных переменных, среднего (стандартное отклонение) и медианы (1-й и 3-й квартили) для количественных переменных. Для проверки нормальности распределения использовали критерий Шапиро—Уилка. При p<0,05 распределение считали ненормальным, при p>0,05 — нормальным. Анализ номинальных переменных выполнен с помощью точного критерия Фишера, оценка связи — по V Крамера. Корреляционный анализ проведен с использованием коэффициента корреляции (ρ) Спирмена. Статистическая значимость принята при p<0,05. Статистический анализ данных проведен с использованием программы IBM SPSS Statistics v. 26 (IBM Corporation, США).

Характеристика показателей пациентов, включенных в исследование, приведена в табл. 4. В связи с отсутствием важной клинической информации из финального анализа исключены 8 пациентов.

Таблица 4. Характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. ХЗП — хроническое заболевание печени; ИМТ— индекс массы тела; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза.

По данным расчета FIB-4, у 11 (47,83%) пациентов значения были <1,45 (наличие фиброза печени маловероятно); у 10 (43,48%) пациентов значения варьировали от 1,45 до 3,25 (сомнительно наличие фиброза); у 1 (4,35%) пациента значения FIB-4 превышали 3,25 (высокая вероятность наличия фиброза).

При расчете NFS у всех пациентов вероятность наличия фиброза была низкой (F0—F2), значения NFS= –28,38 [–30,17; –27,56].

Коэффициент де Ритиса (АсАТ/АлАТ) <1 был у 11 (50%) пациентов, что говорит о низкой вероятности наличия фиброза, >1 — у 11 (50%) пациентов.

Распределение пациентов с различной степенью стеатогепатоза в зависимости от результатов ATI представлено в табл. 5.

Таблица 5. Распределение пациентов с различной степенью стеатогепатоза в зависимости от ATI

Корреляционная связь ATI и ИМТ, уровня глюкозы, триглицеридов и общего повышения уровня печеночных ферментов была статистически незначима (p=0,613; p=0,933; p=0,850; p=0,273; p=0,277 соответственно). Таким образом, лабораторные маркеры не могут достоверно указывать на уровень стеатоза печени.

При сравнении ATI в зависимости от уровня повышения печеночных ферментов получены статистически значимые результаты (p=0,048). Выявленные различия обусловлены более выраженным стеатогепатитом у пациентов с низкой степенью повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с пациентами с умеренным/высоким повышением уровня печеночных ферментов (p_2—3=0,04). Между сопоставляемыми признаками отмечена средняя связь (V=0,357) (рис. 2).

Рис. 2. Степень повышения содержания печеночных ферментов у пациентов с легким и тяжелым стеатозом печени (ATI).

Распределение пациентов с различной степенью активности воспалительного процесса в печени в зависимости от результатов SWD представлено в табл. 6. Корреляционная связь SWD и общего повышения уровня печеночных ферментов, SWD и повышения по отдельности уровней АсАТ, АлАТ, ГГТП и ЩФ, оцененная с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена, была статистически незначима (p=0,27; p=0,365; p=0,324; p=0,273; p=0,803 соответственно). Это означает, что SWD может давать более детальную информацию об активности воспаления в печени даже в отсутствие цитолиза и холестаза.

Таблица 6. Распределение пациентов с различной степенью активности воспалительного процесса в печени после выполнения SWD

При сравнении величины SWD в зависимости от уровня повышения печеночных ферментов не получены статистически значимые результаты (p=0,08). Однако прослеживается тенденция к более высокому показателю SWD у пациентов с умеренным и высоким цитолитическим синдромом. Это может означать, что у пациентов с более активным процессом повреждения печени SWD имеет более высокие значения, что потенциально отражает большую вязкость или изменения в механических свойствах печеночной ткани, связанные с воспалением (рис. 3).

Рис. 3. Степень повышения содержания печеночных ферментов у пациентов с низким и высоким уровнем воспаления печени (SWD).

Распределение пациентов с различной степенью фиброза печени после выполненного 2D SWE представлено в табл. 7. Корреляционная связь показателя жесткости и показателей FIB-4, NFS и коэффициента де Ритиса, оцененная с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена, статистически незначима (p=0,265; p=0,39; p=0,361 соответственно).

Таблица 7. Распределение пациентов с различной степенью фиброза печени после выполнения 2D SWE

Таким образом, результаты подчеркивают важность комплексного подхода к оценке состояния печени, включая использование различных биохимических и физических маркеров для получения более полной картины состояния печени. Большая информативность метода по сравнению с традиционным УЗИ органов брюшной полости подтверждается клиническими примерами (рис. 4, 5).

Рис. 4. Эхограмма пациента Г. (мужчина, 47 лет) с диффузным поражением печени.

а — B-режим; б — мультипараметрическое ультразвуковое исследование печени.

Рис. 5. Эхограмма пациента С. (мужчина, 46 лет) с диффузным поражением печени.

а — B-режим; б — мультипараметрическое ультразвуковое исследование печени.

Клинические примеры. Пациент Г., 47 лет, с диффузным поражением печени. Из анамнеза заболевания. Повышение уровня печеночных ферментов отмечается на протяжении около 10 лет. Пациент наблюдался у врача-гастроэнтеролога, периодически получал курсы лечения гепатопротекторами — с положительным эффектом. В октябре 2022 г. зафиксировано повторное повышение уровня печеночных ферментов — до 4 норм. Пациент принимал курсы гепатопротекторов до декабря 2022 г. С декабря 2022 г. по февраль 2023 г. были эпизоды употребления алкоголя. В феврале 2023 г. зафиксировано повышение уровня печеночных ферментов до следующих значений: билирубин общий 31,4 мкмоль/л, лактатдегидрогеназа 254,8 МЕд/л, АсАТ 241,7 МЕд/л, АлАТ 246,6 МЕд/л, ГГТП 937,9 МЕд/л.

При проведении стандартного УЗИ органов брюшной полости выявлены диффузные изменения печени по типу жирового гепатоза, умеренная гепатомегалия (см. рис. 4а). При выполнении мультипараметрического УЗИ печени отмечено повышение показателей ATI до 0,82 дБ/см/мГц, SWD до 16,3 (м/с)/кГц (см. рис. 4б). Заключение по результатам мультипараметрического УЗИ печени: диффузные изменения печени по типу стеатогепатита, S2, А3. УЗ-признаки клинически значимого фиброза печени по шкале METAVIR не выявлены.

Пациент С., 46 лет, с диффузным поражением печени. На рис. 5 представлена эхограмма. В лабораторных анализах зафиксировано повышение уровня трансаминаз до 3 норм. Заключение по результатам стандартного УЗИ органов брюшной полости: диффузные изменения печени по типу жирового гепатоза (см. рис. 5а). При выполнении мультипараметрического УЗИ печени отмечалось повышение показателей ATI до 0,71 дБ/см/МГц, SWD до 17,9 (м/с)/кГц (см. рис. 5б). Заключение по результатам мультипараметрического УЗИ печени: диффузные изменения печени по типу стеатогепатита, S1, А4, повышение показателей 2D SWE, что может соответствовать клинически значимым фиброзным изменениям печени.

Результаты нашего исследования подчеркивают важность применения мультипараметрического УЗИ печени как неинвазивной альтернативы биопсии для диагностики стеатогепатита и оценки степени фиброза печени. Показано, что мультипараметрический подход с использованием всех УЗ-технологий, таких как стеатометрия, дисперсия сдвиговой волны, двумерная эластография сдвиговой волной, может быть полезен для оценки стеатоза, активности воспаления и степени фиброза в печени. По данным нашего корреляционного анализа выявлено, что параметры ATI, SWD и 2D SWE слабо коррелируют с лабораторными маркерами фиброза и активностью воспаления, а значит, являются более информативными, что особенно важно при ведении пациентов высокого риска прогрессирования НАЖБП без выраженного повышения содержания лабораторных маркеров.

По нашим данным, метод 2D SWE позволяет более точно определить степень фиброза у пациентов с НАЖБП, что подтверждается рядом других исследований. Метод 2D SWE продемонстрировал хорошую диагностическую точность при выявлении и определении стадии НАЖБП: показатель AUROC 0,87—0,94 для выявления прогрессирующего фиброза (F≥3) по сравнению с биопсией печени [12—14]. Эти характеристики превосходят показатели FIB-4 и NFS (AUROC 0,82—0,84 для выраженного фиброза) [12]. Однако следует обратить внимание, что в этих исследованиях преимущественно изучались дети с НАЖБП, и сложно сказать, можно ли экстраполировать полученные данные на взрослое население. Таким образом, наши результаты подтверждают мнение о большей информативности 2D SWE по сравнению с неинвазивными маркерами фиброза.

Информативность ATI, SWD и 2D SWE показана и в других исследованиях, например N. Platz Batista da Silva и соавт. показали, что SWD и ATI сопоставимы по информативности с МРТ-PDFF при выявлении стеатоза печени. Авторы утверждают, что SWE, SWD и ATI являются экономически эффективными и быстро применимыми методами скрининга с высокой диагностической точностью для определения стадии заболеваний печени. Еще одним преимуществом мультипараметрического УЗИ, по данным авторов, является возможность количественных измерений [15].

Стеатометрия — это новый ультразвуковой метод, который позволяет количественно оценить степень стеатоза печени путем измерения коэффициента ослабления паренхимы печени. Коэффициент ослабления, измеряемый с помощью ATI, отражает степень ослабления ультразвукового луча при прохождении через печень, которая увеличивается по мере накопления жира в печени [16—18].

По данным статистического анализа, у пациентов с низкой степенью повышения содержания печеночных ферментов стеатогепатит более выражен по сравнению с пациентами с умеренным или высоким уровнем ферментов (p_2—3=0,04). Это контринтуитивно, так как обычно ожидается, что более тяжелое поражение печени сопровождается более высокими уровнями ферментов. Однако это может указывать на различия в механизмах воспалительных изменений и жирового перерождения печени или на раннюю стадию заболевания, когда уровни ферментов еще не высокие. Коэффициент V Крамера, равный 0,357, показывает среднюю степень ассоциации между уровнем ATI и степенью повышения печеночных ферментов. Это значит, что между данными переменными существует статистическая связь, однако она не является очень сильной. Этот результат подчеркивает, что на патологические процессы в печени при НАЖБП могут влиять несколько факторов и повышение показателя ATI может служить ранним индикатором изменений в печени, еще до развития активного цитолитического синдрома.

Другие исследования показали, что ATI имеет хорошую диагностическую точность для выявления умеренного и тяжелого стеатоза печени (≥S2), при этом значения AUROC варьируют от 0,77 до 0,88 [16—18]. Продемонстрирована хорошая способность ATI количественно определять стеатоз без влияния других факторов пациента, таких как ожирение. По сравнению с традиционным УЗИ ATI обеспечивает более объективную и количественную оценку стеатоза печени, и это может быть полезно для мониторинга прогрессирования НАЖБП и ответа на лечение [16—18].

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ATI является многообещающим неинвазивным инструментом для обнаружения и количественной оценки стеатоза печени от умеренной до тяжелой степени у пациентов с НАЖБП. Способность обеспечивать объективные и воспроизводимые измерения содержания жира в печени делает его ценным дополнением к другим методам визуализации при комплексной оценке НАЖБП.

Несколько исследований, посвященных жесткости, вязкости и наклону дисперсии печени у пациентов с ХЗП, показали, что 2D SWE является лучшим предиктором стадии фиброза, но SWD может служить надежным показателем степени воспаления, особенно при НАЖБП [19]. В нашем исследовании мы не выявили корреляции между повышением уровня печеночных ферментов, которые также могут отражать активность воспаления печени, и SWD. Метод SWD в первую очередь используется для оценки механических свойств ткани печени, в частности вязкости, которые могут отражать степень некроза; SWD обеспечивает более прямую оценку некровоспаления, что имеет решающее значение для определения стадии заболевания печени и выбора тактики лечения. В то время как SWD предоставляет физические показатели, связанные со структурой ткани, печеночные ферменты в качестве химических маркеров отражают функцию печени и ее повреждение. Следует отметить, что при низкой активности воспаления печеночные ферменты могут быть в пределах референсных значений. Для мониторинга терапии ХЗП следует все же использовать как SWD, так и лабораторные маркеры.

Для подтверждения и расширения полученных результатов необходимы дальнейшие исследования с большими выборками и разнообразием популяции, чтобы улучшить понимание роли мультипараметрического УЗИ в диагностике НАЖБП и НАСГ.

Следует отметить ограничения нашего исследования, включая небольшой размер выборки и ретроспективный характер исследования. Кроме того, точность ультразвукового исследования может зависеть от оператора, что означает необходимость дополнительных исследований для стандартизации метода.

Наше исследование вносит вклад в понимание возможностей мультипараметрического ультразвукового исследования в диагностике и оценке неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита, что обусловливает значительное влияние на будущие подходы к диагностике и лечению этих заболеваний. В частности, мультипараметрическое ультразвуковое исследование как альтернатива биопсии печени может быть использовано для динамического наблюдения пациентов с высоким риском прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Григорьева Ю.В., Маркина Н.Ю., Иваников И.О., Никонов Е.Л.

Сбор и обработка материала — Григорьева Ю.В., Маркина Н.Ю.

Статистическая обработка — Жарова М.Е.

Написание текста — Григорьева Ю.В., Маркина Н.Ю., Жарова М.Е., Иваников И.О.

Редактирование — Григорьева Ю.В., Маркина Н.Ю., Жарова М.Е., Иваников И.О., Никонов Е.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Grigorieva Yu.V., Markina N.Yu., Ivanikov I.O., Nikonov E.L.

Data collection and processing — Grigorieva Yu.V., Markina N.Yu.

Statistical analysis — Zharova M.E.

Text writing — Grigorieva Yu.V., Markina N.Yu., Zharova M.E., Ivanikov I.O.

Editing — Grigorieva Yu.V., Markina N.Yu., Zharova M.E., Ivanikov I.O., Nikonov E.L.