Питание, кишечная микробиота и аутоиммунная патология щитовидной железы

Впервые выдвинутая в 60-х годах XX века гипотеза о тесной ассоциации микрофлоры кишечника с функцией щитовидной железы (ЩЖ) находит сегодня подтверждение в многочисленных метагеномных исследованиях [1, 2]. Современные работы дают понимание двунаправленной связи, именуемой осью щитовидная железа—кишечник, указывая на то, что кишечная микробиота и ее метаболиты могут влиять прямо или косвенно на функцию ЩЖ, и сама ЩЖ участвует в функционировании кишечника.

Влияние кишечного микробиома на ЩЖ происходит с участием следующих механизмов:

— Усвоение питательных веществ. Микробиота кишечника помогает усваивать ключевые микроэлементы: йод, селен, цинк и железо, необходимые для нормального синтеза гормонов щитовидной железы.

— Метаболизм гормонов щитовидной железы. Кишечные бактерии обладают такими ферментами, как дейодиназы, которые могут переводить Т4 в активную форму Т3 или неактивные метаболиты, такие как обратный Т3. Около 20% превращения Т4 в Т3 происходит в кишечнике.

— Иммунная регуляция. Дисбиоз кишечника может привести к повышению проницаемости кишечника и воспалению, потенциально вызывая аутоиммунные заболевания щитовидной железы, такие как тиреоидит Хашимото (ТХ) и болезнь Грейвса (БГ).

В свою очередь, влияние щитовидной железы на кишечник опосредуется с помощью:

— лимфоидной ткани, связанной с кишечником (GALT), которая составляет 70% иммунной системы организма: тиреотропный гормон (ТТГ) тонко регулирует функцию GALT;

— моторики и секреции кишечника: гормоны щитовидной железы модулируют перистальтику кишечника, секрецию пищеварительных ферментов и обмен кишечных клеток;

— сохранения барьерной функции кишечника: гормоны щитовидной железы регулируют плотные соединения между эпителиальными клетками кишечника, поддерживая его целостность.

Появляется все больше доказательств действия этих процессов на патогенез заболеваний ЩЖ, пациенты все чаще сообщают об изменениях качества жизни и функции ЩЖ в результате диетических модификаций [3]. Более того, в научной литературе и средствах массовой информации обсуждаются новые системы питания и отдельные нутриенты, влияющие на течение заболеваний ЩЖ.

Так, у пациентов с гипотиреозом наблюдается увеличение распространенности синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике [4], дисбиотических состояний [5, 6]. Люди, живущие в развитых странах, чаще болеют аутоиммунными заболеваниями, в частности, ТХ и БГ. У женщин заболевания ЩЖ встречаются в несколько раз чаще, чем у мужчин; пожилые люди и пациенты после радиационного воздействия также более уязвимы [7].

Аутоиммунные заболевания ЩЖ характеризуются наличием антител (АТ) к рецептору тиреотрофина (TRAb), АТ к тиреоидной пероксидазе (TPOAb) и АТ к тиреоглобулину (TGAb). [8]. Обнаружена отрицательная корреляция между высокой представленностью бактерий семейства Bifidobacterium spp. и уровнем пищевого железа. Напротив, чем больше в пище селена и цинка, тем выше рост популяций этих бактерий. В отношении заболеваний показано, что количество бактерий семейства Bifidobacterium spp. уменьшается при ТХ и БГ. Таким образом, минеральный обмен, разнообразие кишечной микробиоты и патология ЩЖ взаимосвязаны [9].

Средиземноморская диета, признанная ЮНЕСКО объектом культурного наследия, преимущественно основана на источниках растительного происхождения и включает высокое потребление цельнозерновых продуктов, фруктов и овощей, обеспечивая относительный дефицит насыщенных жирных кислот и большое количество антиоксидантов и пищевых волокон в суточном рационе. Доступные в настоящее время исследования показывают, что средиземноморская модель питания может помочь защитить от аутоиммунных процессов [10]. Результаты научных работ демонстрируют потенциально положительный эффект уменьшения в пищевом рационе количества животных жиров и белков с целью снижения риска развития аутоиммунных заболеваний у пациентов с ожирением [11]. Благодаря своим свойствам средиземноморская диета положительно влияет на микробиоту кишечника, окислительно-восстановительный гомеостаз и функцию иммунной системы, и может быть предложена для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний ЩЖ (подход «точного питания») [12].

Важно отметить сбалансированный витаминно-минеральный состав этой системы питания. Регулярное употребление витамина D (жирная рыба и рыбий жир), витаминов группы B (мясо, цельнозерновые крупы, куриные яйца), витамина A (морковь, тыква, шпинат), витамина C (овощи и фрукты), магния (йогурты и орехи), цинка (мясо, грибы, цельнозерновые крупы), железа (мясо, шпинат, морепродукты), йода (морепродукты и рыба) и селена (грецкий орех и рыба) обеспечивает нормальную функцию ЩЖ [13]. Часть белка, витаминов и минеральных солей поступает из бобовых (нут, фасоль, горох, чечевица), особенно в рационе вегетарианцев и веганов [14]. Соевые продукты, как известно, оказывают ингибирующее действие на тиреопероксидазу (ТПО). Последние данные свидетельствуют о том, что употребление сои не вызывает значительных нарушений функции ЩЖ [15]. Кроме этого, продукты, входящие в состав средиземноморской диеты, выращиваются в соответствии с критериями органического земледелия и, таким образом, меньше «загрязняются» так называемыми «эндокринными разрушителями» [16].

У пациентов с болезнью Хашимото с более высокой частотой, чем в общей популяции, встречается целиакия [17]. Это может привести к повышению потребности в левотироксине из-за более низкой абсорбционной способности гормона в желудочно-кишечном тракте [18]. По данным международной медицинской библиографии, ТХ и болезнь Крона (БК) четко связаны. Это можно объяснить несколькими механизмами: повышенной чувствительностью иммунитета пациентов с БК как частью аутоиммунного полигландулярного синдрома, дефицитом ключевых элементов (селен и йод), мальабсорбцией [19]. Согласно последнему метаанализу, все пациенты с аутоиммунным тиреоидитом должны проходить скрининг на БК, учитывая повышенную распространенность сосуществования этих двух заболеваний [20].

Неясно, может ли безглютеновая диета без подтвержденной целиакии предотвратить аутоиммунные заболевания или снизить прогрессирование имеющихся. По данным систематического обзора шести включенных исследований применения безглютеновой диеты при ТХ, не отмечены существенные изменения уровня ТТГ [21]. По мнению экспертов Польского общества парентерального питания, энтерального питания и обмена веществ (POLSPEN), исключение глютена из рациона при ТХ неоправданно, если нет медицинских показаний [11].

Сторонники палео-диеты потребляют пищевые продукты, которые, по их мнению, потребляли наши древние предки из палеолитической эпохи в отсутствие аграрного хозяйства. Обычно из «аутоиммунного протокола» палео-диеты исключаются зерновые культуры, молочные продукты, семена, бобовые, рафинированный сахар и переработанные продукты.

В пилотном исследовании, выполненном R.D. Abbott и соавт., женщины участвовали в 10-недельной онлайн-программе медицинского коучинга, направленной на соблюдение диеты «аутоиммунного протокола». Они применяли модифицированную палеолитическую диету. В указанном исследовании не выявлены существенные изменения маркеров функции ЩЖ, а также концентрации антитиреоидных антител в сыворотке крови, вместе с тем количество иммунных клеток и уровни маркеров воспалительных процессов (высокочувствительный C-реактивный белок) имели тенденцию к снижению [22]. Тематическое исследование с участием 49-летней женщины с гипертонической болезнью и ожирением показало, что модифицированная аутоиммунная диета может улучшить уровень ТТГ, антител к ТПО, состав тела и липидный профиль [23]. Исходя из анализа выполненных на сегодняшний день исследований, можно сделать вывод о недостаточности данных для обоснованных рекомендаций относительно применения диеты по «аутоиммунному протоколу» у пациентов с патологией ЩЖ. Единичные клинические примеры и рандомизированные контролируемые исследования с малым размером выборки не обеспечивают достаточного уровня статистической значимости и надежности результатов, что затрудняет обобщение полученных данных. Таким образом, для более точных рекомендаций необходимо проведение дополнительных исследований с крупными группами пациентов, чтобы убедиться в эффективности и безопасности подобной модели питания у данной категории пациентов (таблица).

Эффекты моделей питания, отдельных пищевых продуктов и ряда функциональных пищевых ингредиентов в отношении здоровья щитовидной железы. Адаптировано по [49, 51]

Примечание. АТ — антитела; БГ — болезнь Грейвса; ИМТ — индекс массы тела; ЛС — лекарственные средства; ТГ — тиреоглобулин; ТПО — тиреопероксидаза; ТТГ — тиреотропный гормон; ТХ — тиреоидит Хашимото; ХАИТ — хронический аутоиммунный тиреоидит; ЩЖ — щитовидная железа.

Йод необходим для синтеза гормонов ЩЖ, и в организме взрослого человека содержится от 15 до 20 мг йода, главным образом локализованного в ЩЖ. Субклинический дефицит йода сохраняется во многих регионах мира, особенно у девочек, беременных и кормящих женщин, а также у людей, придерживающихся растительного типа питания [24].

Эффект пищевых добавок йода неоднократно изучен на животных моделях. Показано, что общий эффект йода на модуляцию микробиоты будет зависеть от индивидуального микробного состава хозяина [25, 26]. Результаты клинических исследований оказались противоречивыми. Так, у людей с воспалительными заболеваниями кишечника на фоне дисбактериоза наблюдалось состояние мальабсорбции йода [27]. Кроме того, установлено, что снижение биологической массы популяции кишечных бактерий, продуцирующих бутират, связано со снижением поглощения йода и развитием узловых образований в ЩЖ [28].

Согласно клиническим рекомендациям, всеобщее йодирование соли рекомендовано ВОЗ в качестве универсального высокоэффективного метода массовой йодной профилактики. Всеобщее йодирование соли означает, что практически вся соль для употребления человеком (т.е. продаваемая в магазинах и используемая в пищевой промышленности) должна быть йодирована. Для достижения оптимального потребления йода (150 мкг/сут для взрослых) рекомендуется добавление 20—40 мг йода на 1 кг соли. В Российской Федерации постановлением главного санитарного врача рекомендовано добавление в среднем 40±15 мг йода на 1 кг соли, в качестве йодирующей добавки — использование йодата калия. Применение йодированной соли во многих случаях способно ликвидировать йодный дефицит [29].

Селен является важным микроэлементом, участвующим в работе иммунной системы и ЩЖ. Дефицит селена тесно связан с развитием заболеваний ЩЖ, особенно с ТХ и сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку селен регулирует процессы воспаления, окислительного стресса и апоптоза [30, 31]. Противоопухолевая активность продемонстрирована у больных раком ЩЖ [32].

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ пищевые добавки селена могут снизить уровень антитиреоидных антител, улучшить структуру и метаболизм ЩЖ, уменьшить клинические симптомы [33]. Три метаанализа подтвердили подавляющее влияние добавления селена на уровни TPOAb и TgAb в сыворотке крови у пациентов с ТХ. По результатам систематического обзора и метаанализа J. Wichman и соавт. показано, что добавление селена эффективно снижает уровни TPOAb в сыворотке через 3, 6 и 12 месяцев и TgAb в сыворотке через 12 месяцев у лиц с ТХ без терапии препаратами из группы тионамидов [34].

Рекомендуемая диетическая норма селена для здоровых людей старше 50 лет составляет 55 мкг в сутки [35]. Следует помнить, что пациентам с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа требуется осторожное добавление селена, но хроническое употребление больших количеств селена может иметь неблагоприятные последствия для здоровья человека.

Железо необходимо для эффективного использования йода и синтеза гормонов ЩЖ. Дефицит железа является частым признаком гипотиреоза и диагностируется у 60% пациентов [36]. Дефицит железа может способствовать нарушению синтеза, хранения и секреции гормонов ЩЖ из-за снижения транспорта кислорода или снижения функции гемозависимой пероксидазы ЩЖ даже на фоне адекватного потребления йода. У женщин репродуктивного возраста это встречается чаще. Беременные и небеременные женщины с дефицитом железа, как правило, имеют значительно более высокую распространенность изолированной легкой и тяжелой гипотироксинемии. Общее содержание железа в организме у беременных женщин отрицательно коррелирует с уровнем ТТГ в сыворотке крови [37]. Лечение железом, назначаемое женщинам с анемией и гипотиреозом, улучшает концентрацию гормонов ЩЖ, в то время как совместное использование заместительной гормональной терапии L-тироксином и железом более эффективно увеличивает уровень железа [38].

Цинк является важным микроэлементом для функционирования ЩЖ и гомеостаза, он необходим для фермента 1,5'-деоидиназы, который катализирует превращение Т4 в Т3 и регулирует скорость метаболизма. Кроме того, цинк является компонентом транскрипционного фактора, который важен для экспрессии генов гормонов ЩЖ [39]. У пациентов наблюдается прямая связь между патологией ЩЖ и метаболизмом цинка, поскольку при гипотиреозе часто снижается содержание цинка в плазме крови, а дефицит цинка коррелирует с низким уровнем свободных гормонов ЩЖ [40]. Более того, у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ относительное содержание лактобацилл и бифидобактерий положительно коррелирует с уровнем цинка [41]. Поскольку организм не может депонировать цинк, определенное его количество, обычно около 2—15 мг (зависит от возраста), следует принимать ежедневно. Между тем, поскольку для усвоения цинка необходимы гормоны ЩЖ, гипотиреоз также может привести к приобретенному дефициту цинка. Повышение уровня потребления цинка и селена с пищей может быть полезным для предотвращения впервые возникшего гипотиреоза, в том числе у женщин с ожирением [42].

Витамин D имеет решающее значение для гомеостаза кальция и фосфатов, он либо поступает в организм с пищей в виде витамина D2, либо синтезируется в коже в виде витамина D3. Оказывая комплексное воздействие на иммунную систему, витамин D влияет на ЩЖ посредством иммуномодулирующего действия. Несколько исследований показали прямую корреляцию между дефицитом витамина D и риском развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ. К примеру, у лиц с дефицитом витамина D и гипотиреозом выявляют высокий титр АТ к ТПО [43]. Однако до сих пор неясно, являются низкие уровни 25[OH]D, наблюдаемые у пациентов с гипотиреозом, причиной или последствием патологии. Рандомизированные клинические исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с гипотиреозом уровень витамина D ниже, чем у здоровых людей. По-видимому, существуют обратные корреляции между концентрациями 25(OH)D и титрами TPOAb, TgAb и ТТГ при гипотиреозе, а также положительная связь 25(OH)D с уровнями T3 [43, 44]. Кроме того, низкие концентрации витамина D при гипотиреозе также могут быть следствием заболевания, а не частью его причины [45]. Тем не менее, принимая во внимание существующие исследования, а также низкую стоимость и минимальные побочные эффекты витамина D, можно рекомендовать мониторинг и прием пищевых добавок пациентам с гипотиреозом. Считается, что уровни 25(OH)D от 30 до 40 нг/мл достаточны для предотвращения метаболических и аутоиммунных нарушений и более чем у 97% населения могут быть достигнуты с помощью оптимальной дозы примерно 2000 МЕ витамина D при условии отсутствия ожирения [46].

Данные пищевые продукты и препараты достаточно популярны, но показания и фактическая польза от их использования не всегда ясны. Несмотря на то что в некоторых исследованиях на животных описано улучшение функции ЩЖ от приема пробиотиков [47], лишь в нескольких работах изучался эффект их применения у пациентов с заболеваниями ЩЖ. В недавний систематический обзор с метаанализом K. Zawadzka и соавт. включили клинические исследования, посвященные эффекту 8-недельного приема пробиотиков или симбиотических добавок у пациентов с гипотиреозом, получавших левотироксин [47, 48]. Во всех исследованиях сообщалось о более низких значениях ТТГ у пациентов группы контроля, принимавших пищевые добавки, но без достижения статистической значимости. Авторы делают вывод, что рутинное назначение пробиотиков и/или пребиотиков не следует рекомендовать пациентам с первичным гипотиреозом.

Крестоцветные овощи богаты глюкозинолатами, которые включают соединения, обладающие противораковыми свойствами (изотиоцианаты). Вместе с тем именно метаболит тиоцианат как ингибитор синтеза тиреоидных гормонов на долгое время ввел в заблуждение многих специалистов [49]. Ранее считалось, что пациентам с патологией ЩЖ (гипотиреоз) необходимо полностью исключить крестоцветные (капуста, редис, редька, брокколи) из своего рациона. На сегодняшний день доказано, что эти эффекты преувеличены, и такие ограничения не нужны.

Соевые продукты, включая соевое молоко, тофу, соевый соус, темпе и мисо, содержат изофлавоны, которые могут ингибировать действие ТПО — фермента, необходимого для синтеза гормонов ЩЖ. Высказано предположение, что потребление сои с пищей может увеличить риск гипотиреоза у эутиреоидных лиц, или же пациентам могут потребоваться более высокие дозы заместительной терапии тиреоидными гормонами. Установлено, что соевый белок и изофлавоны не влияют на нормальную функцию ЩЖ у людей, потребляющих достаточное количество йода, но могут мешать всасыванию синтетического гормона ЩЖ, обусловливая увеличение дозы лекарств у пациентов с гипотиреозом.

Показано, что у людей с эутиреоидным статусом, живущих на богатых йодом территориях, потребление сои не оказывает неблагоприятного воздействия на функцию ЩЖ. Тем не менее остается беспокойство, основанное на данных, полученных in vitro и в экспериментах на животных, что у людей с нарушенной функцией ЩЖ и/или при незначительном потреблении йода соевые продукты могут увеличить риск развития клинического гипотиреоза [50].

По данным метанализа 2019 г., прием соевых добавок не влиял на уровни T3, T4, лишь незначительно в общей совокупности повышая уровень ТТГ, что было клинически незначимо [50] (см. таблицу).

Несмотря на то что пищевые привычки представляют собой один из основных факторов, определяющих формирование кишечной микробиоты, доказательства специфического взаимодействия диеты, кишечной микробиоты и нарушений щитовидной железы все еще скудны. Недавние исследования показали, что средиземноморская и противовоспалительная диеты, богатые витаминами, минералами и с низким содержанием продуктов животного происхождения, могут быть эффективными. Недостаточно доказательств в поддержку какой-то особенной модели питания (безглютеновой, безлактозной или разновидностей палео-диеты) для всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Исследования показали, что средиземноморская диета потенциально может снизить риск развития узлового зоба и рака щитовидной железы. Несколько клинических исследований продемонстрировали благотворную роль адекватного потребления белка, пищевых волокон и ненасыщенных жирных кислот, особенно из семейства омега-3. Пациентам с заболеваниями щитовидной железы следует проводить оценку витаминно-минерального статуса, принимая во внимание возможное сосуществование желудочно-кишечных и аутоиммунных нарушений. Соответствующий диетический режим и экологический образ жизни могут дополнять стандартное лечение и способствовать ремиссии за счет улучшения функции щитовидной железы, а также регулирования уровней ТТГ, T3, T4, TPOAb и TgAb. Сотрудничество эндокринологов, диетологов и других специалистов необходимо с целью комплексного лечения пациентов с патологией щитовидной железы и профилактики метаболических осложнений.

Вклад авторов: концепция и дизайн — Елиашевич С.О.; сбор и обработка материала — Елиашевич С.О., Зимина П.А.; написание текста — Елиашевич С.О., Зимина П.А.; научное редактирование — Драпкина О.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: concept and design — Eliashevich S.O.; collection and processing of materials — Eliashevich S.O., Zimina P.A.; writing of text — Eliashevich S.O., Zimina P.A.; scientific editing — Drapkina O.M.