Liver and bone in tandem: osteopenia as an inevitable companion to non-alcoholic fatty liver disease

Sheptulina A.F.; Yafarova A.A.; Mamutova E.M.; Kiselev A.R.; Drapkina O.M.

doi:https://doi.org/10.17116/dokgastro20241304140

Введение

Термин «печеночная остеодистрофия» включает различные нарушения костного обмена, в первую очередь остеопению и остеопороз, которые возникают у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Остеопения и остеопороз характеризуются снижением костной массы, ухудшением макро- и микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышенному риску переломов при минимальной травме или в ее отсутствие [1]. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПК), вызванное как уменьшением скорости физиологического обмена костной ткани, так и нарушением процессов остеогенеза, является одним из наиболее частых внепеченочных осложнений у пациентов с хроническими заболеваниями печени [2]. Распространенность остеопении и остеопороза у пациентов с хроническими заболеваниями печени выше, чем в общей популяции, и достигает почти 50%, а распространенность переломов варьирует в пределах 6—35% [3]. Независимо от этиологии и тяжести заболевания, у пациентов с заболеваниями печени остеопороз ухудшает качество жизни, отрицательно влияет на долгосрочный прогноз и обусловливает осложнения со стороны печени.

Ранее внимание исследователей по изучению проблемы остеопороза у пациентов гепатологического профиля было сосредоточено в основном на больных первичным билиарным холангитом (ПБХ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) и терминальной стадией цирроза печени [4]. Известно, что распространенность остеопороза при ПБХ и при ПСХ составляет 20—32% и 15% соответственно [5].

Гораздо меньше известно о взаимосвязи между заболеваниями печени, не сопровождающимися холестазом, и состоянием костной ткани, однако предполагается, что заболевания печени, независимо от этиологии, оказывают неблагоприятное влияние на состояние костной ткани. Так, у пациентов с хроническими вирусными гепатитами B и C распространенность остеопороза может достигать 10—30% [6, 7]. Остеопороз выявляется у 25—34% пациентов с наследственным гемохроматозом; причем на его распространенность у этой категории пациентов не влияет наличие цирроза или гипогонадизма [8]. У пациентов с болезнью Вильсона—Коновалова остеопороз встречается практически в 50% случаев [9], а при циррозе печени остеопороз может быть выявлен в среднем у 12—28% пациентов [10]. Интересно, что трансплантация печени способна привести к повышению показателя МПК, особенно в случае отсутствия признаков холестаза и приема более низких доз глюкокортикостероидов [11]. Остеопения/остеопороз также относятся к часто встречающимся коморбидным состояниям при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), однако остается неясным, какой вклад вносит непосредственно НАЖБП в снижение МПК. В данном обзоре освещены вопросы эпидемиологии НАЖБП и остеопении, а также роль гепатокинов и остеокинов в патогенезе этих заболеваний.

Неалкогольная жировая болезнь печени и снижение минеральной плотности кости

Недавно опубликован систематический обзор и метаанализ, в котором изучается ассоциация между НАЖБП и снижением МПК у взрослых [12]. В метаанализ включены 19 исследований, в рамках которых оценивали влияние НАЖБП на МПК (9 исследований, 21 294 участника), на риск развития остеопороза (6 исследований 133 319 участников) и риск остеопоротических переломов (5 исследований, 227 901 участник). Согласно полученным результатам, НАЖБП ассоциировалась со снижением МПК (средняя разница 0,019 г/см²; 95% доверительный интервал (ДИ) от −0,036 до −0,002; I²=93%), увеличением рисков развития остеопороза (скорректированное отношение рисков (ОР)=1,28; 95% ДИ 1,08—1,52; I²=84%) и остеопоротических переломов (скорректированное ОР=1,17; 95% ДИ 1,00—1,37; I²=67%). Анализ по подгруппам в зависимости от этнической принадлежности показал, что НАЖБП была связана со снижением МПК, риском остеопороза или остеопоротических переломов только у азиатской популяции.

Для удобства изучения и краткости представления данных мы приводим таблицы с результатами исследований, включенных в метаанализ, в которых оценивалось влияние НАЖБП на МПК [13—23] (табл. 1), а также исследований, в рамках которых анализировали связь между НАЖБП и риском развития остеопороза и остеопоротических переломов [22—24] (табл. 2).

Таблица 1. Исследования по изучению влияния неалкогольной жировой болезни печени на минеральную плотность кости [12]

Автор, страна и год	Размер выборки	Краткая характеристика участников	Метод диагностики НАЖБП	Оценка эффекта, основные выводы
Moon S.S. и соавт., Корея (2012) [13]	163 НАЖБП, 102 контроль	Женщины в постменопаузе	УЗИ печени	НАЖБП ассоциирована со ↓ МПК: сОШ= –0,66 (95% ДИ от –0,105 до –0,027)
Kaya M. и соавт., Турция (2013) [14]	n=38 НАСГ, n=42 контроль	Мужчины и женщины 18—69 лет	Биопсия печени	МПК поясничного отдела была значительно выше в группе НАСГ, чем в контрольной группе (1,057±0,119 г/см² по сравнению с 0,941±0,133 г/см², p<0,001). В группе НАСГ не было статистически значимой связи между МПК и стадией фиброза по данным биопсии печени
Cui R. и соавт., КНР (2013) [15]	n=119 НАЖБП, n=105 контроль	Женщины в постменопаузе, мужчины 40—70 лет	УЗИ печени	У мужчин с НАЖБП МПК в области правой бедренной кости и шейки бедренной кости была ниже по сравнению с контролем (0,852±0,117 по сравнению с 0,930±0,123, p=0,002; 0,736±0,119 по сравнению с 0,812±0,132, p=0,004). У женщин с НАЖБП МПК в области правой бедренной кости была ниже, чем в контроле (0,725±0,141 по сравнению с 0,805±0,145, p=0,002)
Lee S.H. и соавт., Корея (2016) [16]	2505 НАЖБП, 4130 контроль	Женщины в постменопаузе, мужчины >40 лет	УЗИ печени	НАЖБП ассоциирована со ↓ МПК у мужчин (сОШ= –0,013 (95% ДИ от –0,025 до –0,0014) и увеличением МПК у женщин (сОШ=0,021 (95% ДИ 0,0063—0,036)
Yang H.J. и соавт., Корея (2016) [17]	n=249 НАЖБП, n=610 контроль	Мужчины 20—69 лет	УЗИ печени	НАЖБП была обратно связана с МПК правого бедра (сОШ 0,797; 95% ДИ 0,645—0,984; p=0,035) и сывороточным остеокальцином (сОШ 0,948; 95% ДИ 0,910—0,988; p=0,011)
Umehara T. и соавт., США (2018) [18]	n=1690 НАЖБП, n=4399 контроль	Мужчины и женщины 40—75 лет	УЗИ печени	НАЖБП не оказала влияния на МПК: сОШ= –0,006 (95% ДИ –0,016—0,0038)
Lee D.Y. и соавт., Корея (2018) [19]	n=605 НАЖБП, n=3134 контроль	Женщины в постменопаузе	УЗИ печени	Средняя МПК поясничного отдела позвоночника (p=0,017) и шейки бедра (p<0,0001) была значительно ниже у женщин с НАЖБП, чем у женщин без НАЖБП
Xie R. и соавт., США (2022) [20]	НАЖБП: умеренно выраженный стеатоз n=281, выраженный стеатоз n=489, n=1210 без НАЖБП	Мужчины и женщины 20 —59 лет	Транзиентная эластография с контролируемой вибрацией	Зависимость между НАЖБП и МПК в области поясничного отдела представляла собой U-образную кривую с точками перегиба на уровне 236 дБ/м и 262 дБ/м
Hansen S.G. и соавт., Дания (2022) [21]	НАЖБП n=78, НАСГ n=37, контроль n=32	Мужчины и женщины 18—76 лет	Биопсия печени	Не выявлено достоверных различий между МПК в области поясничного отдела позвоночника (1,09±0,12 г/см², 1,11±0,18 г/см² и 1,12±0,15 г/см², p=0,69) в группах контроля, НАЖБП и НАСГ соответственно или между МПК в области тазобедренного сустава (1,10±0,15 г/см², 1,12±0,13 г/см² и 1,09±0,13 г/см², p=0,48) в группах контроля, НАЖБП и НАСГ соответственно. Не выявлены корреляции между индексом активности НАЖБП (NAS) и МПК в области поясничного отдела позвоночника (r=0,06, p=0,471), а также МПК в области бедра (r= –0,03, p=0,716)
Hassan A.M. и соавт., Египет (2023) [22]	n=50 НАЖБП, n=50 контроль	Женщины и мужчины >18 лет	УЗИ печени	У пациентов с НАЖБП выявлено более выраженное снижение МПК по сравнению с группой контроля (– 2,29±0,4 по сравнению с –1,53±0,1; p< 0,001)
Barchetta I. и соавт., Италия (2023) [23]	n=1872 НАЖБП	Женщины и мужчины 18—65 лет	Протонная магнитно-резонансная спектроскопия, неинвазивные маркеры НАЖБП и фиброза печени (FLI, NAFLD-LFS, FIB-4)	У лиц с ожирением и остеопенией/остеопорозом значение индекса FIB-4 было выше, чем у лиц с нормальной МПК (p<0,001). Значения индекса FIB-4 были выше при наличии разрушенной микроархитектоники кости (p<0,001); между значением этого индекса, концентрацией остеокальцина в сыворотке крови (p<0,001) и концентрацией ИФР-1 в сыворотке крови (p<0,001), которые снижались при наличии остеопении/остеопороза, выявлена отрицательная корреляционная связь

Примечание. Все исследования были перекрестными по дизайну. ДИ — доверительный интервал, ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста-1; МПК — минеральная плотность костей; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; сОШ — скорректированное отношение шансов; УЗИ — ультразвуковое исследование; FLI — индекс стеатоза печени; NAFLD-LFS — индекс содержания жира в печени при НАЖБП; FIB-4 — индекс фиброза печени (Fibrosis-4 Index); NAS — шкала оценки активности НАЖБП.

Таблица 2. Исследования по изучению влияния неалкогольной жировой болезни печени на риск развития остеопороза и остеопоротических переломов [12]

Автор, страна и год	Дизайн исследования	Размер выборки	Краткая характеристика участников	Метод диагностики НАЖБП	Оценка эффекта, основные выводы
Li M. и соавт, КНР (2012) [24]	Перекрестное	НАЖБП n=2352, контроль n=5445	Женщины и мужчины >40 лет	УЗИ печени	НАЖБП ассоциирована с ↑ риском остеопоротических переломов: для мужчин сОШ=2,53 (95% ДИ 1,26—5,07); для женщин сОШ=1,26 (95% ДИ 0,82—1,95)
Chen H.J. и соавт., КНР (2018) [25]	Ретроспективное	НАЖБП n=4318, контроль n=17 272	Женщины и мужчины >35 лет	На основании кода МКБ из медицинских карт	НАЖБП ассоциирована с ↑ риском развития остеопороза: сОШ=1,35 (95% ДИ 1,2—1,53)
Chen D.Z. и соавт., КНР (2018) [26]	Перекрестное	НАЖБП n=64, контроль n=64	Женщины в постменопаузе	УЗИ печени	Умеренно выраженный и выраженный стеатоз печени выступал независимым фактором риска остеопороза: сОР=2,1 (95% ДИ 1,2—3,9)
Wang Y. и соавт., КНР (2018) [27]	Перекрестное	НАЖБП n=614, контроль n=2081	Женщины и мужчины 55—85 лет	УЗИ печени	НАЖБП ассоциирована с ↑ риском остеопоротических переломов у мужчин (сОШ=1,86; 95% ДИ 1,06—3,27), но не у женщин (сОШ=1,05; 95% ДИ 0,74—1,48)
Shen Z. и соавт., КНР (2020) [28]	Ретроспективное	n=1720 (656 — со сниженной МПК, 1064 — контроль)	Женщины и мужчины	УЗИ печени, неинвазивные маркеры НАЖБП	НАЖБП ассоциирована с ↑ риском развития остеопороза: сОР=2,3 (95% ДИ 1,81—2,91)
Sung J. и соавт., Корея (2020) [29]	Ретроспективное	НАЖБП n=8804, контроль n=3656	Женщины и мужчины	УЗИ печени	НАЖБП не ассоциирована с ↑ риском развития остеопороза: сОР=0,84 (95% ДИ 0,65—1,1)
Ciardullo S. и соавт., США (2021) [30]	Перекрестное	НАЖБП n=879, контроль n=905	Женщины и мужчины >50 лет	Транзиентная эластография с контролируемой вибрацией	НАЖБП не ассоциирована с остеопорозом ни у мужчин (сОШ=0,65; 95% ДИ 0,4—1,1), ни у женщин (сОШ=1,1; 95% ДИ 0,64—1,88)
Zhai T. и соавт., США (2021) [31]	Перекрестное	НАЖБП n=5060, контроль n=4469	Женщины и мужчины 20—59 лет	Неинвазивные методы: FLI, индекс HIS, индекс NFS	НАЖБП не ассоциирована с переломом бедра (сОШ=0,66; 95% ДИ 0,12—3,61) и переломом позвонков (сОШ=0,65; 95% ДИ 0,23—1,79)
Loosen S.H. и соавт., Германия (2022) [32]	Ретроспективное	НАЖБП n=50689, контроль n=50689	Женщины и мужчины >18 лет	УЗИ печени	НАЖБП ассоциирована с ↑ риском остеопороза (скорректированное HR=1,32; 95% ДИ 1,24—1,42) и остеопоротических переломов (скорректированное HR=1,25; 95% ДИ 1,19—1,32)
Wester A. и соавт., Швеция (2022) [33]	Ретроспективное	НАЖБП n=10678, контроль n=99176	Женщины и мужчины >18 лет	На основании кода Международной классификации болезней из медицинских карт	НАЖБП не ассоциирована с повышенным риском остеопоротических переломов (скорректированное отношение рисков 0,99; 95% ДИ 0,89—1,09)
Hassan A.M. и соавт., Египет (2023) [22]	Перекрестное	НАЖБП n=50, контроль n=50	Женщины и мужчины >18 лет	УЗИ печени	Распространенность остеопороза была выше в группе НАЖБП, чем в контрольной группе (19/50 по сравнению с 0/50; p<0,001)
Barchetta I. и соавт., Италия (2023) [23]	Перекрестное	n=1872 НАЖБП	Женщины и мужчины 18—65 лет	Протонная магнитно- резонансная спектроскопия, неинвазивные маркеры НАЖБП и фиброза печени (FLI, LFS, FIB-4)	Более высокое значение индекса FIB-4 ассоциировано с повышенной хрупкостью костей (ОШ=3,8; 95% ДИ 1,5—9,3). Данная ассоциация сохранялась значимой после поправки на пол, возраст, ИМТ, сахарный диабет, статус курения и уровень паратиреоидного гормона при многофакторном регрессионном анализе (ОШ=1,91; 95% ДИ 1,15—3,17; p<0,01). Площадь под ROC-кривой=0,842; 95% ДИ 0,795—0,890; p<0,001)

Примечание. ДИ — доверительный интервал; ИМТ — индекс массы тела; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; сОШ — скорректированное отношение шансов; УЗИ — ультразвуковое исследование; FLI — индекс стеатоза печени; NAFLD-LFS — индекс содержания жира в печени при НАЖБП; FIB-4 — индекс фиброза печени (Fibrosis-4 Index); HR — отношение рисков; ROC — receiver operating characteristic (рабочая характеристика приемника), или «кривая ошибок».

Исходя из данных, приведенных в табл. 1, 2, невозможно сделать однозначное заключение о наличии и характере взаимосвязи между НАЖБП и сниженной МПК или повышенным риском остеопоротических переломов. Причиной полученных противоречий могут выступать в первую очередь различные методы верификации НАЖБП, использованные в представленных исследованиях. В подавляющем большинстве исследований, в которых НАЖБП диагностирована на основании ультразвукового исследования печени, признанного в настоящее время «золотым стандартом» диагностики стеатоза печени [34], показано, что у пациентов с НАЖБП МПК была ниже, чем у лиц группы контроля. При этом в исследованиях, в которых НАЖБП диагностирована с помощью других методов обследования (биопсия печени, транзиентная эластография, неинвазивные маркеры НАЖБП), ассоциации между НАЖБП и сниженной МПК или остеопорозом не выявлены. Любопытно, что в некоторых исследованиях установлено, что больные НАЖБП имели более низкие значения МПК в области правого бедра по сравнению с контрольной группой [15, 17].

Опубликованы работы, в которых обсуждаются потенциальные причины несоответствия значений МПК, измеренных в различных отделах скелета [34—36]. Помимо технических причин, таких как артефакты и неправильное положение пациента во время исследования, могут иметь значение и патологические, и физиологические причины. Физиологические причины несоответствия значений МПК между разными отделами скелета могут быть обусловлены различной степенью нагрузки на эти отделы скелета или недостатком эстрогенов. Так, например, известно, что дефицит эстрогенов у женщин в период постменопаузы ускоряет потерю трабекулярной костной ткани, и, таким образом, МПК снижается преимущественно в области поясничного отдела позвоночника, а не в шейке бедра, что приводит к дискордантности значений МПК между этими участками скелета. Патологические причины несоответствия значений МПК в различных локализациях могут включать наличие остеофитов в области позвонков и кальцификацию аорты, что приводит к завышению значений Т-критерия в области поясничного отдела позвоночника по сравнению с таковым в области шейки бедра.

Молекулярные механизмы

И печень, и костная ткань обладают самостоятельной эндокринной функцией, секретируя гепатокины [37] и остеокины [38], благодаря которым печень и костная ткань ведут между собой «перекрестный диалог». Интересно, что печеночную остеодистрофию у пациентов с хроническими заболеваниями печени четко идентифицируют как одно из проявлений нарушенного взаимодействия между печенью и костной тканью. В то же время нарушение функции печени у пациентов с остеопорозом чаще рассматривают в качестве побочного эффекта лекарственной терапии по поводу остеопороза, а не прямого влияния остеопении/остеопороза на функцию печени. Далее мы подробнее остановимся на описании некоторых гепатокинов и остеокинов и их функциях во взаимодействии между костной тканью и печенью.

Гепатокины: от печени к костям

Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) — один из членов подсемейства факторов роста фибробластов, который синтезируется преимущественно печенью [39]. Основными стимулами для секреции FGF21 являются голодание, диета с высоким содержанием жиров и углеводов, физические упражнения. Дефицит FGF21 способствует развитию стеатоза, воспаления, повреждения гепатоцитов и фиброза печени [40]. В исследовании на мышах — моделях НАЖБП показано, что введение данной молекулы обладало противовоспалительным и противоопухолевым действием и способствовало предотвращению трансформации неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в гепатоцеллюлярную карциному [41]. В то же время у трансгенных мышей, у которых наблюдалась избыточная экспрессия FGF21, отмечено выраженное снижение массы трабекулярных костей, а у мышей с нокаутом FGF21, напротив, зарегистрировано увеличение костной массы [42]. В отличие от четких и неопровержимых доказательств влияния FGF21 на метаболизм костной ткани, полученных в исследованиях на животных, клинических исследований, посвященных изучению роли этой молекулы в патогенезе нарушений обмена костной ткани, мало, и их результаты остаются противоречивыми. Например, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) введение длительно действующего аналога FGF21 сопровождалось снижением уровня маркеров формирования костного матрикса в крови (инсулиноподобный фактор роста 1-го типа, остеокальцин, N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа и костная фракция фермента щелочной фосфатазы) и увеличением концентрации маркера резорбции костной ткани в крови, С-телопептида коллагена I типа [43].

В исследовании S.Y. Lee и соавт. (2020) показана отрицательная корреляция между МПК в области позвоночника и уровнем FGF21 в крови [44]. В более ранней работе, P. Lee и соавт. (2013), продемонстрировано обратное: выявлена положительная связь между уровнем FGF21 в крови и общей МПК у здоровых женщин [45]. В исследовании W. Hu и соавт. (2019) получены данные о том, что у женщин в постменопаузе сывороточная концентрация FGF21 была ассоциирована с МПК в области поясничного отдела позвоночника, но не с концентрацией маркеров костного метаболизма или наличием остеопоротических переломов [46]. В клиническом исследовании у детей и взрослых с ожирением не выявлены корреляции между FGF21 и значениями МПК [47]. Таким образом, роль FGF21 в «перекрестном диалоге» между печенью и костной тканью остается противоречивой и является предметом дальнейшего изучения.

Фетуины A и B — гепатокины, которые принимают участие в регуляции гомеостаза [48]. Фетуин A — провоспалительный гепатокин, который синтезируется печенью, жировой тканью и обладает широким спектром биологических функций. Повышение уровня фетуина A в сыворотке крови коррелирует с высоким содержанием жира в печени [49]. Фетуин A считается одной из молекул, вовлеченных в патогенез НАЖБП и связанных с ней коморбидных состояний [49]. Кроме того, фетуин A является одним из важных белков костного матрикса, который регулирует минерализацию и препятствует патологической кальцификации мягких тканей [50]. В экспериментальных исследованиях показано, что введение фетуина A способствует уменьшению размеров видимых остеолитических очагов и эрозий поверхности костей у мышей [51]. В работе Е.В. Папичева и соавт. (2019) установлено, что у больных ревматоидным артритом с пониженным уровнем фетуина A в крови наблюдались более высокая частота выявления остеопороза и остеопоротических переломов, снижение МПК в области поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и проксимального отдела бедренной кости [50].

Несколько поперечных исследований с небольшим количеством участников показали, что более высокие уровни фетуина A связаны с более высокими значениями МПК в одном или нескольких участках скелета [52, 53]. В более крупном исследовании, в котором принимали участие мужчины и женщины в возрасте ≥65 лет (n=4714), связи между уровнем фетуина A в крови и риском переломов выявлено не было, несмотря на положительную корреляцию этого маркера со значениями МПК [54].

Показано, что подобно фетуину A фетуин B ведет к нарушению углеводного обмена и его уровень может быть повышен в сыворотке крови у пациентов с СД2 и НАЖБП с фиброзом [55]. В 4-летнем проспективном исследовании выявлено, что более высокий исходный уровень фетуина B был ассоциирован с заболеваемостью остеопорозом (скорректированное ОШ=1,179; 95% ДИ 1,119—1,243, p=0,009) [56]. На рисунке представлены молекулярные механизмы взаимодействия печени и костной ткани.

«Перекрестный диалог» печени и костной ткани. Пояснения в тексте.

Остеокины: от костной ткани к печени

Фактор роста фибробластов 23 (FGF23) — фосфатурический гормон, синтезируемый остеоцитами [57]. Данный остеокин препятствует дифференцировке остеобластов и минерализации костного матрикса, а также увеличивает экскрецию фосфатов почками [58]. Высокий уровень FGF23 в сыворотке крови ассоциирован с гипофосфатемическим рахитом [59]. В экспериментальных работах показано, что выраженное повышение уровня FGF23 в крови усиливает воспаление в ткани печени [60, 61].

У пациентов с СД2 и НАЖБП наблюдались значительно более высокие уровни FGF23 в крови, чем у пациентов без НАЖБП, независимо от наличия СД2 [62]. Более того, частота заболеваемости НАЖБП увеличивалась по мере роста концентрации FGF23 в крови. Уровень FGF23 служил независимым предиктором развития НАЖБП и коррелировал со значением индекса стеатоза печени (Fatty Liver Index — FLI), что косвенно свидетельствует об участии данной молекулы в патогенезе НАЖБП [62].

С полученными данными согласуются результаты недавно опубликованного исследования с большим количеством участников (n=1827), в котором оценивается концентрация FGF23 в крови у пациентов с НАЖБП [63]. У больных НАЖБП наблюдался повышенный уровень FGF23 в крови по сравнению с участниками без НАЖБП, и он не зависел от наличия у пациентов СД2. Концентрация FGF23 в крови была независимо связана с НАЖБП и содержанием жира в печени [63].

Остеокальцин — костно-специфический белок неколлагенового ряда, который экспрессируется остеобластами [38]. Исходно полагали, что данный гормон нужен для минерализации костной ткани, однако роль данной молекулы не ограничивается только участием в костеобразовании. Декарбоксилированная форма остеокальцина участвует в регуляции энергетического обмена [38]. Показано, что у мышей, нокаутных по гену остеокальцина, развивалась развернутая клиническая картина ожирения, сахарного диабета и лишь незначительно выраженная остеопения [64]. У мышей дикого типа, получавших западный тип питания, остеокальцин способствовал улучшению чувствительности к инсулину [65], а также снижению накопления триглицеридов и малонового диальдегида в гепатоцитах. В южнокорейском исследовании с участием 7067 женщин в пре- и постменопаузе без остеопении или остеопороза уровень остеокальцина в крови находился в обратной зависимости от наличия НАЖБП [66]. Таким образом, на данный момент сделать вывод о роли остеокальцина во взаимосвязи НАЖБП и сниженной МПК не представляется возможным. Чтобы описать значение остеокальцина для прогрессирования НАЖБП и развития остеопении, а также возможные мишени терапии, необходимы дальнейшие исследования с участием животных-моделей и проспективные клинические исследования.

Склеростин (SOST) — секретируется остеоцитами, которые находятся в созревшей костной ткани [67]. Склеростин ингибирует дифференцировку остеобластов и уменьшает скорость формирования кости [68]. В настоящее время моноклональные антитела против SOST используются для лечения тяжелых форм остеопороза [69]. В исследованиях у грызунов с нокаутом гена склеростина описано заметное увеличение объема костной ткани наряду со снижением содержания жира в теле и повышением чувствительности тканей к инсулину. После введения нейтрализующих антител к склеростину у мышей не зафиксировано развития ожирения при кормлении обесогенной диетой, используемой для моделирования ожирения у лабораторных животных [70].

Установлено, что уровень склеростина в крови пациентов с циррозом печени значительно повышается [71]. В то же время уровень склеростина в крови оказался значительно ниже у пациентов с НАЖБП по сравнению с лицами контрольной группы, что может отражать снижение секреции склеростина костной тканью [72]. На сегодняшний день остается неясным, можно ли использовать уровень склеростина в крови в качестве суррогатного маркера метаболического состояния костной ткани у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Кроме того, интересным для дальнейшего изучения является вопрос о том, способна ли терапия моноклональными антителами против склеростина замедлить повреждение печени при лечении тяжелого остеопороза или нет.

Заключение

В рамках данного обзора литературы мы рассмотрели взаимосвязь между неалкогольной жировой болезнью печени, мультисистемным заболеванием, ассоциированным с повышенным риском развития различных хронических неинфекционных заболеваний, и снижением минеральной плотности костей, а также риском остеопоротических переломов. Благодаря тщательному изучению проблемы взаимосвязи неалкогольной жировой болезни печени с остеопенией и/или остеопорозом наряду с традиционно рассматриваемыми механизмами патогенеза неалкогольной жировой болезни печени стали известны и органокины, в частности гепатокины и остеокины, которые также могут принимать активное участие в развитии и прогрессировании и заболевания печени, и нарушений обмена костной ткани. Не вызывает сомнений тот факт, что пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени, особенно те, что имеют дополнительные факторы риска остеопороза и остеопоротических переломов, нуждаются в проведении дополнительного обследования с целью своевременной диагностики остеопороза, профилактики переломов и назначения адекватной терапии. В то же время вполне вероятно, что появление данных о гепатокинах и остеокинах, с помощью которых печень и кости могут регулировать состояние и функции друг друга, откроет новые возможности в плане усовершенствования диагностики и повышения эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени и сниженной минеральной плотности костей.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках гранта РНФ-БРФФИ: «Распространенность и факторы, ассоциированные с нарушениями костно-мышечного статуса, у пациентов молодого и среднего возраста с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени в российской и белорусской популяциях» (проект №23-45-10030, 2023—2025 гг.).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Funding source. This work was carried out as part of the RSF-BRFFR grant: “Prevalence and Factors Associated with Bone and Muscle Status Disorders in Young and Middle-Aged Patients with Arterial Hypertension and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in the Russian and Belarusian Populations” (Project No. 23-45-10030, 2023—2025).

Литература / References:

Yang YJ, Kim DJ. An Overview of the Molecular Mechanisms Contributing to Musculoskeletal Disorders in Chronic Liver Disease: Osteoporosis, Sarcopenia, and Osteoporotic Sarcopenia. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(5):2604. https://doi.org/10.3390/ijms22052604
Li Z, Wen X, Li N, Zhong C, Chen L, Zhang F, Zhang G, Lyu A, Liu J. The roles of hepatokine and osteokine in liver-bone crosstalk: Advance in basic and clinical aspects. Frontiers in Endocrinology. 2023;14:1149233. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1149233
Guañabens N, Parés A. Osteoporosis in chronic liver disease. Liver International. 2018;38(5):776-785. https://doi.org/10.1111/liv.13730
Collier J. Bone disorders in chronic liver disease. Hepatology. 2007; 46(4):1271-1278. https://doi.org/10.1002/hep.21852
Angulo P, Grandison GA, Fong DG, Keach JC, Lindor KD, Bjornsson E, Koch A. Bone disease in patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2011;140(1):180-188. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.10.014
Huang Z, Wei H, Cheng C, Yang S, Wang J, Liu X. Low bone mineral density in chronic hepatitis B virus infection: A case-control study. Pakistan Journal of Medical Sciences. 2017;33(2):457-461. https://doi.org/10.12669/pjms.332.12099
Wei MT, Le AK, Chang MS, Hsu H, Nguyen P, Zhang JQ, Wong C, Wong C, Cheung R, Nguyen MH. Antiviral therapy and the development of osteopenia/osteoporosis among Asians with chronic hepatitis B. Journal of Medical Virology. 2019;91(7):1288-1294. https://doi.org/10.1002/jmv.25433
Valenti L, Varenna M, Fracanzani AL, Rossi V, Fargion S, Sinigaglia L. Association between iron overload and osteoporosis in patients with hereditary hemochromatosis. Osteoporosis International. 2009;20(4):549-555. https://doi.org/10.1007/s00198-008-0701-4
Weiss KH, Van de Moortele M, Gotthardt DN, Pfeiffenberger J, Seessle J, Ullrich E, Gielen E, Borghs H, Adriaens E, Stremmel W, Meersseman W, Boonen S, Cassiman D. Bone demineralisation in a large cohort of Wilson disease patients. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2015;38(5):949-956. https://doi.org/10.1007/s10545-015-9815-y
Zheng JP, Miao HX, Zheng SW, Liu WL, Chen CQ, Zhong HB, Li SF, Fang YP, Sun CH. Risk factors for osteoporosis in liver cirrhosis patients measured by transient elastography. Medicine (Baltimore). 2018;97(20):e10645. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010645
Li XY, Lew CCH, Kek PC. Bone mineral density following liver transplantation: a 10-year trend analysis. Archives of Osteoporosis. 2021;16(1):169. https://doi.org/10.1007/s11657-021-01037-x
Su YH, Chien KL, Yang SH, Chia WT, Chen JH, Chen YC. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Associated With Decreased Bone Mineral Density in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Bone and Mineral Research. 2023;38(8):1092-1103. https://doi.org/10.1002/jbmr.4862
Moon SS, Lee YS, Kim SW. Association of nonalcoholic fatty liver disease with low bone mass in postmenopausal women. Endocrine. 2012;42(2):423-429. https://doi.org/10.1007/s12020-012-9639-6
Kaya M, Işık D, Beştaş R, Evliyaoğlu O, Akpolat V, Büyükbayram H, Kaplan MA. Increased bone mineral density in patients with non-alcoholic steatohepatitis. World Journal of Hepatology. 2013;5(11):627-634. https://doi.org/10.4254/wjh.v5.i11.627
Cui R, Sheng H, Rui XF, Cheng XY, Sheng CJ, Wang JY, Qu S. Low bone mineral density in chinese adults with nonalcoholic Fatty liver disease. International Journal of Endocrinology. 2013;2013:396545. https://doi.org/10.1155/2013/396545
Lee SH, Yun JM, Kim SH, Seo YG, Min H, Chung E, Bae YS, Ryou IS, Cho B. Association between bone mineral density and nonalcoholic fatty liver disease in Korean adults. Journal of Endocrinological Investigation. 2016;39(11):1329-1336. https://doi.org/10.1007/s40618-016-0528-3
Yang HJ, Shim SG, Ma BO, Kwak JY. Association of nonalcoholic fatty liver disease with bone mineral density and serum osteocalcin levels in Korean men. European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2016;28(3):338-344. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000000535
Umehara T. Nonalcoholic fatty liver disease with elevated alanine aminotransferase levels is negatively associated with bone mineral density: Cross-sectional study in U.S. adults. PLoS One. 2018;13(6):e0197900. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0197900
Lee DY, Park JK, Hur KY, Um SH. Association between nonalcoholic fatty liver disease and bone mineral density in postmenopausal women. Climacteric. 2018;21(5):498-501. https://doi.org/10.1080/13697137.2018.1481380
Xie R, Liu M. Relationship Between Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Degree of Hepatic Steatosis and Bone Mineral Density. Frontiers in Endocrinology (Lausanne). 2022;13:857110. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.857110
Hansen SG, Wernberg CW, Grønkjær LL, Jacobsen BG, Caterino TD, Krag A, Juhl CB, Lauridsen MM, Shanbhogue VV. Are Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Bone Mineral Density Associated? — A Cross-Sectional Study Using Liver Biopsy and Dual-Energy X-Ray Absorptiometry. JBMR Plus. 2023;7(3):e10714. https://doi.org/10.1002/jbm4.10714
Hassan AM, Haridy MA, Shoaeir MZ, Abdel-Aziz TM, Qura MK, Kenawy EM, Mansour TMM, Salaheldin Elsayed S, Ali WE, Abdelmeguid MM, Abdel-Gawad M. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with decreased bone mineral density in upper Egyptian patients. Scientific Reports. 2023;13(1):4353. https://doi.org/10.1038/s41598-023-31256-w
Barchetta I, Lubrano C, Cimini FA, Dule S, Passarella G, Dellanno A, Di Biasio A, Leonetti F, Silecchia G, Lenzi A, Cavallo MG. Liver fibrosis is associated with impaired bone mineralization and microstructure in obese individuals with non-alcoholic fatty liver disease. Hepatology International. 2023;17(2):357-366. https://doi.org/10.1007/s12072-022-10461-1
Li M, Xu Y, Xu M, Ma L, Wang T, Liu Y, Dai M, Chen Y, Lu J, Liu J, Bi Y, Ning G. Association between nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and osteoporotic fracture in middle-aged and elderly Chinese. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012;97(6):2033-2038. https://doi.org/10.1210/jc.2011-3010
Chen HJ, Yang HY, Hsueh KC, Shen CC, Chen RY, Yu HC, Wang TL. Increased risk of osteoporosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A population-based retrospective cohort study. Medicine (Baltimore). 2018;97(42):e12835. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000012835
Chen DZ, Xu QM, Wu XX, Cai C, Zhang LJ, Shi KQ, Shi HY, Li LJ. The Combined Effect of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Metabolic Syndrome on Osteoporosis in Postmenopausal Females in Eastern China. International Journal of Endocrinology. 2018;2018:2314769. https://doi.org/10.1155/2018/2314769
Wang Y, Wen G, Zhou R, Zhong W, Lu S, Hu C, Chai Y. Association of Nonalcoholic Fatty Liver Disease With Osteoporotic Fractures: A Cross-Sectional Retrospective Study of Chinese Individuals. Frontiers in Endocrinology (Lausanne). 2018;9:408. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00408
Shen Z, Cen L, Chen X, Pan J, Li Y, Chen W, Yu C. Increased risk of low bone mineral density in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a cohort study. European Journal of Endocrinology. 2020;182(2):157-164. https://doi.org/10.1530/EJE-19-0699
Sung J, Ryu S, Song YM, Cheong HK. Relationship Between Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Decreased Bone Mineral Density: A Retrospective Cohort Study in Korea. Journal of Preventive Medicine and Public Health. 2020;53(5):342-352. https://doi.org/10.3961/jpmph.20.089
Ciardullo S, Muraca E, Zerbini F, Manzoni G, Perseghin G. NAFLD and Liver Fibrosis Are Not Associated With Reduced Femoral Bone Mineral Density in the General US Population. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2021;106(8):e2856-e2865. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab262
Zhai T, Chen Q, Xu J, Jia X, Xia P. Prevalence and Trends in Low Bone Density, Osteopenia and Osteoporosis in U.S. Adults With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, 2005-2014. Frontiers in Endocrinology (Lausanne). 2022;12:825448. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.825448
Loosen SH, Roderburg C, Demir M, Qvartskhava N, Keitel V, Kostev K, Luedde T. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with an increased incidence of osteoporosis and bone fractures. Zeitschrift fur Gastroenterologie. 2022;60(8):1221-1227. https://doi.org/10.1055/a-1482-9236
Wester A, Hagström H. Risk of fractures and subsequent mortality in non-alcoholic fatty liver disease: A nationwide population-based cohort study. Journal of Internal Medicine. 2022;292(3):492-500. https://doi.org/10.1111/joim.13497
Archer AJ, Belfield KJ, Orr JG, Gordon FH, Abeysekera KW. EASL clinical practice guidelines: non-invasive liver tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. Frontline Gastroenterology. 2022;13(5):436-439. https://doi.org/10.1136/flgastro-2021-102064
Hunter DJ, Sambrook PN. Bone loss. Epidemiology of bone loss. Arthritis Research. 2000;2(6):441-445. https://doi.org/10.1186/ar125
Lee SE, Park JH, Kim KA, Choi HS. Discordance in Bone Mineral Density between the Lumbar Spine and Femoral Neck Is Associated with Renal Dysfunction. Yonsei Medical Journal. 2022;63(2):133-140. https://doi.org/10.3349/ymj.2022.63.2.133
Мишина Е.Е., Майоров А.Ю., Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Боголюбова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: причина или следствие инсулинорезистентности? Сахарный диабет. 2017;20(5):335-343. https://doi.org/10.14341/DM9372
Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Цориев Т.Т., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Эндокринная функция костной ткани. Остеопороз и остеопатии. 2015;18(1):28-37. https://doi.org/10.14341/osteo2015128-37
Прощай Г.А., Ворохобина Н.В., Загарских Е.Ю., Парцерняк С.А., Парцерняк А.С. Фактор роста фибробластов 21 и его влияние на метаболические процессы в организме человека. Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2018;13(1):38-45. https://doi.org/10.21638/11701/spbu11.2018.104
Zarei M, Pizarro-Delgado J, Barroso E, Palomer X, Vázquez-Carrera M. Targeting FGF21 for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. Trends in Pharmacological Sciences. 2020;41(3):199-208. https://doi.org/10.1016/j.tips.2019.12.005
Zheng Q, Martin RC, Shi X, Pandit H, Yu Y, Liu X, Guo W, Tan M, Bai O, Meng X, Li Y. Lack of FGF21 promotes NASH-HCC transition via hepatocyte-TLR4-IL-17A signaling. Theranostics. 2020;10(22):9923-9936. https://doi.org/10.7150/thno.45988
Wei W, Dutchak PA, Wang X, Ding X, Wang X, Bookout AL, Goetz R, Mohammadi M, Gerard RD, Dechow PC, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA, Wan Y. Fibroblast growth factor 21 promotes bone loss by potentiating the effects of peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012;109(8): 3143-3148. https://doi.org/10.1073/pnas.1200797109
Talukdar S, Zhou Y, Li D, Rossulek M, Dong J, Somayaji V, Weng Y, Clark R, Lanba A, Owen BM, Brenner MB, Trimmer JK, Gropp KE, Chabot JR, Erion DM, Rolph TP, Goodwin B, Calle RA. A Long-Acting FGF21 Molecule, PF-05231023, Decreases Body Weight and Improves Lipid Profile in Non-human Primates and Type 2 Diabetic Subjects. Cell Metabolism. 2016;23(3):427-440. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.02.001
Lee SY, Fam KD, Chia KL, Yap MMC, Goh J, Yeo KP, Yap EPH, Chotirmall SH, Lim CL. Age-related bone loss is associated with FGF21 but not IGFBP1 in healthy adults. Experimental Physiology. 2020;105(4):622-631. https://doi.org/10.1113/EP088351
Lee P, Linderman J, Smith S, Brychta RJ, Perron R, Idelson C, Werner CD, Chen KY, Celi FS. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) and bone: is there a relationship in humans? Osteoporosis International. 2013;24(12):3053-3057. https://doi.org/10.1007/s00198-013-2464-9
Hu W, He J, Fu W, Wang C, Yue H, Gu J, Zhang H, Zhang Z. Fibroblast Growth Factor 21 Is Associated With Bone Mineral Density, but not With Bone Turnover Markers and Fractures in Chinese Postmenopausal Women. Journal of Clinical Densitometry. 2019;22(2):179-184. https://doi.org/10.1016/j.jocd.2018.08.005
Akduman F, Şıklar Z, Özsu E, Doğan Ö, Kır MK, Berberoğlu M. Fibroblast Growth Factor 21 Levels and Bone Mineral Density in Metabolically Healthy and Metabolically Unhealthy Obese Children. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. 2022;14(4):433-443. https://doi.org/10.4274/jcrpe.galenos.2022.2022-1-15
Киселева Е.В., Демидова Т.Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: проблема сопряженности и этапности развития. Ожирение и метаболизм. 2021;18(3):313-319. https://doi.org/10.14341/omet12758
Лазебник Л.Б., Туркина С.В. НАЖБП-ассоциированная коморбидность. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;194(10):5-13. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-194-10-5-13
Папичев Е.В., Заводский Б.В., Сивордова Л.Е., Ахвердян Ю.Р., Полякова Ю.В. Фетуин-А и вторичный остеопороз у больных ревматоидным артритом. Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. 2019;27(3):360-366. https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ2019273360-366
Jablonski H, Polan C, Wedemeyer C, Hilken G, Schlepper R, Bachmann HS, Grabellus F, Dudda M, Jäger M, Kauther MD. A single intraperitoneal injection of bovine fetuin-A attenuates bone resorption in a murine calvarial model of particle-induced osteolysis. Bone. 2017;105:262-268. https://doi.org/10.1016/j.bone.2017.09.006
Özkan E, Özkan H, Bilgiç S, Odabaşi E, Can N, Akgül EÖ, Yanmiş I, Yurttaş Yüksel, Kürklü M, Başbozkurt M, Erbil MK. Serum fetuin-A levels in postmenopausal women with osteoporosis. Turkish Journal of Medical Sciences. 2014;44(6):985-988. https://doi.org/10.3906/sag-1308-28
Chailurkit L, Kruavit A, Rajatanavin R, Ongphiphadhanakul B. The relationship of fetuin-A and lactoferrin with bone mass in elderly women. Osteoporosis International. 2011;22(7):2159-2164. https://doi.org/10.1007/s00198-010-1439-3
Fink HA, Bůžková P, Garimella PS, Mukamal KJ, Cauley JA, Kizer JR, Barzilay JI, Jalal DI, Ix JH. Association of Fetuin-A With Incident Fractures in Community-Dwelling Older Adults: The Cardiovascular Health Study. Journal of Bone and Mineral Research. 2015;30(8):1394-1402. https://doi.org/10.1002/jbmr.2475
Петунина Н.А., Тельнова М.Э., Гончарова Е.В., Мартиросян Н.С., Кузина И.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа в практике врача-эндокринолога. Терапевтический архив. 2022;94(10):1155-1162. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.10.201921
Xu ZH, He J, Zhang X, Xie H, Zhou ZH, Sun YW, Luo X. Serum level of fetuin B is associated with osteoporosis: a 4-year prospective study in China. Clinical and Investigative Medicine. 2018;41(1):25-30. https://doi.org/10.25011/cim.v41i1.29460
Ананьин П.В., Комарова О.В., Вашурина Т.В., Зробок О.И., Зубкова И.В., Бржозовская Е.А., Панкратенко Т.Е., Музуров А.Л., Зверев Д.В., Цыгин А.Н. Роль фактора роста фибробластов-23 в патогенезе нарушений обмена фосфора при нефропатиях у детей. Нефрология. 2016;20(2):59-67.
Богданова Е.О., Галкина О.В., Зубина И.М., Береснева О.Н., Иванова Г.Т., Парастаева М.М., Каюков И.Г., Добронравов В.А. Белок Klotho, фактор роста фибробластов 23 и почечная экскреция кальция на начальных стадиях экспериментальной хронической болезни почек. Нефрология. 2018;22(6):70-76 https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-70-76
Куликова К.С., Тюльпаков А.Н. Гипофосфатемический рахит: патогенез, диагностика и лечение. Ожирение и метаболизм. 2018;15(2):46-50. https://doi.org/10.14341/omet9672
Kumar P, Liu Y, Shen Y, Maher JJ, Cingolani F, Czaja MJ. Mouse liver injury induces hepatic macrophage FGF23 production. PLoS One. 2022;17(3):e0264743. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0264743
Edmonston D, Wolf M. FGF23 at the crossroads of phosphate, iron economy and erythropoiesis. Nature Reviews. Nephrology. 2020;16(1):7-19. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0189-5
He X, Shen Y, Ma X, Ying L, Peng J, Pan X, Bao Y, Zhou J. The association of serum FGF23 and non-alcoholic fatty liver disease is independent of vitamin D in type 2 diabetes patients. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2018;45(7):668-674. https://doi.org/10.1111/1440-1681.12933
Cao W, Xu Y, Shen Y, Wang Y, Ma X, Bao Y. Serum Fibroblast Growth Factor 23 Level and Liver Fat Content in MAFLD: A Community-Based Cohort. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity. 2021;14:4135-4143. https://doi.org/10.2147/DMSO.S328206
Ducy P, Desbois C, Boyce B, Pinero G, Story B, Dunstan C, Smith E, Bonadio J, Goldstein S, Gundberg C, Bradley A, Karsenty G. Increased bone formation in osteocalcin-deficient mice. Nature. 1996;382(6590):448-452. https://doi.org/10.1038/382448a0
Takashi Y, Kawanami D. The Role of Bone-Derived Hormones in Glucose Metabolism, Diabetic Kidney Disease, and Cardiovascular Disorders. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(4):2376. https://doi.org/10.3390/ijms23042376
Sinn DH, Gwak GY, Rhee SY, Cho J, Son HJ, Paik YH, Choi MS, Lee JH, Koh KC, Yoo BC, Paik SW. Association between serum osteocalcin levels and non-alcoholic fatty liver disease in women. Digestion. 2015;91(2):150-157. https://doi.org/10.1159/000369789
Нуруллина Г.М., Ахмадуллина Г.И. Особенности костного метаболизма при сахарном диабете. Остеопороз и остеопатии. 2017;20(3):82-89. https://doi.org/10.14341/osteo2017382-89
Дыдыкина И.С., Веткова Е.С. Склеростин и его роль в регуляции метаболизма костной ткани. Научно-практическая ревматология. 2013;51(3):296-301.
Мамедова Е.О., Гребенникова Т.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Антитела к склеростину как новая анаболическая терапия остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2018;21(3):21-29. https://doi.org/10.14341/osteo10127
Kim SP, Frey JL, Li Z, Kushwaha P, Zoch ML, Tomlinson RE, Da H, Aja S, Noh HL, Kim JK, Hussain MA, Thorek DLJ, Wolfgang MJ, Riddle RC. Sclerostin influences body composition by regulating catabolic and anabolic metabolism in adipocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017;114(52):11238-11247. https://doi.org/10.1073/pnas.1707876115
Rhee Y, Kim WJ, Han KJ, Lim SK, Kim SH. Effect of liver dysfunction on circulating sclerostin. Journal of Bone and Mineral Metabolism. 2014;32(5):545-549. https://doi.org/10.1007/s00774-013-0524-z
Zhou F, Wang Y, Li Y, Tang M, Wan S, Tian H, Chen X. Decreased Sclerostin Secretion in Humans and Mice With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Frontiers in Endocrinology. 2021;12:707505. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.707505