Введение
После первой волны новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, усилия ученых сосредоточились на выявлении потенциальных краткосрочных и долгосрочных осложнений после COVID-19 — так называемого «синдрома после выписки», особенно у пациентов с более высоким риском, после длительной госпитализации и интенсивной терапии [1].
В настоящее время имеется достаточно много исследований, которые предоставляют подробную информацию о спектре последствий и стойких симптомов после перенесенного тяжелого COVID-19 [2]. В ряде работ описано наличие стойких симптомов, сохраняющихся через 3, 6 мес после перенесенного COVID-19 [2—7]. Так, в ретроспективном обсервационном исследовании A. Romero-Duarte и соавт. [8] были идентифицированы, количественно оценены персистирующие симптомы, сохраняющиеся в течение 6 мес после COVID-19, и проанализирована их связь с неблагоприятными исходами (обращение за неотложной медицинской помощью, повторная госпитализация и смерть) на протяжении этого периода. Авторы сообщили о том, что у пациентов, которым потребовалась госпитализация по поводу COVID-19 во время первой волны в Испании, наблюдалась высокая частота симптомов постковидного синдрома (63,9%) в течение первых 6 мес после выписки. При этом наиболее частыми симптомами постковидного синдрома были респираторные (42,0%), системные (36,1%), неврологические (20,8%), психические (12,2%), инфекционные (7,9%), сердечно-сосудистые (5,8%), офтальмологические (4,6%), нефрологические (4,5%), гематологические (4,4%) и урологические (4,3%) проявления. В исследовании F. Biancari и соавт. [9] у 167 тяжелобольных пациентов с COVID-19, поступивших в отделение интенсивной терапии, пожилой возраст и тромбоцитопения были отмечены в числе значительных факторов риска 28-, 90- и 180-дневной постгоспитальной летальности.
В связи с этим важным являются выделение профилей пациентов и индивидуализация последующего клинического наблюдения в соответствии с риском и симптомами постковидного синдрома для правильного ведения пациентов, первичной медико-санитарной помощи и критериев выписки [8].
Основываясь на обзоре доступной литературы, посвященной бронхиальной астме (БА) и COVID-19, можно сказать, что БА сама по себе не является фактором риска COVID-19 в целом. Однако риск развития и тяжести COVID-19 при БА может зависеть от наличия других факторов окружающей среды и поведения (например, курение, сопутствующие заболевания), типа и тяжести астмы (например, фенотип астмы, не относящийся к типу 2, неконтролируемая астма), лечения этой патологии и приверженности терапии (недостаточная приверженность), возраста, сопутствующих заболеваний [10, 11].
В текущей литературе не найдено данных о возможных отрицательных исходах, связанных с постковидным синдромом (смерть после выписки, повторная госпитализация или неотложная помощь) у пожилых пациентов с БА. При этом известно, что БА у пожилых исходно имеет свои особенности: высокую коморбидность, применение большого числа лекарственных средств, индивидуальную реакцию на лечение, разное восприятие симптомов и самый высокий уровень смертности (51,3 на 1 млн населения), чем в любой другой возрастной группе [12, 13].
Цель исследования — изучение исходов, возможных неблагоприятных последствий после перенесенного тяжелого COVID-19 и их предикторов на 90-дневном постгоспитальном этапе у пожилых пациентов с БА.
Материал и методы
Проведено одноцентровое неинтервенционное продольное наблюдательное исследование, одобренное Локальным этическим комитетом Сеченовского университета.
Всего в исследование был включен 131 пожилой (старше 60 лет согласно возрастной классификации Всемирной организации здравоохранения, 2020) пациент с БА, госпитализированный по поводу COVID-19. Наблюдение за пациентами осуществляли на госпитальном (131 больной) [14, 15] и постгоспитальном (101 больной) этапах (90 сут после выписки из стационара).
На госпитальном этапе наличие COVID-19 было подтверждено лабораторными исследованиями (мазок на РНК вируса SARS-CoV-2 из верхних дыхательных путей методом ПЦР) и/или клинико-рентгенологически (наличие характерных для COVID-19 клинических признаков и КТ-картины вирусного поражения легких). При постановке диагноза и назначении лечения руководствовались Временными рекомендациями профилактики, диагностики и лечения COVID-19 Минздрава России (версия 9, 26.10.20).
Все пациенты имели в анамнезе документально подтвержденный диагноз «бронхиальная астма», соответствующий критериям GINA 2020 [16].
Критериями включения в исследование являлись: возраст 60 лет и старше; выписка из стационара после лечения по поводу COVID-19; подтвержденный диагноз «бронхиальная астма»; подписание информированного согласия на участие в исследовании.
Критериями исключения служили: несоответствие критериям включения в исследование; отказ от участия в исследовании.
На госпитальном этапе у всех больных оценивали демографические показатели, индекс массы тела (ИМТ), индекс оксигенации (SpO2/FiO2), симптомы заболевания, данные объективного, лабораторного (общий анализ крови, биохимический анализ крови, С-реактивный белок, коагулограмма, D-димер) и инструментального (компьютерная томография органов грудной клетки, КТ ОГК) исследований, определяли индекс коморбидности Чарлсон.
Дыхательную недостаточность определяли в соответствии с классификацией по степени тяжести, основанной на показателях пульсоксиметрии (SpO2). Индекс курения (ИК) рассчитывали по формуле:
ИК = (количество сигарет в день × на количество лет курения)/20 (пачка/лет).
Для оценки питательного статуса пациентов использовали ИМТ, который рассчитывали по общепринятой формуле:
ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2).
При расчете индекса коморбидности Чарлсон суммировали баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, а также добавляли 1 балл на каждую декаду жизни при превышении пациентом 40-летнего возраста (т.е. 50 лет — 1 балл, 60 лет — 2 балла и т.д.). Индекс SpO2/FiO2 (отношение насыщения крови кислородом к фракции вдыхаемого кислорода) рассчитывали по формуле:
SpO2/21 + 3 × скорость потока кислорода [17].
Пульсоксиметрию выполняли с помощью пульсоксиметра серии MD300C.
КТ ОГК проводили при поступлении на спиральном компьютерном томографе Aquillion TSX-101A (Toshiba Medical Medical Systems, Япония), толщина среза 1 мм, pitch 1,5.
Статистическую обработку данных осуществляли с применением пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics Version 22 (лицензия 20160413-1). Проверка данных на соответствие нормальному закону распределения (критерий Шапиро—Уилка) показала, что распределение большинства рассматриваемых показателей было отлично от нормального. Описательная статистика исходных количественных признаков представлена медианой (Me) и интерквантильным размахом ([Q1; Q3]). Сравнение выживших и умерших по количественному признаку производили при помощи критерия Манна—Уитни, для анализа качественных номинальных признаков применяли точный критерий Фишера. Для определения предикторов госпитальной летальности рассчитывали однофакторную и многофакторную модель пропорциональных рисков Кокса, допущение о пропорциональности рисков проверяли с помощью теста Грамбша—Терно. Для определения диагностической ценности маркеров использовали ROC-анализ с последующим определением точки отсечения с помощью индекса Юдена (J). Для оценки выживаемости пациентов в зависимости от признака использовали анализ Каплана—Майера, сравнение кривых выживаемости проводили с помощью лог-рангового теста (log-rank). Для поиска связей между количественными показателями применяли ранговый корреляционный анализ по Спирмену (rs). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В исследование был включен 101 пожилой пациент с БА, выписанный из стационара после тяжелой формы COVID-19 (Me возраста 74 [67; 79] лет; мужчин 42, женщин 59; ИМТ 27,1 [24,9; 29,9] кг/м2). По шкале Чарлсон коморбидность у исследуемых пациентов составила 4 [3; 5] балла. У большинства (79%) пациентов БА была представлена неатопическим фенотипом, атопический фенотип был зарегистрирован в 27% случаев, фенотип БА с ожирением — в 22% случаев, фенотип БА с поздним дебютом — в 40,4% случаев. Частые обострения отмечали 22 (17%) пациента. Сопутствующие атопические заболевания (хронический риносинусит, сезонный поллиноз, крапивница) имелись у 27% пациентов.
Среди сопутствующих заболеваний превалировала (23% случаев), ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь встречалась у 21% пациентов, хроническая сердечная недостаточность (систолическая) — у 19%, сахарный диабет 2-го типа — у 18%.
В течение 90-дневного постгоспитального наблюдения из 101 пациента выжили 86 (85%), умерли после выписки из стационара 15 (15%) пациентов. Таким образом, постгоспитальная летальность в исследуемой группе составила 15%. Летальные исходы были зафиксированы в течение первых 1—4 нед после выписки: у 6 пациентов смерть наступила во время повторной госпитализации, у 6 пациентов — дома, у 3 — в реабилитационном центре. Базисную терапию получали все умершие пациенты: 4 (27%) пациента с легкой степенью тяжести БА получали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и короткодействующие бронхолитики (сальбутамол, беродуал), 9 (60%) имели среднетяжелую БА и принимали комбинацию ИГКС/ДДБА (длительнодействующие β2-агонисты) и 2 (13%) с тяжелой БА получали тройную терапию (ИГКС/ДДБА и тиопропия бромид респимат). Из них почти у ½ (48%) пациентов не было полного контроля симптомов БА [16].
При этом COVID-ассоциированное поражения легких средней степени тяжести (КТ 2-й степени с объемом поражения 25—49%) было диагностировано у 8 (53%) больных, тяжелой степени (КТ 3-й степени с объемом поражения на КТ 50—74%) — у 7 (47%). Во время госпитализации по поводу COVID-19 неинвазивную вентиляцию легких проводили у 60% (9 случаев) впоследствии умерших больных. Из них 7 пациентов имели тяжелое поражение легких, 2 пациента — среднетяжелое поражение с сопутствующими саркоидозом легких в анамнезе и хроническую обструктивную болезнь легких.
Клиническая и лабораторно-инструментальная характеристика групп исследования представлена в таблице.
Клиническая, лабораторно-инструментальная характеристика групп исследования в зависимости от исхода
| Показатель* | Все пациенты, n=101 | Группа в зависимости от исхода | p** | |
| Выжившие, n=86 | Умершие после выписки, n=15 | |||
| Возраст, лет | 74 [67; 79] | 73 [67; 79] | 74 [68; 80] | 0,64 |
| Пол мужской, n (%) | 42 (42); 32—51 | 33 (38); (29—49) | 9 (60); 36—80 | 0,12 |
| Курение, n (%) | 16 (16); (10—24) | 12 (14); (8—23) | 4 (27); (11—52) | 0,25 |
| ИМТ, кг/м2 | 27,1 [24,9; 29,9] | 27,3 [25,0; 29,7] | 26,0 [22,7; 31,0] | 0,58 |
| Шкала Чарлсон, баллов | 4 [3; 5] | 4 [3; 5] | 5 [4; 6] | 0,008 |
| Температура тела, °C | 37,2 [36,8; 37,6] | 37,2 [36,8; 37,5] | 37,5 [36,8; 37,8] | 0,35 |
| ЧДД, в мин | 24 [22; 24] | 23 [22; 24] | 24 [24; 26] | 0,009 |
| ЧСС, уд/мин | 86 [78; 96] | 86 [78; 96] | 88 [70; 98] | 0,68 |
| SpO2, % | 92 [89; 94] | 92 [90; 94] | 89 [86; 93] | 0,006 |
| SpO2/FiO2 | 229 [189; 258] | 233 [190; 258] | 206 [165; 230] | 0,07 |
| Лейкоциты, ∙109 л | 6,1 [4,5; 8,8] | 5,6 [4,3; 8,4] | 9,5 [7,5; 14,6] | <0,001 |
| Нейтрофилы, ∙109 л | 4,1 [2,9; 7] | 3,8 [2,7; 6,2] | 8,1 [6,2; 12,4] | <0,001 |
| Нейтрофилы/лимфоцитам | 4,4 [2,7; 7,2] | 3,9 [2,1; 6,1] | 9,3 [7,2; 17,5] | <0,001 |
| Лимфоциты, ∙109 л | 0,9 [0,6; 1,3] | 0,9 [0,6; 1,4] | 0,8 [0,5; 0,9] | 0,06 |
| Эозинофилы, кл/мкл | 30 [10; 100] | 40 [10; 100] | 17 [9; 27] | 0,01 |
| Общий белок, г/л | 66,1 [59,6; 70,1] | 66,2 [59,6; 71,7] | 62,8 [57,0; 69,4] | 0,37 |
| Креатинин, мкг/л | 88 [78,4; 101] | 87,1 [78,0; 100,0] | 95,9 [80,9; 115,4] | 0,38 |
| Биллирубин, | 8,9 [6,9; 11,6] | 8,6 [6,8; 11,5] | 9,8 [8,4; 11,8] | 0,21 |
| АЛТ, Ед/л | 30 [19; 40] | 27 [18; 40] | 36 [25; 64] | 0,09 |
| АСТ, Ед/л | 32 [24; 41] | 32 [24; 43] | 33 [21; 38] | 0,72 |
| ЛДГ, Ед/л | 470 [395; 628] | 454 [381; 618] | 558 [465; 664] | 0,07 |
| СРБ исходно, мг/л | 40,3 [13,4; 71,5] | 41,7 [11,9; 71,4] | 35,5 [21,1; 92,2] | 0,55 |
| СРБ на 5-е сутки, мг/л | 9,0 [3,2; 22] | 8,2 [2,8; 22,3] | 15,5 [7,0; 25,1] | 0,15 |
| Фибриноген, г/л | 6,9 [5,2; 8,3] | 6,8 [4,8; 8,4] | 7,6 [6,6; 8,2] | 0,12 |
| D-димер, мкг/л | 0,6 [0,5; 1,1] | 0,6 [0,4; 1,1] | 0,9 [0,6; 1,1] | 0,28 |
| КТ легких, % | 30 [25; 45] | 29 [25; 45] | 40 [30; 60] | 0,03 |
| Госпитализация, сут | 13 [10; 15] | 13 [10; 15] | 15 [10; 24] | 0,07 |
| Аллерг. астма, n (%) | 27 (27); 19—36 | 24 (28); 20—38 | 3 (20); 7—45 | 0,75 |
| ИБС, n (%) | 23 (23); 16—32 | 20 (23); 16—33 | 3 (20); 7—45 | 1,00 |
| ГБ, n (%) | 21 (21); 14—30 | 16 (19); 12—28 | 5 (33); 15—58 | 0,28 |
| ХОБЛ, n (%) | 20 (20); 13—29 | 16 (19); 12—28 | 4 (27); 11—52 | 0,49 |
| ХСН (с), n (%) | 19 (28); 1—30 | 18 (21); 14—31 | 1 (7); 1—30 | 0,004 |
| Сахарный диабет, n (%) | 18 (18); 12—26 | 11 (13); 7—21 | 7 (47); 25—70 | 0,005 |
| ГЭРБ, n (%) | 9 (9); 5—16 | 8 (9); 5—170 | 1 (7); 1—30 | 1,00 |
| Стероиды в течение года, n (%) | 12 (12); 7—20 | 8 (9); 5—17 | 4 (27); 11—52 | 0,08 |
| Астма 4—5-й степени, n (%) | 4 (4); 2—10 | 4 (5); 2—11 | 0 (0); 0—20 | 1,00 |
| НВЛ, n (%) | 13 (13); 8—21 | 4 (5); 2—11 | 9 (60); 36—80 | 0,001 |
Примечание. ИМТ— индекс массы тела; ЧДД — частота дыхательных движений; ЧСС — частота сердечных сокращений; SpO2 — насыщение крови кислородом; SpO2/FiO2 — индекс оксигенации; СРБ — С-реактивный белок; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; КТ — компьютерная томография; ГБ — гипертоническая болезнь; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ХСН (с) — хроническая сердечная недостаточность со снижением систолической функции левого желудочка; ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; НВЛ— неинвазивная вентиляция легких. * — количественные переменные представлены медианой и интерквартильным размахом (Me [Q1; Q3]); качественные признаки — в виде абсолютной и относительной (в %) частоты и 95% доверительного интервала; ** — для количественных показателей применяли критерий Крускала—Уоллиса (апостериорные тесты проводили с помощью критерия Данна), для качественных показателей — критерий χ2 (апостериорные тесты проводились с помощью точного критерия Фишера с поправкой Холма—Бонферрони).
Рассматривали как однофакторную модель для каждого отдельного показателя, так и полную, многофакторную, модель, скорректированную на все показатели, выявленные как статистически значимые в результате однофакторного анализа, а именно: индекс коморбидности Чарлсон, частоту дыхательных движений, процент поражения легких по КТ, уровень сатурации, абсолютное число эозинофилов, нейтрофилов, лейкоцитов, соотношение нейтрофилы/лимфоциты, сахарный диабет.
Каждый из рассматриваемых показателей по отдельности являлся статистически значимым предиктором летального исхода на постгоспитальном этапе (рис. 1; однофакторный анализ).
Рис. 1. Факторы, ассоциированные с высоким риском летального исхода на постгоспитальном этапе.
Приведены относительные риски (hazard ratio, HR) и их 95% доверительный интервал. Относительный риск рассчитан на 1 единицу измерения, если не указано другое. ЧДД — частота дыхания; КТ — компьютерная томография; SpO2 — эозинофилы; EOS —эозинофилы; WBC — лейкоциты; NEUT — нейтрофилы; NEUT/LYMPH — нейтрофилы/лимфоциты; СД — сахарный диабет. * — многофакторная модель включает в себя все показатели, выявленные как предикторы летального исхода, в результате однофакторного анализа; 1 — относительный риск рассчитан на 10 единиц измерения.
Однако многофакторный анализ показал, что наиболее значимыми являлись 4 из них: индекс коморбидности Чарлсон, процент поражения легких по КТ, количество эозинофилов и наличие сахарного диабета. С высоким риском летального исхода после выписки из стационара оказались ассоциированы более высокие значения баллов по шкале Чарлсон, процент поражения легких, наличие сахарного диабета (относительный риск выше 1) и более низкое количество эозинофилов (относительный риск ниже 1) (рис. 1; многофакторная модель).
Площадь под ROC-кривой (показатель AUC) составила 0,71 (0,59—0,83) (p=0,009) для индекса коморбидности Чарлсон, 0,68 (0,55—0,80) (p=0,03) для процента поражения легких по КТ и 0,70 (0,58—0,82) (p=0,01) для эозинофилов (рис. 2). Для определения порогового значения показателей (ниже/выше которого риск летального исхода на постгоспитальном этапе выше) рассчитывали индекс Юдена. Для шкалы Чарлсон пороговое значение составило 4 балла включительно (J=0,38), у пациентов со значениями по шкале Чарлсон 4 балла и выше летальность на постгоспитальном этапе составила 23% (14—34%) (14 случаев из 62) против 3% (0—13%) (1 из 39) у пациентов со значением индекса коморбидности менее 4 баллов (χ2=7,6; p=0,006). Для процента поражения легких по КТ пороговое значение составило 30% включительно (J=0,33), у пациентов с поражением легких выше 30% постгоспитальная летальность составила 22% (13—34%) (12 случаев из 55) против 7% (2—18%) (3 из 46) у пациентов с поражением легких от 0 до 29% (χ2=4,6; p=0,03).
Рис. 2. ROC-кривые, характеризующие взаимосвязь указанных показателей с риском летального исхода на постгоспитальном этапе (выжившие n=86, умершие n=15).
Для абсолютного числа эозинофилов в качестве порогового уровня был принят диапазон значений, при котором не было зафиксировано ни одного случая смерти на постгоспитальном этапе (100% протективный уровень), а именно от 100 кл/мкл и выше. У пациентов с уровнем эозинофилов менее или равным 100 кл/мкл уровень постгоспитальной летальности составлял 19% (12—29%) (15 случаев из 80), в то время как у пациентов с количеством эозинофилов более 100 кл/мкл не было зарегистрировано ни одного случая летального исхода (0 из 21), различия статистически значимы (p=0,04 по Фишеру). У пациентов с сахарным диабетом на постгоспитальном этапе летальность составила 39% (20—61%) (7 случаев из 18) против 10% (5—18%) (8 из 83) у пациентов без сахарного диабета (p=0,005 по Фишеру).
Таким образом, было выявлено, что к ключевым факторам риска летального исхода на постгоспитальном этапе относятся значения индекса коморбидности Чарлсон 4 балла и более, поражение легких по КТ ≥30%, абсолютное количество эозинофилов менее или равное 100 кл/мкл и наличие сахарного диабета.
Проведенный с помощью процедуры Каплана—Майера сравнительный анализ постгоспитальной выживаемости пациентов с COVID-19 и БА со сроком наблюдения 90 сут показал разное среднее время дожития в зависимости от наличия/отсутствия выявленных факторов риска (медиана времени дожития во всех случаях была не менее 90 сут). Среднее время дожития после выписки из стационара у пациентов с оценкой по шкале Чарлсон 4 балла и более составляло 73 (65—81) сут против 87 (84—90) сут в группе пациентов с баллами ниже 4 (log-Rank=7,2; p=0,007). У пациентов с поражением легких по КТ ≥30% среднее время дожития составляло 74 (66—82) сут против 85 (78—90) сут в группе пациентов с поражением легких от 0 до 29% (log-Rank=4,3; p=0,04). У пациентов с сахарным диабетом среднее время дожития составляло 57 (38—76) сут, а у пациентов без указанного фактора риска — 83 (79—87) сут (log-Rank=13,9; p<0,001). Среднее время дожития у пациентов с уровнем эозинофилов менее или равным 100 кл/мкг было 75 (69—82) сут, а у пациентов с уровнем эозинофилов выше 100 кл/мкг — не менее 90 сут (log-Rank=4,3; p=0,04).
Также была проанализирована постгоспитальная выживаемость в зависимости от комбинаций выявленных факторов риска. Все пациенты имели как минимум один из выявленных факторов риска, поэтому были выделены следующие группы: пациенты с 1 фактором риска, пациенты с 2—3 факторами риска и пациенты со всеми 4 факторами риска (индекс коморбидности Чарлсон 4 балла и более, процент поражения легких по КТ ≥30%, абсолютное количество эозинофилов менее или равное 100 кл/мкл, сахарный диабет) (рис. 3).
Рис. 3. Кривые 90-дневной постгоспитальной выживаемости пациентов с COVID-19 и БА в зависимости от наличия/отсутствия 4 факторов риска (индекс коморбидности Чарлсон 4 балла и более, поражение легких по КТ ≥30%, абсолютное количество эозинофилов менее или равное 100 кл/мкл, сахарный диабет).
Было выявлено, что наличие только одного фактора риска при соответствии всех остальных показателей норме (отсутствии остальных факторов риска) не увеличивает риск летального исхода: в данной группе не было зарегистрировано ни одного случая смерти на протяжении всех 90 сут наблюдения, таким образом, медиана и средняя выживаемость были не менее 90 сут. В то время как комбинация 2—3 факторов риска снижала среднее время дожития до 79 (72—85) сут (медиана не менее 90 сут), кривые выживаемости между пациентами с одним фактором риска и пациентами с 2—3 факторами различались статистически значимо (log-Rank=4,6; p=0,03).
Наличие всех 4 факторов риска существенно снижало и медиану и среднее время дожития до 8 (4—11) и 38 (10—66) сут соответственно, кривая выживаемости пациентов данной группы различалась статистически значимо как по сравнению с пациентами только с одним фактором риска (log-Rank=23,2; p<0,001), так и по сравнению с пациентами с 2—3 факторами риска (log-Rank=16,9; p<0,001).
Обсуждение
В настоящем исследовании проанализирована 90-дневная постгоспитальная летальность у пожилых больных с бронхиальной астмой, перенесших тяжелую форму COVID-19. Так, 90-дневная постгоспитальная летальность в этой группе больных составила 15%. Летальные исходы зафиксированы в ранний постгоспитальный период (в течение 1—4 нед после выписки из стационара): у 6 человек смерть наступила во время повторной госпитализации, у 6 пациентов — дома и у 3 — в реабилитационном центре. Все пациенты получали базисную терапию согласно степени тяжести бронхиальной астмы, но контролируемое течение БА наблюдалось только в половине случаев. Во время первой госпитализации по поводу COVID-19 неинвазивная вентиляция легких проводилась у 60% наблюдаемых пациентов.
Рассматривалась как однофакторная модель для каждого отдельного показателя, так и полная, многофакторная модель, скорректированная на все показатели, выявленные как статистически значимые в результате однофакторного анализа, а именно: индекс коморбидности Чарлсон, частота дыхания, процент поражения легких по КТ, уровень сатурации, абсолютное число эозинофилов, нейтрофилов, лейкоцитов, соотношение нейтрофилы/лимфоциты, сахарный диабет.
Каждый из рассматриваемых показателей по отдельности является статистически значимым предиктором летального исхода на постгоспитальном этапе.
Однако многофакторный анализ показал, что наиболее значимыми являются 4 из них: индекс коморбидности Чарлсон, процент поражения легких по КТ, количество эозинофилов и наличие сахарного диабета. С высоким риском летального исхода после выписки из стационара ассоциированы более высокие значения баллов по шкале Чарлсон, процент поражения легких, наличие сахарного диабета и более низкое количество эозинофилов. Представлены пороговые значения AUC выявленных предикторов.
Проведенный с помощью процедуры Каплана—Майера сравнительный анализ постгоспитальной выживаемости пациентов с COVID-19 и БА со сроком наблюдения 90 сут показал разное среднее время дожития в зависимости от наличия/отсутствия выявленных факторов риска (медиана времени дожития во всех случаях была не менее 90 сут).
Также была проанализирована постгоспитальная выживаемость в зависимости от комбинаций выявленных факторов риска. Все пациенты имели как минимум один из выявленных факторов риска, поэтому были выделены следующие группы: пациенты с 1 фактором риска, пациенты с 2—3 факторами риска и пациенты со всеми 4 факторами риска (индекс коморбидности Чарлсон 4 балла и более, поражение легких по КТ ≥30%, абсолютное количество эозинофилов менее или равное 100 кл/мкл, сахарный диабет). Было выявлено, что наличие только одного фактора риска при соответствии всех остальных показателей норме (отсутствие остальных факторов риска) не увеличивает риск летального исхода: в этой группе не было зарегистрировано ни одного случая смерти на протяжении всех 90 сут наблюдения, таким образом, медиана и средняя выживаемость составили не менее 90 сут. В то время как комбинация 2—3 факторов риска снижала среднее время дожития, кривые выживаемости между пациентами с одним фактором риска и пациентами с 2—3 факторами различались статистически значимо. Наличие всех 4 факторов риска существенно снижало и медиану, и среднее время дожития.
COVID-19 часто требует стационарного лечения, и стационарная смертность при этом высока. В исследовании Y. Choi и соавт. смертность у пациентов с БА составила 8,3 и 3,0% у пациентов без астмы. Отношение риска смертности у больных с БА по сравнению с пациентами без астмы составило 2,20. У пациентов с астмой и сердечной недостаточностью был выявлен повышенный риск смерти [18].
Меньше известно о долгосрочных исходах в плане смертности и повторной госпитализации после стационарного лечения. Но в целом появляется все больше данных о развитии длительного постковидного синдрома, затрагивающего разные органы и системы. Результаты нескольких исследований показали, что основным социально-демографическим или клиническим фактором, связанным со смертностью после выписки, являлся пожилой возраст [8]. Также описано сохранение стойких симптомов на протяжении 3,0—3,5 мес в 55% случаев [3], через 50 сут после выписки — в 62,5% случаев [5]. Однако в других работах авторы сообщали о 68 и 87% случаев сохранения симптомов постковидного синдрома через 2 мес [6] и о 87% через 3 мес [4].
Недавно были опубликованы данные 6-месячного наблюдения за первыми 1733 госпитализированными пациентами с COVID-19 из Ухани [2]. Выжившие после COVID-19 страдали в основном от усталости или мышечной слабости, от проблем со сном, а также от беспокойства или депрессии. Полученные результаты совпали с последними данными повышенного риска развития неврологических и психических расстройств через 6 мес после начала болезни [19].
Существует мнение, что диабет, как правило, ухудшает исход, но это не относится к пациентам, находившимся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), тогда как острая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность и возраст являются причиной худшего исхода, независимо от ИВЛ [17, 20].
По данным в основном одноцентровых исследований, уровень 90-дневной постгоспитальной смертности колебался от 11% в Испании [21] до 29% в Дании [22] для всех госпитализированных пациентов, 27% в Швеции [23], 31% в Бельгии, Франции, Швейцарии [24] и 35% в датском исследовании пациентов, получивших лечение в отделениях интенсивной терапии [22]. Анализ данных более 100 тыс. госпитализированных пациентов с COVID-19 в США показал, что через 6 мес после выписки частота повторной госпитализации в ту же больницу составляла 9% [19].
В Германии было проведено когоротное исследование (8679 пациентов), изучающее 6-месячную смертность от всех причин среди госпитализированных пациентов с COVID-19 в общенациональной когорте, включая повторную госпитализацию в течение этого периода времени. Результаты исследования показали: высокую 6-месячную смертность от всех причин среди пациентов с COVID-19, особенно среди тех, кому требовалась ИВЛ (53%); устойчивый и чрезвычайно благоприятный 6-месячный результат у женщин по сравнению с мужчинами; худшие значения 6-месячного коэффициента смертности от всех причин у пациентов в возрасте старше 80 лет (52%), особенно находящихся на ИВЛ (до 71%). Кроме того, коагулопатия, заболевания печени и тяжелое ожирение были связаны с низкой 6-месячной смертностью от всех причин. Наконец, частота повторной госпитализации достигла 27%, при этом большинство пациентов с диагнозом, потенциально связанным с COVID-19, были госпитализированы с респираторными или неврологическими расстройствами или осложнениями [7].
Долгосрочные эффекты COVID-19 также представлены в ретроспективном наблюдательном 6-месячном катамнестическом исследовании, проведенном в Испании. Целью этого исследования были выявление и количественная оценка частоты и исходов, связанных с наличием последствий или стойкой симптоматики постковидного синдрома в течение 6 мес после выписки по поводу COVID-19. Исследуемую выборку составили 797 (82,2%) выживших пациентов (средний возраст 63,0 года; 53,7% — мужчины). Из них 509 (63,9%) пациентов сообщили о некоторых осложнениях, возникших в течение первых 6 мес после выписки. Наиболее частыми были респираторные (42,0%), системные (36,1%), неврологические (20,8%), психические (12,2%) и инфекционные (7,9%) симптомы постковидного синдрома с некоторыми различиями по полу. В общей сложности 160 (20,1%) пациентов обращались за медицинской помощью, 35 (4,4%) потребовалась повторная госпитализация и 8 (1,0%) умерли во время последующего наблюдения. Основными факторами, связанными с обращением за неотложной помощью, были стойкая лихорадка, боль в грудной клетке, поражения кожи, аритмия или сердцебиение, суперинфекция и пневмония. Факторами высокого риска повторной госпитализации являлись наличие стойкой лихорадки, пневмонии, поражение почек и пролежни; факторами смерти стали старческий возраст (82,1 года), более высокая частота сопутствующих заболеваний и наличие зависимости [8].
Таким образом, в настоящем исследовании выявлены следующие ключевые факторы риска летального исхода у пожилых пациентов с БА на 90-дневном постгоспитальном этапе: значения индекса коморбидности Чарлсон 4 балла и более, поражения легких по КТ ≥30%, абсолютное количество эозинофилов менее или равное 100 кл/мкл и наличие сахарного диабета. Кроме того, обнаружена связь между 90-дневной постгоспитальной выживаемостью и комбинацией выявленных факторов риска: сочетание 2—3 и особенно всех 4 факторов риска значимо снижает среднее время дожития пациентов.
В настоящем исследовании статистически значимого влияния степени тяжести и получаемой базисной терапии на 90-дневную постгоспитальную летальность у пожилых пациентов с БА, перенесших COVID-19 с поражением легких, не выявлено. Вероятно, более значимую роль играют сопутствующие заболевания (их сочетание и количество) и особенности индивидуального ответа на воспаление (выраженность нейтрофильного лейкоцитоза, лимфопении, эозинопении и объем поражения легких). В других исследованиях также показано, что пациенты с любой сопутствующей патологией имели худшие клинические результаты, чем пациенты без нее. Большее число сопутствующих заболеваний также коррелировало с худшими клиническими исходами [24].
Однако взаимосвязь риска летального исхода в анализируемый период у пожилых пациентов с БА и конкретными сопутствующими заболеваниями удалось выявить только в случае сочетания астмы с сахарным диабетом. Также необходимо учитывать, что недостатками проведенного исследования явились отсутствие анализа данных лабораторно-инструментального обследований, полученных уже после выписки из стационара на амбулаторном этапе и относительно небольшое число пациентов. Безусловно, для более точной верификации факторов риска неблагоприятного прогноза у данной категории пациентов после выписки из стационара нужны дальнейшие исследования на более крупных когортах пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.