Введение

Железо является одним из важнейших микроэлементов организма, участвующих в регуляции дифференцировки и роста клеток, в переносе электронов между клетками. Железо может соединять и транспортировать кислород к различным тканям и участвовать во многих метаболических процессах. Достижения в области изучения метаболизма железа и его регуляции значительно расширили знания о заболеваниях, связанных с нарушением его обмена. Генетически обусловленные нарушения обмена железа могут сопровождаться как перегрузкой, так и дефицитом этого металла. Повышение содержания железа в организме в первую очередь приводит к повреждению β-клеток поджелудочной железы, гепатоцитов и кардиомиоцитов. Одним из проявлений перегрузки железом является образование большого количества активных кислородных радикалов, что вызывает чрезмерный окислительный стресс, приводя к апоптозу β-клеток поджелудочной железы, влияя тем самым на секрецию инсулина и метаболизм глюкозы. Таким образом, высокое содержание железа в организме приводит к инсулинорезистентности, снижению секреции инсулина и усилению глюконеогенеза в печени, что в конечном итоге может вызвать формирование нарушение углеводного обмена (НУО), таких как предиабет и сахарный диабет 2-го типа. В обзоре литературы приведены данные мировых исследований, посвященных изучению частоты выявления НУО у пациентов при генетически обусловленных нарушениях обмена железа.

Материал и методы

Поиск литературы осуществлялся с использованием баз данных PubMed, eLibrary, Киберленинка. В качестве ключевых слов использовались различные комбинации терминов: diabetes mellitus prevalance, hemochromatosis, carbohydrate metabolism disorders, thalassemia, dysmetabolic iron overload syndrome, cutaneous porphyria и их русскоязычных аналогов для поиска по базам eLibrary и Киберленинка. Критерием исключения источника из исследования было отсутствие аннотации, полного текста статьи или свободного доступа к нему. Всего найдено 472 источника, из них 118 наиболее релевантных статей, в которых представлены данные о распространенности различных НУО у пациентов с перегрузкой железом. На основании соответствия полного текста публикаций критериям заявленной темы исследования из 118 проанализированных публикаций в итоговый обзор литературы включены 56, содержащих материалы оригинальных исследований и результаты метаанализа. Найденные источники датировались с 1955 по 2023 г.

Результаты

Наследственный гемохроматоз

Наследственный гемохроматоз (НГ) — это аутосомно-рецессивное заболевание, ассоциированное с мутацией гена гемохроматоза, регулирующего насыщение тканей железом (HFE), результатом которой является повышенная абсорбция железа в кишечнике и, как следствие, избыточное накопление железа в органах и тканях, преимущественно в печени, поджелудочной железе, сердце, с развитием фиброза и нарушением функции данных органов [1, 2]. Сахарный диабет, ассоциированный с НГ, является одним из наиболее частых проявлений данного заболевания и развивается в результате сочетания нескольких факторов: нарушения секреции инсулина пораженными β-клетками поджелудочной железы, формирования инсулинорезистентности при перегрузке железом тканей, в том числе печени [3].

Распространенность нарушений углеводного обмена при перегрузке железом различной этиологии (указана в порядке возрастания частоты сахарного диабета).

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе; НГН — нарушение гликемии натощак; СД 2-го типа — сахарный диабет 2-го типа.

Впервые связь между избытком железа и развитием сахарного диабета обнаружена в результате клинических наблюдений за пациентами с патологической перегрузкой железом при НГ. Первые упоминания о данном заболевании возникли еще в 1865 г., когда французский терапевт Armand Trousseau описал пациента, имеющего характерную триаду симптомов: сахарный диабет, цирроз печени и бронзовую пигментацию кожи [4]. В 1871 г. Charles Troisier описал сочетание сахарного диабета с гиперпигментацией кожи и циррозом печени при избыточном отложении железа в различных тканях как «бронзовый диабет» [5].

НГ сопровождается перегрузкой организма железом, вызванной снижением концентрации регулирующего железо гормона — гепсидина или снижением связывания гепсидина с ферропортином (транспортным белком). Гепсидин регулирует активность ферропортина, который в свою очередь является единственным экспортером железа из клетки [6]. Наиболее распространенная форма гемохроматоза обусловлена гомозиготными мутациями, в частности мутацией C282Y в гене HFE, который кодирует наследственный белок гемохроматоза. Гемохроматоз также может быть вызван мутациями в других генах, включая HAMP (ген, кодирующий гепсидин), HJV (также известный как HFE2; ген, кодирующий гемоювелин) или TFR2 (ген, кодирующий белок рецептора трансферрина 2), однако данные формы встречаются гораздо реже. Мутации в гене SLC40A1 (также известном как FPN1, ген, кодирующий ферропортин), которые препятствуют связыванию гепсидина с ферропортином, также приводят к развитию гемохроматоза. Как HFE-ассоциированный, так и не HFE-ассоциированный гемохроматоз приводят к снижению содержания гепсидина, что сопровождается повышенными концентрациями железа в плазме крови. Повышенный уровень железа в плазме крови обусловливает увеличение транспорта железа в паренхиматозные клетки, в основном в гепатоциты, β-клетки поджелудочной железы и кардиомиоциты [7].

Согласно данным литературы, до середины XX века частота выявления сахарного диабета у пациентов с НГ достигала 80% [8]. Ряд последующих научных работ показал, что распространенность сахарного диабета снизилась у лиц с НГ, о чем сообщалось в XX веке. Причиной этого могли служить более ранняя диагностика гемохроматоза и последующая адекватная терапия [3]. В 2006 г. D. McClain и соавт. в ходе исследования обнаружили, что при НГ распространенность сахарного диабета составляла 23%, а нарушений толерантности к глюкозе — 30%, и показатели были выше по сравнению с контрольной группой. При этом пациенты с гемохроматозом и сахарным диабетом имели избыточную массу тела или ожирение [9]. Недавние исследования показали, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа распространенность гомозиготности по C282Y существенно не отличалась от таковой у контрольных субъектов [3]. Сахарный диабет также встречается у некоторых гетерозиготных лиц с распространенными генотипами HFE-ассоциированного гемохроматоза — C282Y/H63D, а также у гомозигот по H63D [10, 11]. Несмотря на это, скрининговые исследования лиц с фенотипами гемохроматоза не выявили значительного увеличения распространенности диабета, связанного с наиболее часто встречающимися генотипами HFE, включая гомозигот по C282Y [12]. L. Qi и соавт. проведено исследование «случай-контроль» с участием 714 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и 1120 человек, составивших группу контроля. Целью исследования было определение связи генотипов HFE-ассоциированного гемохроматоза, а именно гомозиготных мутаций по H63D и C282Y, с запасами железа в организме и риском развития сахарного диабета 2-го типа. Авторами сделано заключение об отсутствии существенных различий в частоте выявления генотипов H63D и C282Y между пациентами с сахарным диабетом и контрольной группой [10]. В 2020 г. H. Wu и соавт. описаны два редких случая атипичного ювенильного гемохроматоза, вызванных мутациями в гене HAMP: в одном случае — сложной гетерозиготной c.166 C>G и c.223C>T мутацией, во втором — гомозиготной c.223C>T. Авторами публикации отмечен дебют гемохроматоза с сахарного диабета 1-го типа, тяжело поддающегося гликемическому контролю, а также наличие у пациентов других эндокринопатий, быстрой прогрессии заболевания с неблагоприятными исходами, несмотря на терапию дефероксамином [13]. Последние опубликованные данные касательно частоты НУО у лиц с гемохроматозом датируются 2023 г. В исследование J. Barton и соавт. включены 66 пациентов с перегрузкой железом, гиперферритинемией на фоне гемохроматоза, ассоциированного с мутацией p.C282Y/p.C282Y в гене HFE. Показано, что частота сахарного диабета у данных пациентов варьировала в зависимости от наличия неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и составила 31,3% у пациентов с НАЖБП и 10,0% у лиц с гемохроматозом без сопутствующей НАЖБП [14].

Талассемия

Талассемии представляют собой группу наследственных аутосомно-рецессивных гематологических заболеваний, вызванных дефектами синтеза одной или нескольких цепей гемоглобина и приводящих к развитию гемолитической анемии [15]. Бета-талассемия — наиболее часто встречающаяся наследственная анемия, характеризующаяся нарушением синтеза бета-цепей гемоглобина. Наиболее тяжелая форма данной патологии — большая бета-талассемия; бета-талассемия промежуточной и малой форм имеет менее выраженные проявления. Распространенность бета-талассемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, в мире составляет около 1 на 100 000 человек, а в Европе — 1 на 10 000 человек в год [16]. Основным методом лечения данной патологии являются многократные трансфузии эритроцитарной массы. По причине частых гемотрансфузий у пациентов с талассемией со временем постепенно формируется перегрузка железом органов и тканей с развитием ряда осложнений, в том числе различных эндокринопатий [17—19].

В последние годы распространенность НУО при большой β-талассемии постепенно увеличивалась, что может быть связано как с повышением продолжительности жизни у пациентов с большой β-талассемией, так и с постоянно активным изучением проблемы сочетания талассемии с сахарным диабетом [19, 20]. По данным метаанализа, включавшего 35 исследований, опубликованных в период с 1994 по 2018 г., выявлено, что распространенность НУО при большой β-талассемии у пациентов в возрасте от 2 до 28 лет составила 6,54% [20]. В 7 исследованиях изучалось нарушение гликемии натощак при β-талассемии [21—27]. Результаты анализа показали, что распространенность нарушения гликемии натощак составила 17,21%. В метаанализе также изучалась распространенность нарушения толерантности к глюкозе при большой β-талассемии, о чем сообщено в 12 исследованиях [20]. Выявлено, что распространенность нарушения толерантности к глюкозе при большой β-талассемии составляет 12,46%. При анализе подгрупп выяснилось, что регионом с наибольшей (15,16%) распространенностью нарушения толерантности к глюкозе было побережье Средиземного моря. Согласно результатам исследования S. Gomber и соавт., самая низкая средняя распространенность сахарного диабета при β-талассемии составила 2,39% в 2018 г. [25], а самая высокая — 11,36% в 1999 г., по данным публикации C. Labropoulou-Karatza и соавт. [28].

В период с 2017 по 2019 г. R. Mahmoud и соавт. проведено исследование, в котором ученые проанализировали частоту НУО у 120 детей в возрасте 12 лет и младше, болевших талассемией и систематически получавших лечение в виде гемотрансфузий. Показано, что НУО выявлены у 7,5% детей, из них нарушение толерантности к глюкозе отмечалось у 4,17%, а нарушение гликемии натощак — у 3,33%, и не было данных о наличии сахарного диабета [29].

Перегрузка железом поджелудочной железы у пациентов с талассемией начинается, как правило, после первого десятилетия жизни, а частота осложнений увеличивается с возрастом. До 25% пациентов с талассемией могут иметь предиабет в виде нарушения гликемии натощак [30]. Однако неизвестно, у скольких пациентов с талассемией и нарушением гликемии натощак с годами заболевание прогрессирует до диабета [31]. По данным литературы, распространенность сахарного диабета и нарушения толерантности к глюкозе у подростков и взрослых с талассемией варьируют от 10,5 до 24% [32].

В 2017 г. F. Bonifazi и соавт. сообщили, что частота сахарного диабета у пациентов в возрасте 18 лет с большой β-талассемией составляет не менее 7,1% [33]. В 2010 г., согласно работе, проведенной Королевским Австралийским колледжем врачей, частота сахарного диабета у пациентов в возрасте старше 18 лет составила 6,89% [34].

Аналогичные результаты распространенности НУО получены группой исследователей в 2022 г.: 6,5% пациентов из 200 пациентов с β-талассемией болели сахарным диабетом, при этом случаев нарушения толерантности к глюкозе в данной выборке не было [35]. A. Ibrahim и соавт. сделано заключение, что основными факторами риска развития сахарного диабета у пациентов с талассемией являются уровень ферритина >2500 нг/мл и избыточная масса тела [35].

Количество исследований, посвященных изучению частоты НУО при α-талассемии, невелико. В исследовании, проведенном A. Bahar и соавт. в период с 2011 по 2012 г., изучено 160 лиц в возрасте от 20 до 60 лет; основная группа включала 80 человек с проявлениями α-талассемии, контрольная — 80 здоровых лиц. В ходе данного исследования у 27 (33,8%) пациентов и 11 (13,8%) лиц контрольной группы обнаружено нарушение гликемии натощак или нарушение толерантности к глюкозе. Риск развития предиабета составил 3,16% у пациентов с α-талассемией. У 1 (1,3%) пациента основной группы и 2 (2,5%) — контрольной группы диагностирован сахарный диабет [36]. T. Lao и L. Ho в 2001 г. провели исследование, в котором проанализировали 163 случая α-талассемии у беременных. Согласно результатам перорального глюкозотолерантного теста, нарушение толерантности к глюкозе выявлено у 62% женщин с признаками α-талассемии и у 14,7% лиц контрольной группы [37].

Y. Cheng и соавт. в 2022 г. представлены результаты исследования частоты развития осложнений беременности у пациенток с α-талассемией и β-талассемией. В исследование включены 11 875 беременных, у 645 из которых по результатам генетического тестирования диагностирована талассемия: α-талассемия — в 414 случаях, β-талассемия — в 228, α-талассемия и β-талассемия — в 3. Авторами показано, что у 16,97% пациенток с талассемией развивался сахарный диабет беременных, при этом частота сахарного диабета у лиц с α-талассемией и β-талассемией была практически одинаковой: 16,58 и 17,86% соответственно [38].

Поздняя кожная порфирия

Порфирия представляет собой группу метаболических нарушений, возникающих в результате дефекта или аномалии ферментов, участвующих в синтезе гема, которые проявляются либо нейровисцеральными симптомами, либо кожными симптомами, либо их сочетанием. Поздняя кожная порфирия (ПКП) — наиболее распространенная форма порфирии, возникающая при снижении активности специфического фермента синтеза гема — уропорфириногендекарбоксилазы [39, 40]. Снижение ферментативной активности уропорфириногендекарбоксилазы приводит к накоплению промежуточных продуктов гема и порфиринов, преимущественно в коже и печени. Примерно у 25—50% пациентов с ПКП может быть обнаружена генетическая мутация в гене, кодирующем уропорфириногендекарбоксилазу, и у этих лиц ПКП обычно развивается в более молодом возрасте [41]. В целом ПКП представляет собой гетерогенное и сложное заболевание, и у большинства пациентов в той или иной степени отмечаются поражение печени и перегрузка железом [42]. Как показано во многих исследованиях, у пациентов с ПКП повышен риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [43] и сахарного диабета [44]. Первые данные о связи между ПКП и НУО появились еще в 50-х годах, и с тех пор несколько когортных исследований показали относительно высокую распространенность диабета у больных ПКП — 15—24% [45, 46].

В середине XX века возможная связь между ПКП и сахарным диабетом стала предметом интереса многих исследователей во всем мире [47]. Впоследствии в своих работах авторы подтвердили высокую распространенность сахарного диабета у пациентов с ПКП. Так, например, в 2011 г. C. Muñoz-Santos и соавт. проведено ретроспективное исследование, включавшее 81 пациента с ПКП в период с 2004 по 2008 г., из которых 33 (41%) — имели НУО, при этом у 27 из них НУО развивалось спустя длительное время после установления диагноза ПКП, в среднем около 12 лет. Только у 3 пациентов сахарный диабет диагностирован до установления диагноза ПКП, и еще у 3 — сахарный диабет и ПКП выявлены одновременно. Установлено также, что эти пациенты имели статистически значимо более высокий уровень ферритина в сыворотке крови на момент установления диагноза. Авторами сделано заключение о том, что НУО широко распространены у пациентов с ПКП и, как правило, развиваются спустя длительное время после верификации ПКП. Стойкая гиперферритинемия, по-видимому, может являться биомаркером риска развития НУО у пациентов с ПКП, вероятно, в условиях длительной перегрузки железом и воспаления печени [44].

Дисметаболический синдром перегрузки железом

На сегодняшний день все активнее обсуждается участие железа в патогенезе сахарного диабета 2-го типа. Как упомянуто выше, связь между железом и развитием сахарного диабета впервые отмечена при такой генетической патологии, как НГ. Тем не менее, кроме генетических состояний перегрузки железом, есть и приобретенные состояния, изучение которых до сих пор представляет большой интерес. Появляется все больше исследований, подтверждающих связь между перегрузкой железом, не обусловленной НГ, и развитием сахарного диабета 2-го типа. По данным некоторых исследований, становится очевидным, что перегрузка железом, независимо от ее причины или задействованного гена, может приводить к НУО, в частности к увеличению частоты развития сахарного диабета. Одним из примеров перегрузки железом в организме, не связанной с НГ, может служить дисметаболический синдром перегрузки железом (ДСПЖ). Данный термин впервые предложили R. Moirand и Y. Deugnier в 1997 г. и объединили в него гиперферритинемию, нормальное насыщение трансферрином железа и легкую или умеренную перегрузку печени железом [48]. В литературе описаны несколько исследований, в которых изучалась связь между влиянием перегрузки железом, не обусловленной генетическими мутациями, и риском развития сахарного диабета. В одном из первых подобных исследований с дизайном «случай-контроль», результаты которого опубликованы в 1998 г. J. Salonen и соавт., выдвинута гипотеза о том, что перегрузка железом может привести к развитию диабета. В исследование включены мужчины в возрасте от 42 до 60 лет, за которыми наблюдали в течение 4 лет. Пациенты с предиабетом или диабетом исключены из исследования. В ходе работы проанализированы образцы сыворотки крови у 41 мужчины, у которых развился диабет во время наблюдения, и 82 образца сыворотки крови участников контрольной группы. В результате исследования выявлено, что концентрации инсулина и глюкозы в крови натощак повышены у мужчин с гиперферритинемией, и вероятность развития диабета в данной группе была в 2,4 раза выше (95% доверительный интервал отношения шансов 1,03 к 5,5, p=0,04), чем у мужчин с более низкими запасами железа [49]. Учитывая тот факт, что высокая концентрация ферритина в сыворотке крови может являться одним из маркеров системного воспаления при сахарном диабете, в данном исследовании образцы крови взяты до установления этого диагноза.

В 2004 г. R. Jiang и соавт. опубликованы данные о том, что высокие запасы железа в организме, маркерами чего являются гиперферритинемия и низкий индекс рТФР/log Ферритин, связаны с повышенным риском развития сахарного диабета у здоровых женщин от 30 до 55 лет, независимо от других факторов риска развития диабета [50]. Авторами сделан вывод, что перегрузка железом в организме сама по себе может являться независимым фактором риска развития диабета в этой здоровой популяции.

Наряду с этим E. Ford и M. Cogswell также изучали возможные ассоциации между концентрациями ферритина, инсулина, глюкозы и гликированного гемоглобина у 9486 взрослых американцев, наблюдаемых в рамках Национального обследования по вопросам образования в области здравоохранения и питания (NHANES) в период с 1988 по 1994 г. По данным авторов, коэффициенты вероятности впервые диагностированного диабета у лиц с повышенным уровнем ферритина в сыворотке крови составляли 4,94 для мужчин и 3,61 для женщин [51].

Еще в одном исследовании оценивалась возможность использования в качестве маркеров сахарного диабета 2-го типа содержания железа и ферритина в сыворотке крови пациентов с хроническим гепатитом различной этиологии. Выяснено, что у пациентов с сочетанием хронического гепатита и сахарного диабета 2-го типа уровень железа в сыворотке крови был несколько выше, чем у пациентов без НУО. Что интересно, уровень ферритина в сыворотке крови был статистически выше у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и мог выступать в роли предиктора развития диабета. Как оказалось, гиперферритинемия у пациентов с хроническим гепатитом увеличивает вероятность наличия сахарного диабета 2-го типа в 4,6 раза [52].

В настоящее время активно изучаются механизмы взаимного влияния НАЖБП и дисметаболической перегрузки железом. Рядом авторов стеатоз печени рассматривается в качестве одного из критериев диагностики ДСПЖ [53, 54]. Несмотря на отсутствие в литературе однозначных данных о распространенности предиабета и сахарного диабета у лиц с ДСПЖ, многими исследователями проводилась оценка частоты НУО при метаболически ассоциированной жировой болезни печени. Показано, что распространенность сахарного диабета 2-го типа при НАЖБП зависит от ее тяжести и варьирует от 9,8 до 17,8% [55, 56].

Заключение

Следует отметить, что, несмотря на большое количество работ, свидетельствующих о наличии прочной взаимосвязи между дисметаболической перегрузкой железом и развитием НУО, а также на отдельные данные о высокой информативности маркеров перегрузки железом в диагностике сахарного диабета 2-го типа, ни в отечественной, ни в зарубежной литературе не приведены показатели распространенности нарушений углеводного обмена у лиц с ДСПЖ. Кроме того, феноменологическая связь гиперферритинемии и риска развития сахарного диабета 2-го типа должна быть расшифрована с точки зрения точного понимания последовательности событий в патогенезе сахарного диабета, так как гиперферритинемия отражает не только избыточное поступление и депонирование железа в организме, но и отчасти является результатом повреждения печени практически любой этиологии. На современном этапе у нас нет точного понимания, как именно взаимосвязаны перегрузка железом и развитие сахарного диабета 2-го типа. Не решен вопрос о том, не является ли перегрузка железом лишь эффектом «свидетеля» и типовым патологическим процессом вследствие морфофункциональных изменений печеночной паренхимы при ожирении и стеатозе печени и повреждении печени любой другой этиологии. Таким образом, дальнейшие исследования, направленные на оценку частоты НУО при ДСПЖ, представляются актуальными, несут несомненную научную новизну и могут стать первым шагом в решении отмеченных выше вопросов.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Т.В. Саприна; сбор и обработка материала — Д.А. Петрухина, Я.С. Славкина, Н.А. Земляная, В.Н. Латыпова, Н.Н. Мусина; написание текста — Д.А. Петрухина, Н.Н. Мусина; редактирование — В.Н. Латыпова, Т.В. Саприна.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.