Введение

Известно, что польза применения статинов в отношении снижения сердечно-сосудистого риска намного превышает возможный риск развития так называемого впервые выявленного сахарного диабета (ВВСД). Однако доказано, что отношение рисков (ОР) составляет примерно 1,1 в случае применения умеренной дозы и 1,2 при интенсивной терапии статинами в течение 5 лет [1]. В настоящее время все чаще публикуются данные, указывающие на корреляцию статинотерапии с повышенной частотой ВВСД. Несколько обсервационных исследований и метаанализы рандомизированных контролируемых исследований показали, что терапия статинами оказывает негативные эффекты на метаболизм глюкозы, повышая риск развития ВВСД примерно на 12% [2—4]. Конкретные механизмы, лежащие в основе индуцированного статинами ВВСД, все еще неясны, вместе с тем установлено, что препараты, снижающие уровень холестерина, могут нарушать гомеостаз глюкозы и приводить к диабету за счет снижения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы или индукции инсулинорезистентности клеток скелетных мышц, адипоцитов или гепатоцитов [5]. Авторы исследования, в котором использован менделевский принцип рандомизации, предполагают, что влияние статинов на риск развития ВВСД связано со снижением активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (3-Г-3-МГ-КоА-Р) в генах. [6].

Механизмы возникновения сахарного диабета под влиянием статинотерапии

Одиночные нуклеотидные полиморфизмы в генах, ответственных за активность, связанные с более низкими концентрациями липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме, исследованы в большой популяции, и определена связь с массой тела, индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии, содержанием глюкозы, секрецией инсулина и риском развития сахарного диабета 2-го типа (СД2). Снижение активности 3-Г-3-МГ-КоА-Р связано с более низким уровнем ЛПНП, небольшим повышенным риском развития СД2 и значительным увеличением массы тела, что является известным фактором, способствующим развитию диабета. Эти результаты позволяют предположить, что риск развития диабета связан со степенью ингибирования активности 3-Г-3-МГ-КоА-Р и эффективностью статинов. Связь с ИМТ является статистически значимой и обеспечивает процессы, следующие за эффектом 3-Г-3-МГ-КоА-Р, т.е. повышение ИМТ приводит к повышению резистентности к инсулину и развитию диабета. Вызванные статинами изменения регуляции метаболизма изопреноидов и содержания холестерина в β-клетках, по-видимому, являются предрасполагающими факторами к развитию ВВСД на фоне терапии статинами [7].

Статины снижают экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) и белка — переносчика глюкозы 2-го типа (ПГ2), ограничивая поглощение глюкозы, усиливают регуляцию рецепторов ЛПНП и поглощение холестерина. Гиперлипидемия ухудшает функцию, пролиферацию и выживаемость β-клеток. Статины снижают уровень коэнзима Q10 (КоQ10) вторично по отношению к ингибированию мевалонатного пути, нарушая митохондриальный транспорт электронов и продукцию аденозинтрифосфата (АТФ). АТФ является важным регулятором секреции инсулина за счет воздействия на Кальций АТФ каналы, деполяризации мембраны и открытия кальциевых каналов. Кроме этого, статины ингибируют кальциевые каналы L-типа и повышают уровень цитозольного кальция, необходимого для секреции инсулина. Статины снижают синтез изопрена, тем самым нарушая посттрансляционную модификацию малых G-белков, которые важны для экзоцитоза инсулинсодержащих гранул, как показано на рис. 1, на цв. вклейке [8].

Рис. 1. Потенциальные участки действия статинов на функцию β-клеток (адаптировано по R. Carmena и соавт.) [8].

Нарушение синтеза изопреноидов приводит к уменьшению экспрессии переносчика глюкозы 4-го типа (ПГ4) и снижению поступления глюкозы в адипоциты, где она превращается в жирные кислоты и хранится в виде триглицеридов. Кроме того, при сахарном диабете 2-типа в рецепторах внепеченочных клеток происходит активация белка 3, содержащего нуклеотид-связывающий домен и, обогащенный повторяющимся лейцином, пириновый домен, что, приводит к снижению активности фермента альфа серин-треонин-протеинкиназы, участвующего в окислительном фосфорилировании. В результате формируется инсулинорезистентность внепеченочных клеток, преимущественно адипоцитов [9]. На рис. 2, на цв. вклейке (F. Mach и соавт.) [10] продемонстрировано всестороннее представление о потенциальных факторах и механизмах, ведущих к ВВСД.

Рис. 2. Факторы, способствующие диабетогенному эффекту статинов, и возможные механизмы во внепеченочных тканях и β-клетках поджелудочной железы (адаптировано по F. Mach и соавт.) [10].

Сравнение риска возникновения сахарного диабета при терапии различными статинами и на фоне отягощенного анамнеза

Наличие коморбидной патологии — ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронической болезни почек (ХБП) влияет на вероятность возникновения ВВСД.

Отмечена тенденция к более низкому риску развития ВВСД у пациентов группы питавастатина, чем у пациентов групп аторвастатина и розувастатина. В частности, лечение правастатином в дозе 40 мг/сут связано с самым низким риском развития СД2, в то время как лечение розувастатином в дозе 20 мг/сут и аторвастатином в дозе 80 мг/сут связано с повышенным риском развития СД2. Розувастатин в сравнении с аторвастатином связан с более высоким риском развития СД2 [11]. У пациентов с ИБС, АГ или ХОБЛ значительно снижен риск развития ВВСД, тогда как у пациентов с ХБП — значительно повышен. В данном исследовании доказано, что уровни креатинина в сыворотке и ХБП являются независимыми предикторами ВВСД. Впервые продемонстрировано, что у пациентов с ИБС, АГ или ХОБЛ, включенных в группу питавастатина, риск развития 3-Г-3-МГ-КоА-Р был значительно ниже, чем у пациентов группы розувастатина [12]. Еще в одном исследовании также показано, что питавастатин снижает высокий риск ВВСД на 28% по сравнению с комбинацией аторвастатин+розувастатин. Прием питавастатина обусловливал значительно более низкий риск развития ВВСД, чем прием аторвастатина или розувастатина. Этот эффект заметен при сравнении приема питавастатина с аторвастатином в режиме средней интенсивности или розувастатина, но не было статистически значимой разницы между действием питавастатина и аторвастатина в режиме высокой интенсивности или розувастатина [13].

Получены данные о том, что аторвастатин вызывает ухудшение гликемического контроля у пациентов с установленным диабетом, но только в максимальной дозе, а не в более низких дозах [14]. Результаты исследования показывают, что прием высоких доз питавастатина не усугубляет метаболизм глюкозы по сравнению с питавастатином в обычных дозах у пациентов с гиперлипидемией и нарушением уровня глюкозы натощак. У таких пациентов терапия питавастатином не улучшала метаболизм глюкозы. Наоборот, у пациентов обеих групп наблюдалось клинически незначимое увеличение уровня гликированного гемоглобина (гемоглобина А1с) (0,03—0,05%). Действительно, в этом исследовании у пациентов группы высоких доз питавастатина обнаружены легкие, но очевидные признаки ухудшения метаболизма глюкозы, такие как повышение уровня HbA1c и снижение адипонектина. Напротив, высокие дозы питавастатина вызывали положительный эффект — снижение уровня холестерина и соотношения аполипопротеинов А1/В [15]. Однако даже если тип статинов и интенсивность лечения четко коррелируют с развитием СД2, нельзя упускать из виду индивидуальные факторы риска. Развитие СД2 во время лечения статинами чаще встречается у лиц с ранее существовавшими факторами риска, включая ожирение, предрасполагающие пищевые привычки, малоподвижный образ жизни, психосоциальные факторы и отягощенный анамнез, а также имеют значение возраст и пол [16]. Фактически у пациентов с отсутствием фактора риска заболеваемость СД2 сходна между теми, кто получает высокие и умеренные дозы статинов (3,22 и 3,35% соответственно). И наоборот, для пациентов с 2—4 факторами риска заболеваемость составляет 14,3% в группе высоких доз и 11,9% в группе средних доз [17].

В гендерном распределении частота новых случаев диабета, вызванных статинами, преимущественно выше у женщин. И у женщин, и у мужчин, получавших розувастатин, через 12 мес выявлен более высокий уровень гемоглобина А1с. Вместе с тем сахарный диабет наблюдался у женщин, получавших розувастатин, чаще, чем у принимавших плацебо (1,53 и 1,03 на 100 человеко-лет соответственно; относительный риск (ОР) 1,49; 95% ДИ от 1,11 до 2,01; p=0,008) по сравнению с мужчинами (1,36 и 1,20 на 100 человеко-лет соответственно; ОР 1,14; 95% ДИ 0,91—1,43; p=0,24). Результаты теста на неоднородность сахарного диабета по полу были недостоверными (p=0,16) [18]. Результаты другого исследования показали, что нет существенной разницы между полом пациента и риском развития диабета, индуцированного статинами, что противоречит данным предыдущих исследований [19].

У пациентов, которым назначали розувастатин (25%), частота новых случаев диабета, вызванных статинами, была выше, чем у пациентов, получавших аторвастатин (6,2%). У пациентов, получавших статины в режиме высокой интенсивности в диапазоне от 20 до 40 мг (52,6%), была выше частота новых случаев диабета, чем у пациентов, получавших низкие дозы статинов в диапазоне от 5 до 10 мг (47,3%) [19]. Обнаружено, что частота новых случаев диабета, вызванных статинами, выше у пациентов, получавших статины более одного года (100%) [20, 21]. Прием статинов с большей или меньшей вероятностью обусловливает развитие сахарного диабета, поэтому перед назначением статинов следует оценить риск развития данной патологии и предпринять возможные профилактические меры.

Заключение

Доказано, что польза статинов в плане уменьшения частоты сердечно-сосудистых заболеваний намного превышает возможный риск развития сахарного диабета 2-го типа. Таким образом, прием статинов следует продолжать всем пациентам высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, несмотря на вероятный диабетогенный эффект. Статинотерапия — важный компонент первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий, поэтому таких пациентов следует лечить до достижения целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, но перед назначением статинов следует оценить риск развития сахарного диабета 2-го типа. У пациентов с высоким риском развития сахарного диабета 2-го типа, получающих статины, нужно контролировать динамику уровня глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина, а также осуществлять профилактическую модификацию образа жизни. При верификации сахарного диабета 2-го типа необходимо инициировать лечение в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями. В связи с тем, что риск развития сахарного диабета 2-го типа на фоне приема статинов доказан неоднократно, требуется разработка дополнительных мер по профилактике (контроль массы тела, питания, физической активности). Для этого представляется целесообразным инициирование либо перепрофилирование соответствующих когортных исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.И. Гордеев, Л.Д. Хидирова; сбор и обработка материала, написание текста — А.И. Гордеев; редактирование — Л.Д. Хидирова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.