Структура метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с первичным гиперпаратиреозом: одноцентровое ретроспективное обсервационное исследование

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — состояние, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и гиперкальциемией вследствие опухолевого поражения околощитовидных желез (ОЩЖ). ПГПТ является третьей по распространенности эндокринной патологией с заболеваемостью от 0,4 до 18,8 случаев на 10 000 населения в год. «Классическими» осложнениями ПГПТ являются снижение минеральной плотности костной ткани, нефрокальциноз/нефролитиаз и нарушение фильтрационной функции почек [1—5]. С ростом частоты выявления ПГПТ возрастает интерес клинического сообщества и к «неклассическим» осложнениям ПГПТ.

Среди них выделяют метаболические изменения. Результаты крупных исследований демонстрируют повышение частоты инсулинорезистентности и сахарного диабета (СД), ожирения, дислипидемии и других нарушений в когорте пациентов с ПГПТ, что, безусловно, может влиять на уровень летальности при данном заболевании [6]. При симптомной форме ПГПТ частота метаболического синдрома (МС) варьирует в широком диапазоне от 8 до 59% [7—9].

Известно, что ПГПТ ассоциирован с развитием различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Так, на фоне ПГПТ выше частота артериальной гипертензии, нарушений ритма и проводимости, структурных изменений миокарда, дислипидемий [10—12]. Течение ССЗ, по всей видимости, улучшается после паратиреоидэктомии и достижения ремиссии ПГПТ, хотя консенсус по этому вопросу не достигнут [13].

Несмотря на многочисленные свидетельства ассоциации ПГПТ с компонентами МС и ССЗ, патогенетические механизмы данной взаимосвязи остаются недостаточно изученными. Пилотное исследование распространенности ССЗ при ПГПТ в Российской Федерации проведено в 2020 г. на основании данных регистра больных ПГПТ. Показана высокая частота (45,4%) кардиологической патологии у пациентов с новообразованиями околощитовидных желез. Однако в исследовании не учитывались значимые факторы риска развития ССЗ (например, сахарный диабет, дислипидемия), кроме того, данные могли быть неполными из-за недостаточного заполнения регистра.

Цель исследования — оценить распространенность и структуру сердечно-сосудистой патологии, нарушений углеводного, липидного и пуринового обмена у пациентов с ПГПТ.

Исследование проведено в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (Москва, Российская Федерация).

В исследование включены пациенты, поступившие в отделение патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с января 2017 по декабрь 2021 г. включительно.

Исследована одна популяция пациентов. Критериями включения являлись: верифицированный диагноз ПГПТ, возраст старше 18 лет, наличие подписанного пациентом информированного добровольного согласия на стационарное обследование и лечение.

Из исследования исключены пациенты с генетически верифицированными синдромами множественных эндокринных неоплазий или с их фенокопиями вследствие потенциального/прямого влияния других гормональных нарушений на метаболизм и тяжесть течения кардиоваскулярной патологии.

Применен сплошной способ формирования выборки.

Проведено одноцентровое обсервационное ретроспективное неконтролируемое исследование. Проанализированы лабораторные и инструментальные данные, а также сведения из консультативных заключений специалистов, полученные в ходе стационарного обследования пациентов с верифицированным диагнозом ПГПТ.

Массу тела и рост пациентов измеряли при помощи электронных напольных медицинских весов (ВЭМ-150, АО «Масса-к», Россия) и медицинского ростомера (Р-Сс-МСК МСК-233, ООО «Медстальконструкция», Россия) соответственно. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле (1):

ИМТ (кг/м²) = масса тела натощак (кг)/рост² (м²)

Ожирение диагностировано соответственно действующим национальным клиническим рекомендациям [14].

Анализировали параметры, включенные в стандарты оказания медицинской помощи больным с ПГПТ [15]:

— биохимический анализ крови (кальций общий, ионизированный, альбумин, щелочная фосфатаза (ЩФ), фосфор, креатинин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды, общий холестерин, глюкоза, мочевая кислота) выполняли на автоматическом анализаторе ARCHITECH с8000 («Abbott», США).

Расчет альбумин-скорректированного кальция проводили по формуле (2):

общий кальций (ммоль/л) = измеренный уровень кальция сыворотки (ммоль/л) + 0,02×(40 — измеренный уровень альбумина (г/л);

— скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяли по формуле CKD-EPI 2009;

— гликированный гемоглобин определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе D10 («BioRad», США);

— паратгормон, остеокальцин, С-концевой телопептид коллагена 1-го типа (СТХ) сыворотки крови определяли на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000 («Roche», Германия);

— значения суточной кальциурии определяли на автоматическом биохимическом анализаторе ARCHITECH с8000 («Abbott», США).

Концентрацию 25 (ОН) витамина D сыворотки крови исследовали по месту жительства; сведения об этом параметре собирали по данным предоставленной пациентами медицинской документации.

Диагноз ПГПТ, наличие костных и висцеральных осложнений основного заболевания устанавливали или подтверждали согласно действующим клиническим рекомендациям [16].

Проведен скрининг костных и висцеральных осложнений ПГПТ [16]: рентгеновская денситометрия поясничного отдела позвоночника, бедренной и лучевой кости (Lunar iDXA, «GE Healthcare», Япония или Discovery «Hologic», США); рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника (рентгенодиагностическая система Optima RF420, «GE Healthcare», Япония), ультразвуковое исследование (УЗИ) почек (аппарат Aplio 500, «Toshiba», Япония)/мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) почек (компьютерный томограф Optima CT660, «GE», США); эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) (видеодуоденоскоп Olympus GIF-XP 150N, «Olympus Corporation», Япония).

Скрининг ССЗ включал в себя для всех пациентов снятие и расшифровку электрокардиограммы (электрокардиограф PageWriter TC70, «Philips», Нидерланды); по показаниям — эхокардиографию (аппарат УЗИ VIVID E95, «GE Healthcare», Япония), холтеровское мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование уровня артериального давления (Medilog DARWIN Professional, «Schiller» Швейцария), ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей (аппарат УЗИ Aplio 500, «Toshiba», Япония).

Наличие или отсутствие заболеваний сердечно-сосудистой системы устанавливалось в ходе осмотра кардиолога (для всех пациентов).

Статистический анализ проведен в программном пакете Statistica 13 («StatSoft», США). Описательная статистика количественных показателей представлена медианами, первым и третьим квартилями в виде Me [Q1; Q3]. Описательная статистика качественных показателей представлена в виде абсолютных и относительных частот. Сравнение независимых групп для количественных данных выполняли с помощью критерия Краскелла—Уоллиса. Частоты бинарных признаков сравнивали при помощи критерия Хи-квадрат (χ²). При необходимости применяли поправку Йетса. Для сравнения частот бинарных признаков в случае наличия нулевых значений частот использовали точный двусторонний критерий Фишера. При выявлении статистически значимых различий между тремя исследованными группами для попарного сравнения групп применяли post-hoc анализ. Критический уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. При множественных сравнениях применяли поправку Бонферрони путем коррекции критического уровня значимости. Рассчитанные уровни значимости приведены в комментариях к таблицам с результатами.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

В исследование включены 585 пациентов с верифицированным диагнозом ПГПТ, среди них 536 (91,6%) женщин и 49 (8,4%) мужчин. Медиана возраста пациентов на момент госпитализации в общей когорте составила 59 [51; 66] лет, среди мужчин — 50 [37; 63] лет, среди женщин — 59 [52; 66] лет. В общей когорте медиана длительности заболевания составила 2 [1; 4] года, в то время как максимальный стаж заболевания — 28 лет.

У 37 (6,3%) пациентов на момент госпитализации наблюдался рецидив ПГПТ, у 19 (3,2%) — персистенция после ранее проведенного хирургического лечения. Рецидив у пациентов развивался через 3 [2; 8,25] года. У 30 (5,1%) человек ранее диагностирована карцинома или атипическая аденома ОЩЖ. У 17 (2,6%) пациентов отмечен генетически верифицированный синдром МЭН1, 2 (0,3%) пациента имели фенотип синдрома МЭН1, который, однако, не был верифицирован при генетическом исследовании; эти пациенты были исключены из дальнейшего анализа.

Для детального анализа оставшиеся пациенты (n=568) разделены на три группы в соответствии с их возрастом на момент госпитализации. В группу A (n=119) включены пациенты от 18 до 49 лет, в группу B (n=297) — пациенты от 50 до 65 лет, в группу C (n=152) — пациенты от 66 лет и старше.

Из отобранной для дальнейшего изучения группы (n=568) пациентов 40 (7,0%) на момент поступления получали кальцимиметики, 48 (8,4%) — бисфосфонаты, 16 (2,8%) — деносумаб, 172 (30,3%) — колекальциферол, 6 (1,1%) — гидрохлоротиазид.

У пациентов всех трех групп наблюдалась умеренная гиперкальциемия, различия в концентрациях сывороточного кальция между ними не выявлены. При этом пациенты группы A отличались более низкими сывороточными концентрациями фосфора и более высокой рСКФ. У пациентов группы C определялись статистически значимо более низкие уровни кальциурии. В остальном статистически значимых различий по показателям минерального обмена не было. Во всех трех группах медианы сывороточной концентрации 25 (ОН) витамина D соответствовали его недостаточности. Детальная характеристика параметров минерального обмена у пациентов исследованных групп, а также качественные характеристики осложнений ПГПТ представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика параметров минерального обмена у пациентов исследуемых групп

Примечание.¹ — критерий Краскела—Уоллиса; ² — критерий χ²p₀=0,05/51=0,001 (поправка Бонферрони); Ca — кальций; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ПТГ — паратиреоидный гормон; ЩФ — щелочная фосфатаза; СТХ — С-концевой телопептид коллагена 1-го типа; МПК — минеральная плотность костей; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Частота костных осложнений ПГПТ у пациентов варьировала от 38,7 до 83,6% и была максимальной у пациентов группы C (так же, как и частота остеопороза), а наименьшей — у обследованных группы A. Ожидаемо, что чаще всего компрессионные переломы тел позвонков и внепозвоночные низкоэнергетические переломы выявлялись у пациентов группы C, а рентгенологические признаки фиброзно-кистозного остеита определялись у пациентов группы A. Висцеральные осложнения диагностированы у 58,7—63,9% больных ПГПТ, статистически значимые различия между исследуемыми группами в этом отношении отсутствовали.

Частота ожирения в исследуемых группах составляла от 17,9 до 36,8%. Выявлены статистически значимые различия значений ИМТ между группами: у пациентов группы A он был ниже, чем у пациентов групп B и C (p<0,001).

Обращала на себя внимание высокая частота дислипидемий (повышение концентрации триглицеридов отмечалось у 19,7—34,5% пациентов, ЛПНП — у 54,8—73,3%) и гиперурикемии (47,0—54,1% пациентов). При этом статистически значимых различий концентраций в сыворотке крови фракций липидов и мочевой кислоты между группами не было.

На момент поступления принимали статины 6 (5,0%) пациентов группы A, 56 (18,9%) пациентов группы B и 55 (36,2%) пациентов группы C. Эзетимиб принимали 2 (0,7%) пациента группы B и 1 (0,6%) пациент группы C. Аллопуринол или фебуксостат получали 1 (0,8%) пациент группы A, 8 (2,7%) пациентов группы B и 7 (4,6%) пациентов группы C. Детальная характеристика липидного обмена представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика показателей липидного обмена у пациентов исследуемых групп

Примечание.¹ — критерий Краскела—Уоллиса; ² — критерий χ²p₀=0,05/51=0,001 (поправка Бонферрони); ИМТ — индекс массы тела; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности.

Распространенность СД 2-го типа статистически значимо возрастала от группы A (4,2%) к группе C (19,1%) (p<0,001). СД 1-го типа среди обследованных не встречался. Среди пациентов группы A случаи нарушенной толерантности к глюкозе/нарушения гликемии натощак (НТГ/НГН) отсутствовали, в группе B общая частота предиабетических нарушений углеводного обмена составляла 7,7%, в группе C — 2% (p<0,001). В ходе госпитализации пациентов с СД 2-го типа заболевание впервые диагностировано у 4 (6,2%) из 65. Из 26 пациентов с НТГ/НГН состояние диагностировано впервые в ходе госпитализации у 12 (46,2%).

При исключении из анализа пациентов с верифицированным СД или предиабетом значимых различий между группами по показателям гликемии, в т.ч. в ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ), и гликированного гемоглобина не выявлено. Развернутая характеристика показателей углеводного обмена приведена в табл. 3.

Таблица 3. Характеристика показателей углеводного обмена у пациентов исследуемых групп

Примечание.¹ — критерий Краскела—Уоллиса; ² — критерий χ²; ³ — критерий Фишера; p₀=0,05/51=0,001 (поправка Бонферрони); НТГ — нарушение толерантности к глюкозе; НГН — нарушение гликемии натощак; ОГТТ — оральный глюкозотолерантный тест; HbA1c — гликированный гемоглобин.

Частота артериальной гипертензии возрастала от группы A (29,7%) к группе C (94,0%), различия были статистически значимыми (p<0,001). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) регистрировалась у 2,6% пациентов группы A, у 5,8% пациентов группы B и у 21,9% группы C (различия между группами A, B и C статистически значимы, p<0,001). У пациентов группы C также чаще встречались ранее перенесенный инфаркт миокарда (7,2%) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (19,1%) (p<0,001). У пациентов группы C чаще, чем у пациентов группы A, встречались ранее перенесенные нарушения мозгового кровообращения (9,2%) и нарушения ритма сердца (21,7%) (p<0,001). По другим ССЗ статистически значимых различий между группами не было. В табл. 4 приведена характеристика сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ПГПТ разных возрастных групп.

Таблица 4. Характеристика сердечно-сосудистой патологии у пациентов исследуемых групп

Примечание.¹ — критерий χ²; ² —критерий χ² с поправкой Йетса; ³ — критерий Фишера; p₀=0,05/51=0,001 (поправка Бонферрони); ССО — сердечно-сосудистые осложнения; ИБС — ишемическая болезнь сердца; КАГ — коронароангиография; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; БЦА — брахиоцефальные артерии; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.

В соответствии с относительно высокой частотой артериальной гипертензии у пациентов отмечалась гипертрофия левого желудочка сердца, оцениваемая по толщине межжелудочковой перегородки (МЖП), задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и индексу массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), различия между пациентами исследованных групп статистически значимые (p<0,001).

Результаты проведенных в стационаре инструментальных исследований сердечно-сосудистой системы представлены в табл. 5.

Таблица 5. Данные инструментальных исследований сердечно-сосудистой системы пациентов с первичным гиперпаратиреозом

Примечание.¹ — критерий Краскела—Уоллиса; p₀=0,05/51=0,001 (поправка Бонферрони); ЭКГ — электрокардиограмма; МЖП — межжелудочковая перегородка; ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка; ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; ФВ — фракция выброса.

Для оценки наличия и силы потенциальных взаимосвязей между показателями минерального и других видов обмена, а также наличием ССЗ, проведен корреляционный анализ. Анализ, касающийся липидного и пуринового обмена, проводили отдельно в подгруппах с сохранной СКФ (≥ 60 мл/мин/1,73 м²) и при снижении СКФ. Использовали критерий Спирмена с учетом поправки Бонферрони (p₀=0,0004).

В подгруппе пациентов со сниженной СКФ статистически значимых взаимосвязей не было. Среди пациентов с сохранной СКФ наблюдалась статистически значимая положительная корреляция между концентрациями общего кальция/альбумин-скорректированного кальция и мочевой кислотой (r_{Саобщ./мочевая кислота}=0,204; r_{Саион./мочевая кислота}=0,201; p<0,001), а также между концентрацией общего кальция и триглицеридами (r=0,170; p<0,001). Наблюдалась статистически значимая обратная корреляция между кальциемией (выраженной в концентрации общего, альбумин-скорректированного и ионизированного кальция) и длиной интервала Q—T (как измеренного, так и скорригированного): r_{Саобщ./Q—T}= –0,301; r_{Саскорр./Q—T}= –0,303; r_{Саион./Q—T}= –0,330; r_{Саобщ./Q—Tс}= –0,224; r_{Саскорр./Q—Tc}= –0,258; r_{Саион./Q—Tc}= –0,245; p<0,001 во всех случаях. Прямая корреляция обнаружена между концентрацией фосфора в сыворотке крови и длиной нескорригированного интервала Q—T (r=0,194; p<0,001).

Ожидаемо выявлены статистически значимые корреляции между концентрациями креатинина и мочевой кислоты (r=0,296; p<0,001).

С учетом поправки Бонферрони выявлены статистические тенденции со слабой корреляцией между следующими показателями: Ca общ./ЛПВП (r= –0,122; p=0,010), Ca ион./ЛПВП (r= –0,149; p=0,006), Ca ион./триглицериды (r=0,171; p=0,001), Ca ион./мочевая кислота (r=0,154; p=0,007), Ca скорр./ЛПВП (r=0,147;p=0,002), Ca скорр./триглицериды (r=0,176; p<0,001), фосфор/ЛПВП (r=0,148; p=0,002), 25 (ОН) D/ЛПВП (r=0,2; p<0,001), 25 (OH) D/мочевая кислота (r= –0,145; p=0,003); креатинин/общий холестерин (r=0,113; p=0,012), креатинин/ЛПНП (r=0,112; p=0,014), креатинин/триглицериды (r=0,120, p=0,014), ПТГ/ЛПВП (r= –0,141; p=0,003).

Среди пациентов без нарушений углеводного обмена в анамнезе статистически значимая взаимосвязь отмечена между показателями рСКФ по CKD-EPI и уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) (r= –0,580; p<0,001), отмечалась тенденция к взаимосвязи между концентрациями фосфора и HbA1c (r=0,489; p=0,002).

Демографическая характеристика исследуемой выборки соответствует современным представлениям о ПГПТ, в частности, в Российской Федерации. Так, по данным российского регистра ПГПТ, средний возраст на момент установления диагноза составляет 55,6±10 лет, на мужчин приходится 9,3% случаев ПГПТ [5]. В настоящем исследовании 8,4% пациентов были мужского пола, а медиана возраста пациентов на момент госпитализации составила 59 лет.

В настоящем исследовании уточнен ряд сведений, касающихся частоты сердечно-сосудистых и метаболических изменений при ПГПТ, а также расширены представления о состоянии минерального обмена у таких пациентов.

Преимуществом данной работы является полнота и сопоставимость имеющихся о пациентах сведений, так как все обследования (за исключением определения уровня 25 (OH) витамина D в крови) проведены единым блоком на момент первичной госпитализации в одной организации с диагностическими возможностями экспертного уровня.

Согласно данным литературы, в активной фазе ПГПТ у пациентов в российской популяции кальциемия составляет 2,86±0,34 ммоль/л и 2,68±0,22 ммоль/л у пациентов с симптомной и бессимптомной формами заболевания соответственно (p=0,103) [5]. Медиана кальциемии в настоящем исследовании в рассматриваемых группах составляла 2,7—2,8 ммоль/л, что соответствует ранее опубликованным сведениям.

Медиана концентрации 25 (ОН) витамина D составляла 20,1—24,3 нг/мл (т.е. соответствовала его недостаточности), что в целом соотносится с представлениями о распространении дефицита/недостаточности 25 (ОН) витамина D как в российской популяции в целом [17], так и среди пациентов с ПГПТ [18].

По результатам анализа регистра пациентов с ПГПТ известно, что костные проявления регистрируются в среднем у 48,5% пациентов [5], в данных литературы частота остеопороза достигает 62,9% [19]. В нашем исследовании данное осложнение заболевания выявлялось чаще в старших возрастных группах: у пациентов моложе 50 лет в 38,7%, у пациентов 50—65 лет — в 64,3%, у пациентов 66 лет и старше — в 83,6% случаев.

Кроме того, в группе C значимо выше была частота компрессионных переломов тел позвонков. Это согласуется с данными C. Cipriani и соавт., в их исследовании компрессионные переломы тел позвонков обнаружены у 35,1% пациентов с ПГПТ (средний возраст больных составлял 63,2±11 лет) [19]. В нашем исследовании все возрастные группы сопоставимы по уровню кальциемии, концентрации ПТГ и витамина D. Различия в частоте костных проявлений ПГПТ могут быть объяснены дополнительным влиянием возраст-ассоциированной потери минеральной плотности костей (МПК), связанной, в первую очередь, со снижением секреции половых гормонов [20, 21], а также особенностями питания и двигательной активности.

Вместе с тем среди пациентов старше 50 лет без ПГПТ остеопороз встречается у 33,8% женщин и 26,9% мужчин [22]. Таким образом, ПГПТ как самостоятельный патогенетический фактор значительно потенцирует снижение МПК у пациентов, усугубляя течение возраст-ассоциированных изменений, что согласуется с ранее известными данными [23].

Согласно данным регистра, поражение почек при ПГПТ в российской популяции обнаруживалось у 24,8% пациентов, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — у 13,5% [5]. По мировым данным, при широком применении визуализирующих методов исследования (УЗИ/МСКТ) почечные конкременты обнаруживаются у 55% пациентов с ПГПТ [19]. Данные, касающиеся эрозивно-язвенного поражения ЖКТ, все еще не уточнены, так как основные сведения получены в середине прошлого века. Согласно данным C. Ellis и D.M. Nicoloff [24], частота пептических язв при ПГПТ может достигать 31%, тогда как при аутопсии в общей популяции они обнаруживаются лишь в 4% случаев [25]. В нашем исследовании указанные осложнения встречались значительно чаще: нефрокальциноз/нефролитиаз отмечен у 47,6—58,8% пациентов, а эрозии и язвы ЖКТ — у 24,5—51,3%.

Более высокая частота нефрокальциноза/нефролитиаза в исследованной выборке может быть объяснена, с одной стороны, особенностями организации, в которой проводилось обследование (в учреждение третьего уровня, как правило, направляют пациентов с самым тяжелым и нетипичным течением заболевания, что неизбежно приводит к смещению выборки), так и неполнотой данных, вносимых в регистр. Сведения о частоте нефрокальциноза/нефролитиаза в исследованной группе представляются репрезентативными, так как данные УЗИ доступны для 98,9% включенных в исследование пациентов.

Истинная частота эрозивно-язвенного поражения ЖКТ должна быть уточнена, так как ЭГДС в нашей работе проведена лишь в 52% случаев. Как правило, исследование выполняли при наличии специфических жалоб и/или анамнестических данных, что значительно повышает предтестовую вероятность. Нами не учитывалось наличие сопутствующих заболеваний, приводящих к повреждению слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, так как это не входило в задачи данного исследования.

Частота ожирения (оцениваемого по ИМТ) у пациентов в различных субъектах Российской Федерации, по данным исследования ЭССЕ-РФ, варьирует от 22,5 до 44,5% [26]. Для сравнения, в США распространенность ожирения среди взрослого населения в зависимости от возрастной группы составляет 40,3—46,4% [27]. В нашем исследовании частота ожирения сопоставима: ИМТ 30 кг/м² и более имели 17,9—36,8% пациентов (в зависимости от возраста). При этом значения медианы ИМТ во всех группах находились в категории избыточной массы тела.

Частота морбидного ожирения в США составляет 11,5% среди пациентов 40—59 лет, 9,1% среди пациентов 20—39 лет и 5,8% среди пациентов старше 60 лет [27]. В нашей работе наибольшая частота морбидного ожирения также наблюдалась среди пациентов средней возрастной группы, достигая 8,4%.

В большинстве исследований продемонстрирована более высокая распространенность ожирения среди пациентов с ПГПТ, чем в общей популяции. Так, метаанализ M.J. Bolland и соавт. (617 пациентов с ПГПТ и 1 248 здоровых добровольцев) подтвердил, что при первичном поражении ОЩЖ масса тела и ИМТ выше. Анализ среднеквадратичного отклонения (СО) выявил увеличение массы тела или ИМТ на 0,3 СО в когорте пациентов с ПГПТ при сравнении со здоровыми добровольцами, сопоставимыми по полу и возрасту (p<0,00001). Избыточная масса тела или ожирение не ассоциированы с уровнем витамина D и уровнем гиперкальциемии [28].

Интересные результаты получены в крупном исследовании L.E. Kuo и соавт. (n=9114). Ожирение при ПГПТ ассоциировано с повышенным риском рецидива последнего. У пациентов, перенесших повторные хирургические вмешательства, чаще встречалось ожирение (48,5 по сравнению с 40,0%, p=0,009). При этом частота повторных операций зависела от показателей ИМТ (недостаточная масса тела — 2,1%, нормальный ИМТ— 3,7%, избыточная масса тела — 3,6% и ожирение — 5,0%, p=0,009) [29]. Не исключено, что более высокая частота рецидивов связана не столько с самим ожирением, сколько с трудностью хирургического доступа; этот вопрос должен быть изучен в дальнейшем.

Согласно эпидемиологическим данным, повышение концентрации ЛПНП характерно для 59,7±0,34%, гипертриглицеридемия — для 19,5±0,28% населения России [30]. Распространенность гиперурикемии в России составляет 16,8% [31]. Частота дислипидемий в нашем исследовании также значительная: повышение концентрации ЛПНП >3,0 ммоль/л отмечено у 54,8—73,3%, гипертриглицеридемия — у 19,7—34,5%, гиперурикемия — у 47,0—54,1% больных. В ранних работах, посвященных изучению липидного обмена при ПГПТ, не обнаружены статистически значимые различия в показателях липидного спектра при сравнении с группой контроля. Однако позже отмечено увеличение частоты дислипидемии, в том числе в рамках метаболического синдрома, у пациентов с различными формами ПГПТ. M. Procopio и соавт. продемонстрировали более частое использование гиполипидемической терапии у пациентов с ПГПТ по сравнению с пациентами группы контроля, сопоставимыми по полу и возрасту (19,1 и 5,9% соответственно, p=0,02). Смешанная дислипидемия, гипертриглицеридемия и снижение ЛПВП преобладали у пациентов с мягким течением заболевания, в то время как гиперхолестеринемия за счет ЛПНП отмечена у всех пациентов с ПГПТ [6].

Таким образом, состояние липидного и пуринового обмена у пациентов в данном исследовании в целом соответствовало популяционному, за исключением гиперурикемии, частота которой была статистически значимо выше во всех исследуемых группах. При этом следует отметить, что значения медиан сывороточной концентрации мочевой кислоты соответствовали высоконормальным значениям последней у пациентов моложе 66 лет.

При корреляционном анализе обнаружены слабые положительные взаимосвязи между кальциемией и концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови. Это вполне согласуется с данными литературы о большей частоте гиперурикемии у пациентов с ПГПТ по сравнению с пациентами без патологии минерального обмена [32]. Ожидаемо с концентрацией мочевины коррелировал и уровень креатинина плазмы.

Распространенность СД в российской популяции, согласно исследованию NATION, составляет 5,4%; предиабета — 19,3%. При этом распространенность СД 2-го типа увеличивается с возрастом, достигая у пациентов старше 65 лет 12—14% [33].

Точный механизм, лежащий в основе ассоциации ПГПТ с нарушением углеводного обмена, до сих пор остается неясным. Крупное исследование 1 182 здоровых добровольцев продемонстрировало статистически значимую положительную корреляцию между уровнем кальциемии, гликемией натощак, а также инсулинорезистентностью вне зависимости от пола. Вероятно, кальций способен влиять на периферическую чувствительность к инсулину за счет снижения сродства гормона к его рецептору. Однако это предстоит уточнить в дальнейших работах [34].

В нашем исследовании частота СД соответствовала популяционной у пациентов до 65 лет; у пациентов от 66 лет и старше частота СД возрастала до 19,1%. С одной стороны, этот факт подтверждает увеличение распространенности нарушений углеводного обмена с возрастом. С другой стороны, частота СД у пациентов старшей возрастной категории превышала популяционную, что позволяет предположить потенцирующее действие ПГПТ в отношении нарушений углеводного обмена.

Это предположение подтверждается международными данными, согласно которым распространенность СД при ПГПТ составляет от 8 до 22%, а частота ПГПТ при СД приближается к 1%. Кроме того, при ПГПТ чаще диагностируются НТГ/НГН [35]. В нашем исследовании частота предиабета во всех группах была ниже популяционной, несмотря на значительное число пациентов с ожирением.

Интересно, что статистически значимые различия по частоте предиабета отмечены между группами A и B и группами B и C, но не между группами A и C. Это может быть объяснено постепенным переходом предиабета в диабет с увеличением возраста пациента, что нашло отражение в статистически значимо большей частоте СД у пациентов группы C.

При корреляционном анализе с уровнем HbA1c ожидаемо отрицательно коррелировала рСКФ. Обнаружилась также тенденция к положительной корреляции между уровнями фосфатемии и HbA1c, вероятнее, это также связано со снижением СКФ, но эти сведения должны быть уточнены в дальнейшем.

Распространенность артериальной гипертензии в общей популяции составляет порядка 29,0% и увеличивается с возрастом: в 18—39 лет она составляет 7,3%; в 40—59 лет — 32,2%; у пациентов старше 60 — 64,9% [36]. При этом, согласно российскому регистру, артериальная гипертензия зарегистрирована у 41,6% пациентов с ПГПТ, статистически значимых различий между разными возрастными группами не наблюдалось [37]. Согласно мировым данным, артериальной гипертензией болеют от 40 до 60% пациентов с ПГПТ [9, 38].

Нами выявлено, что у пациентов с ПГПТ моложе 50 лет частота артериальной гипертензии составила 29,7%; у пациентов 50—65 лет — 73,7%, у пациентов старше 65 лет — 94%, различия статистически значимые. С увеличением частоты артериальной гипертензии по мере старения увеличивалась и вероятность развития гипертрофии левого желудочка: исследованные группы отличались по толщине МЖП, ЗСЛЖ и по индексу массы миокарда левого желудочка у пациентов. Эти данные соответствуют современным представлениям о патогенезе артериальной гипертензии [39] и согласуются со сведениями о большей распространенности гипертрофии левого желудочка у пациентов с ПГПТ по сравнению с сопоставимой контрольной группой [40].

В литературе имеются данные о большей распространенности ИБС у пациентов с ПГПТ. Так, по данным D. Han и соавт., частота ИБС при ПГПТ достигает 6,95% при популяционной частоте 3,7% (число пациентов с ПГПТ в исследовании — 363, возраст составил 56±10,9 года) [9]. В нашем исследовании ИБС в анамнезе имели от 2,6 до 21,9% пациентов в зависимости от возраста, при этом в старшей возрастной группе (66 лет и старше) частота ИБС статистически значимо выше, чем у молодых пациентов. Анамнестическая частота инфаркта миокарда также увеличивалась с возрастом и достигала 7,2% среди пациентов старше 66 лет. По данным российского регистра, частота ИБС при ПГПТ достигает 12,7%, а инфаркта миокарда — 1,3%; анализ этих показателей по возрастным группам не проводился [37]. Для сравнения, в США у мужчин 40—59 лет частота ИБС составляет 6,3%, у женщин — 5,6%; к 60—79 годам данные показатели достигают 19,9 и 9,7% соответственно [41]. Таким образом, частота ИБС в нашей выборке превышала как общепопуляционную, так и описанную для когорты пациентов с ПГПТ (с поправкой на возраст).

Нами отмечена относительно высокая частота нарушений ритма сердца: она составляла от 8 до 21,7% в зависимости от возраста пациентов. Ожидаемо определялась обратная корреляция между длиной интервала Q—T и концентрацией кальция в сыворотке крови [42]. Интересно, что помимо электрофизиологических, имеются и клинические данные об ассоциации ПГПТ с нарушениями ритма сердца, и эти данные неоднозначны. Так, в исследовании J. Pepe и соавт. у 26 женщин с ПГПТ Q—Tc находился в пределах референсного диапазона, однако был меньше, чем у пациентов сопоставимой группы контроля. Более того, выявлена обратная корреляция между концентрацией ионизированного кальция и Q—Tc (r= –0,48, p<0,05). После паратиреоидэктомии у пациентов происходило статистически значимое снижение числа наджелудочковых и желудочковых экстрасистол по данным холтеровского мониторирования ЭКГ [43]. Ş. Keleşoğlu и соавт. пришли к выводу, что параметры, характеризующие электромеханическую диссоциацию (а значит, и риск развития фибрилляции предсердий) у пациентов с ПГПТ выше, чем у пациентов без патологии минерального обмена [44]. Однако сведения, касающиеся аритмий при ПГПТ, в целом лимитированы.

Отдельно хочется отметить высокую частоту атеросклероза брахиоцефальных артерий (83,3—100%) и артерий нижних конечностей (50—64,3%) у пациентов старше 50 лет. С одной стороны, это исследование вероятнее всего выполнялось пациентам с высокой предтестовой вероятностью наличия атеросклеротических изменений. В литературе имеются данные о развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов с ПГПТ, при этом субклинический атеросклероз у таких больных выявляется не всегда [45, 46]. Даже при бессимптомном течении ПГПТ паратиреоидэктомия приводит к уменьшению толщины комплекса интима-медиа в сонных артериях уже через 6 месяцев после вмешательства [47]. В то же время в исследовании C.G. Ogard и соавт. концентрации NT-proBNP, C-реактивного белка и TNF-ɑ (маркеров атеросклероза) коррелировали с уровнем систолического артериального давления, конечным диастолическим объемом левого желудочка и максимальным потреблением кислорода, но не с показателями минерального обмена у пациентов с ПГПТ [48]. В исследовании E.A. Streeten и соавт. частота кальцификации коронарных артерий при ПГПТ не превышала таковую в здоровой популяции [49]. Таким образом, это направление патогенетических связей ПГПТ должно стать предметом дальнейшего изучения.

Полученные в настоящем исследовании сведения представляют большую значимость для практикующих врачей-эндокринологов и кардиологов, а также для организаторов здравоохранения. Продемонстрированы более высокие (нежели считалось ранее) частоты костных и висцеральных осложнений у пациентов с ПГПТ в различных возрастных группах.

Кроме того, показаны высокие частоты нарушений углеводного, липидного и пуринового обменов, а также различных ССЗ у пациентов в активной фазе ПГПТ. Это обусловливает необходимость тщательного сбора сердечно-сосудистого анамнеза и скрининга соответствующих факторов риска, активной диагностики кардиоваскулярных и метаболических нарушений вне зависимости от выраженности «классических» осложнений.

Основным ограничением исследования представляется тот факт, что оно проводилось на базе федеральной медицинской организации, куда направляются преимущественно пациенты с тяжелым/нетипичным течением заболевания. Однако сопоставление данных полученной выборки с данными всероссийского регистра не позволяет сделать заключение, например, о более выраженной гиперкальциемии у пациентов, включенных в данное исследование.

Вторым немаловажным ограничением является его ретроспективный несравнительный характер. Сравнение частот осложнений ПГПТ и иных заболеваний/состояний проводилось с имеющимися сведениями о российской популяции и мировыми данными.

Ряд исследованных параметров характеризует неполнота сведений (например, УЗИ периферических артерий проведено лишь небольшому количеству пациентов только по назначению кардиолога, так как не входит в стандарт обследования и лечения пациентов с ПГПТ).

Исследование частично проведено в период пандемии COVID-19, что могло оказать влияние на обращаемость пациентов за медицинской помощью и на их маршрутизацию.

Авторами планируются дальнейшие исследования в рамках данной тематики.

Во-первых, предполагается проведение сравнительного исследования частоты патологии липидного, углеводного и пуринового обмена, а также ССЗ у пациентов с ПГПТ и у пациентов без патологии кальциево-фосфорного обмена.

Во-вторых, запланирована оценка взаимосвязей между степенью выраженности гиперкальциемии и наличием тех или иных метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний и состояний.

В-третьих, необходимо обсервационное исследование по выявлению значимости маркеров эндотелиальной дисфункции в ранней доклинической диагностике патологии ССЗ при ПГПТ.

В-четвертых, необходимы проспективные исследования, касающиеся течения метаболических заболеваний и ССЗ у пациентов с ПГПТ при консервативном лечении и после хирургического вмешательства.

В настоящем исследовании продемонстрирована высокая частота ряда сердечно-сосудистых заболеваний, а также патологии липидного, углеводного и пуринового обменов у пациентов с первичным гиперпаратиреозом. Полученные данные определяют необходимость дальнейших исследований, которые позволят выяснить роль опухолевого поражения околощитовидных желез в стойкой гиперкальциемии и в частности в развитии метаболических и кардиоваскулярных нарушений, а также разработать подходы к их лечению и профилактике у данной когорты больных.

Исследование проведено в рамках Государственного задания «Клинико-патогенетические механизмы и факторы, определяющие развитие кардиомиопатий при сахарном диабете и других эндокринопатиях» №АААА-А20-120011790178-1.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.М. Горбачева, Е.Е. Бибик, Е.А. Добрева, А.Р. Елфимова, А.К. Еремкина, Н.Г. Мокрышева; сбор и обработка материала — А.М. Горбачева, Е.Е. Бибик, А.С. Пушкарева; статистический анализ данных — А.М. Горбачева, А.Р. Елфимова; написание текста — А.М. Горбачева, Е.Е. Бибик, Е.А. Добрева, А.Р. Елфимова, А.С. Пушкарева; редактирование — А.К. Еремкина, Н.Г. Мокрышева.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.