Введение

Распространенность ожирения среди взрослых и детей в мире достигла масштабов эпидемии, увеличившись за последние четыре десятилетия в 3 раза [1]. Ожирение — мультифакториальное заболевание, вызванное сложным взаимодействием генетических, физиологических, экологических, психологических, социальных, экономических и даже политических факторов, взаимодействующих в той или иной степени [2]. Однако основным фактором, приводящим к развитию избыточной массы тела и ожирения, является энергетический дисбаланс, при котором количество потребляемых калорий превышает количество потраченной энергии [3].

Прием пищи регулируется двумя взаимодействующими путями: гомеостатическим и гедонистическим. Гомеостатический путь контролирует энергетический баланс, увеличивая мотивацию к приему пищи после истощения запасов энергии. Гедонистическое регулирование, основанное на удовольствии, может подавить гомеостатические механизмы, увеличивая потребление пищи в периоды достатка энергии, и, по мнению многих исследователей, является одним из самых значимых драйверов роста ожирения в мире [4]. Обнаружено, что лица с ожирением отдают большее предпочтение вкусной высококалорийной пище, чем это свойственно людям с нормальной массой тела [5].

Основные вопросы заключаются в том, почему одни люди способны сопротивляться перееданию, а другие нет, имеются ли доказательства пищевой зависимости и как их можно использовать для профилактики и лечения ожирения.

Эмпирические свидетельства пищевой зависимости

Понятие «пищевая зависимость» вызывает все больший интерес в научном мире. В настоящее время проведено множество исследований, в которых изучаются психологические, нейробиологические и практические аспекты пищевой зависимости. В МКБ-10 компульсивное переедание не выделено как отдельная нозологическая единица [6], в МКБ-11 — вынесено в отдельный диагноз раздела «Расстройства питания и приема пищи» [7] по аналогии с диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам [8]. Для установления диагноза должны быть в наличии три и более критерия из следующих [7]:

1) прием пищи до состояния дискомфорта;

2) быстрое поглощение пищи;

3) чувство вины или отвращения после эпизода;

4) прием пищи при отсутствии физиологического голода;

5) прием пищи в одиночестве из-за стыда за большое количество пищи.

Существуют определенные параллели, приближающие расстройства пищевого поведения к зависимости от психоактивных веществ. В МКБ-10 синдром зависимости определяется так: «Сочетание соматических, поведенческих и когнитивных явлений, при которых употребление вещества или класса веществ начинает занимать первое место в системе ценностей индивидуума» [6].

Диагноз зависимости ставится при наличии трех и более признаков из нижеуказанных, проявляемых одновременно на протяжении определенного времени в течение предшествующего года [9]:

1) сильное желание или чувство непреодолимой тяги к приему психоактивного вещества;

2) трудности в контролировании поведения, связанного с приемом психоактивного вещества;

3) физиологическое абстинентное состояние, возникающее при прекращении или уменьшении приема вещества (синдром отмены);

4) признаки толерантности, проявляющиеся в необходимости повышения доз психоактивного вещества для достижения эффектов, первоначально достигаемых при употреблении меньших доз;

5) прогрессирующее пренебрежение альтернативными удовольствиями или интересами из-за употребления психоактивного вещества, увеличение времени, необходимого для приобретения или приема вещества и для восстановления от его эффектов;

6) продолжающееся употребление психоактивного вещества вопреки явным признакам очевидных негативных последствий.

Тяга к приему определенной пищи, не обусловленная чувством голода, широко распространена; к примеру, 50—91% женщин сообщали о тяге к шоколаду, особенно в предменструальном периоде и во время беременности. Часто отмечается тяга к другим сладким и соленым продуктам [10, 11]. Кроме того, обнаружена корреляция между тягой к еде и табачной зависимостью: курильщики сообщали о большем желании употреблять более вкусную и калорийную пищу, что может свидетельствовать об особо уязвимом для развития зависимостей фенотипе [12, 13].

У лиц с ожирением часто встречается переедание, определяемое как потребление большого количества пищи, связанное с чувством потери контроля. Исследование, проведенное среди детей 6—11 лет, показало, что те, кто сообщал хотя бы об одном эпизоде потери контроля над приемом пищи, имели большую массу тела по сравнению со сверстниками. Обследованные дети набирали более высокие баллы по шкалам тревожности, депрессии, неудовлетворенности телом и нарушенного отношения к еде, чем те, у кого не наблюдалась потеря контроля [14].

Переедание часто является запланированным поведением, при котором могут потребоваться дополнительные усилия для покупки и хранения продуктов на случай эпизода переедания [15].

В исследовании R.A. Pretlow (2011) 77% респондентов с избыточной массой тела сообщили, что в данный момент едят больше, чем до набора массы тела, а на дополнительный вопрос о причине этого указали, что испытывают меньшее удовлетворение от еды, что свидетельствует о развитии толерантности [16]. M.M. Hetherington и соавт. (2002) также обнаружили, что участники исследования, которым давали шоколад в течение 3 нед, постепенно увеличивали его потребление, при этом сообщали о снижении получаемого удовольствия [17]. Опыты на животных также отчасти подтвердили эффекты развития толерантности. Крысы, имевшие свободный доступ к раствору сахара, со временем значительно увеличивали его потребление, при этом происходили нейрохимические изменения, аналогичные таковым при злоупотреблении наркотиками [18, 19].

У людей при попытке ограничить потребление пищи наблюдались схожие с абстиненцией признаки. Они выражались в усилении негативных аффективных реакций (утомляемости, раздражительности, тревоги), а также в стремлении принимать пищу для ликвидации этих эмоциональных симптомов [20]. В эксперименте на животных в условиях депривации сахара проявляются симптомы отмены, схожие с теми, которые наблюдаются при отмене морфина и никотина (тремор лап и головы, агрессия и беспокойство) [21].

Последствия переедания очевидны, не менее известны и многочисленные ассоциированные с ожирением заболевания [22]. Логично полагать, что из-за повсеместных предупреждений со стороны средств массовой информации и медицинских работников большинство людей с избыточной массой тела и ожирением осознают негативные последствия переедания. Однако многие продолжают переедать после мероприятий по снижению массы тела, в том числе после бариатрических операций [23, 24].

Гомеостатические механизмы регуляции пищевого поведения

Энергетический гомеостаз поддерживается с помощью сигнальной системы, посредством которой циркулирующие агенты информируют мозг о запасах энергии, в ответ мозг вносит коррективы в количество потребляемой пищи, формируя механизм отрицательной обратной связи [25]. Гомеостатический путь контролирует энергетический баланс, увеличивая мотивацию к еде после истощения запасов энергии [26].

Гипоталамус — одна из наиболее изученных и важных областей мозга, участвующих в центральном контроле питания и расхода энергии [27]. Аркуатное ядро гипоталамуса имеет ключевое значение в регулировании пищевого поведения и энергетического метаболизма. В отличие от других областей гипоталамуса в аркуатном ядре содержится множество фенестрированных капилляров, что позволяет ему получать сигналы от циркулирующих гормонов [28].

Две нейрональные популяции в аркуатном ядре гипоталамуса регулируют потребление пищи. Первая экспрессирует нейропептиды проопиомеланокортин (POMC) и кокаин-и-амфетамин-регулируемый транскрипт (CART). Стимуляция активности нейронов POMC/CART снижает аппетит и увеличивает скорость расхода энергии [29]. Стимуляция второй группы нейронов, экспрессирующих нейропептид Y (NPY) и агутиподобный пептид (AgRP), напротив, увеличивает потребление пищи [30]. Активация нейронов POMC/CART и NPY/AgRP опосредуется двумя внутриклеточными сенсорами энергетического состояния — 5’АМФ-активируемой протеинкиназой (AMPK) и механистической мишенью рапамицина (mTOR) [31].

AMPK активируется в условиях недостатка энергии и снижается при ее избытке [32]. Стимуляция AMPK активирует нейроны NPY/AgRP, повышая потребление пищи. Одним из важных активаторов AMPK является грелин, синтезируемый клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка. В настоящее время он известен как единственный орексигенный гормон, вырабатываемый желудочно-кишечным трактом [33]. Активаторами AMPK и, соответственно, орексигенами являются каннабиноиды, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, низкая температура и гипогликемия. Ингибирование AMPK стимулирует нейроны POMC/CART и снижает аппетит. Самым изученным представителем анорексигенов является адипоцитарный гормон лептин. Кроме того, анорексигенным эффектом обладают гормоны желудочно-кишечного тракта инсулин, холецистокинин, амилин, PP и PYY, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), нейрогормоны CNTF (цилиарный нейротрофический фактор) и α-MSH (α-меланоцитстимулирующий гормон), глюкоза, эстрадиол, ингибитор синтазы жирных кислот C75, α-липоевая кислота, метформин [27, 31, 34].

Механистическая мишень рапамицина (mTOR), как и AMPK, регулирует уровни питательных веществ, кислорода и энергии. В отличие от AMPK, активность mTOR увеличивается при приеме пищи и снижается при голодании. mTOR стимулируется аминокислотами, особенно с разветвленной цепью (валин, лейцин, глутаминовая и гамма-аминомасляная кислота), и активирует нейроны NPY/AgRP, повышая аппетит, а введение ингибитора mTOR иммуносупрессора рапамицина стимулировало нейроны POMC/CART, снижая потребление пищи [35].

Блуждающий нерв также играет роль в нейрональном звене регуляции гомеостатического пищевого поведения. Растяжение стенок желудка и тонкого кишечника активирует афферентные механорецепторы блуждающего нерва в зависимости от объема пищи и модулирует чувство насыщения [36].

Гедонистические механизмы регуляции пищевого поведения

Если бы прием пищи регулировался исключительно гомеостатическими механизмами, большинство людей имело бы идеальную массу тела. Прием пищи считался бы необходимой, но неинтересной частью жизни, как, например, дыхание или дефекация. Однако прием пищи часто происходит при отсутствии чувства голода, и люди готовы платить крупные суммы за хорошую еду [37].

В отличие от гомеостатически обусловленного приема пищи остальные приемы можно считать «негомеостатическими», подразумевая, что они не регулируются какой-либо формой метаболической обратной связи. Прием пищи с вовлечением «системы вознаграждения» получил название гедонистического голода (от греч. hedone — удовольствие) [26].

Система вознаграждения — это система нейронных структур, ответственных за мотивацию, ассоциативное обучение и положительные эмоции [26]. Она состоит из группы дофаминергических нейронов, локализованных в среднем и промежуточном мозге и обонятельной луковице [38].

Люди едят, чтобы успокоить или вознаградить себя, унять печаль или вину, уменьшить чувство одиночества. Предполагается, что тяга к потреблению сладкой или соленой пищи объясняется эволюционно сформированными процессами пищевого вознаграждения. Животные избегают кислых и горьких продуктов, поскольку горький вкус часто связан с токсичными алкалоидами, кислый вкус может говорить о порче или незрелости, а сладкий и соленый — указывать на необходимые для выживания питательные вещества [39]. Гораздо реже встречается пристрастие к кислой или горькой пище, что можно объяснить значительной пластичностью вкуса [40].

На протяжении большей части развития человечества было важным потребление большого количества калорий для запаса энергии на периоды голода. Благодаря современным технологиям питания и повсеместной доступности высококалорийной пищи во многих странах это больше не является необходимым. Таким образом, произошло «эволюционное несоответствие», при котором условия окружающей среды изменились намного быстрее, чем может приспособиться центральная нервная система. Предполагается, что мозг по-прежнему воспринимает сладкие высококалорийные продукты как полезную пищу и выделяет большое количество дофамина при их потреблении, что в долгосрочной перспективе вызывает толерантность и зависимость от сладких продуктов. Это похоже на реакцию мозга на прием таких веществ, как героин и кокаин [41].

Дофамин является основным нейротрансмиттером, ответственным за функционирование системы вознаграждения. Он вырабатывается в больших количествах во время положительного опыта, такого как половой акт, прием вкусной пищи, приятные телесные ощущения, придавая этим событиям мотивационную важность [42].

Существуют две распространенные гипотезы, объясняющие действие дофамина в среднем мозге и избыточное потребление пищи. Первая — «синдром дефицита вознаграждения», эта гипотеза предполагает, что переедание обусловлено попыткой доведения сигналов дофамина до уровня удовлетворения [43]. Вторая — «гипотеза обжорства», которая предполагает, что чрезмерное увлечение приятными стимулами основано на положительной корреляции между количеством сигналов дофамина и удовольствием, полученным от сенсорного опыта [44].

Ключевую роль в развитии аддитивных нарушений играют белки CREB (cAMP response element-binding protein) и ΔFosB, изменяющие чувствительность нейронов к передаче сигналов дофамина. Считается, что эти изменения важны для формирования патологической мотивации к приему психоактивных веществ, наблюдаемой у наркозависимых лиц. Например, повышение уровня ΔFosB в полосатом теле головного мозга увеличивает чувствительность к эйфорическим эффектам кокаина и морфина, мотивацию к их поиску и приему [45].

Аналогичные клеточные и молекулярные изменения описаны у грызунов. У мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров и углеводов в течение 4 нед, а затем внезапно переведенных на менее калорийную пищу, отмечалось снижение уровня активного CREB в полосатом теле головного мозга в течение 1 нед после перехода [46]. Эти результаты согласуются с работой M. Barrot и соавт. (2002), в которой сообщается, что снижение активности CREB в полосатом теле головного мозга увеличивает предпочтение раствора сахарозы и морфина [47]. Кроме того, у мышей, получавших в течение 4 нед диету с высоким содержанием жиров, наблюдалось значительное повышение уровня ΔFosB в прилежащем ядре полосатого тела головного мозга, подобное изменениям, наблюдаемым после воздействия наркотических веществ [45]. Эти исследования демонстрируют, что лимбическая область после воздействия пищи и психоактивных веществ претерпевает схожие изменения.

Недофаминергические системы также вносят важный вклад в регуляцию пищевого поведения. Нейромедиатор серотонин, часто называемый гормоном счастья или хорошего настроения, является модулятором приема пищи. У животных и людей манипуляции, увеличивающие нейротрансмиссию серотонина, приводят к уменьшению влечения к пище, тогда как при снижении активности серотонина наблюдается повышение потребления пищи. К примеру, при поражениях ядер шва продолговатого мозга, в котором группируются серотонинергические нейроны, либо при ингибировании этих нейронов агонистом рецептора гамма-аминомасляной кислоты мусцимолом наблюдались гиперфагия и ожирение [48]. Напротив, инъекции серотонина или его предшественника, 5-гидрокситриптофана, вызывали снижение аппетита и увеличивали скорость метаболизма. Побочным эффектом антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), увеличивающих количество серотонина в синаптической щели, является анорексия. Предполагается, что серотонин стимулирует активность нейронов POMC, которые, как упоминалось выше, оказывают анорексигенное действие [49].

Опиоидная и эндоканнабиноидная системы также вносят вклад в гедонистический механизм регуляции приема пищи. Многочисленные исследования на животных установили, что введение антагонистов опиоидных рецепторов налоксона и налтрексона снижает потребление пищи и массу тела [50]. При введении относительно высоких доз налоксона животным, получавшим сахар в неограниченных количествах, наблюдаются соматические признаки абстиненции, такие как стук зубов, тремор передних лап и тряска головы, а также усиление тревожности [51].

Хорошо известно, что стимуляция каннабиноидных рецепторов такими агентами, как Δ9-тетрагидроканнабинол, увеличивает аппетит у людей и лабораторных животных, особенно в отношении продуктов с высокими вкусовыми качествами. Напротив, фармакологическая блокада CB1R снижала чувство голода, потребление пищи и массу тела пациентов с ожирением [52]. Предполагается, что эндоканнабиноиды, такие как N-арахидоноилэтаноламин (анандамид), 2-арахидоноилглицерин, 2-арахидоноилглицериловый эфир, O-арахидоноилэтаноламин, арахидоноилдофамин, олеамид и другие, стимулируют деятельность дофаминергической системы, тем самым закрепляя связь «еда — удовольствие». У пациентов с ожирением и патологическим перееданием, с сахарным диабетом и метаболическим синдромом отмечена гиперактивность эндоканнабиноидной системы [53].

Гомеостатические и гедонистические пути не действуют автономно, а находятся в сложном взаимодействии друг с другом. К примеру, лептин подавляет чувствительность к сладкому вкусовых клеток языка, не влияя на восприятие горького, соленого и умами («пятого вкуса»), что свидетельствует о действии на гедонистический компонент пищевого вознаграждения на периферическом уровне [54]. Лептин подавляет аппетит путем модулирования передачи сигналов эндоканнабиноидных агентов в лимбической системе [55].

Разрушение дофаминергических нейронов вызвало резкое снижение аппетита, двигательной активности, мотивации и обучения [25]. Орексигенный гормон грелин стимулирует дофаминовую систему, поскольку его рецепторы обнаружены в дофаминергических областях среднего мозга [56]. Усиление аппетита, вызванное введением грелина в желудочки мозга, полностью блокировалось налтрексоном, что свидетельствует о воздействии грелина на опиоидную систему [57].

Таким образом, сложные взаимодействия между гомеостатическим и гедонистическим звеном регуляции требуют дальнейшего изучения для более четкого понимания развития нарушений пищевого поведения.

Гедонистический голод как причина ожирения

Как гедонистический путь стал превалировать над гомеостатическим?

Вероятно, самое простое объяснение заключается в обилии пищевых сигналов в современном мире вкупе с практически неограниченным доступом к высококалорийной пище, что, в свою очередь, ведет к систематическому перееданию и росту ожирения. Далее перечислены наиболее вероятные причины, связанные с усилением роли гедонистического регулирования пищевого поведения в эпидемии ожирения.

Высокая доступность высококалорийных продуктов

Среди многочисленных причин развития ожирения наибольшее внимание привлекает изменение рациона питания. В частности, переход от относительно низкокалорийных диет с высоким содержанием клетчатки к «вкусной» высококалорийной пище эпохи индустриализации считается важнейшим фактором роста ожирения в мире. Этот эффект продемонстрирован как в экспериментах на лабораторных животных, так и в наблюдательных эпидемиологических исследованиях на людях [58].

Обилие пищевых сигналов в окружающей среде

В большинстве промышленно развитых стран наблюдается огромное количество рекламы пищевых продуктов. Основное беспокойство вызывает не реклама как таковая, а то, что большинство объявлений продвигают продукты, которые люди должны потреблять в очень ограниченных количествах (кондитерские изделия, сладкие хлопья, фастфуд, соленые закуски и безалкогольные напитки), и нацеленность рекламы на детскую и подростковую аудиторию [59]. Исследования на грызунах и приматах показали, что дофаминергическая система формируется до подросткового возраста, и в мозге подростка выделяется большее количество дофамина, чем у взрослых. Подростки и молодые люди потребляют больше фастфуда, чем пожилые люди. Кроме того, в рационе подростков рафинированного сахара больше, чем в рационе людей любой другой возрастной группы [60].

Таким образом, предполагается, что хроническая стимуляция в детском и подростковом периоде еще созревающей системы вознаграждения обилием пищевых сигналов увеличивает склонность к перееданию [61]. Этим, отчасти, можно объяснить катастрофический рост ожирения у детей и подростков: так, у лиц от 5 до 19 лет распространенность ожирения выросла с 11 млн в 1975 г. до 124 млн в 2016 г., то есть почти в 10 раз [62].

Стрессовое переедание

Современная среда, беспокойный образ жизни и социально-экономическое неравенство значительно увеличили бремя психологического стресса. Исследования на людях и животных доказывают тесную связь между воздействием стресса и перееданием [63].

С одной стороны, гипотеза «комфортной еды» утверждает, что потребление пищи, связанной с ностальгическими, сентиментальными ценностями («еда детства»), снижает негативные эффекты стресса за счет уменьшения уровня кортикотропин-рилизинг-фактора в миндалевидном теле, снижая таким образом активность оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники». В свою очередь, «комфортная еда» в большинстве случаев бывает вкусной и высококалорийной, как, например, жареное мясо и птица, пельмени, пирожки, мороженое и торты [64]. С другой стороны, стрессовое воздействие снижается за счет стимуляции системы вознаграждения [65]. Это доказывает, что снижение стресса является важным компонентом лечения ожирения [66].

Бездумное и привычное потребление пищи

Для многих людей прием пищи часто осуществляется быстро и на фоне работающего телевизора или другого отвлекающего фактора. Иными словами, еда стала менее осознанной, но более автоматической и привычной, что нарушает регуляцию гомеостаза [67]. Отвлеченный прием пищи, вызванный просмотром телевизора, обменом текстовыми сообщениями или игрой в компьютерные игры, уменьшает перерыв между приемами и увеличивает количество потребляемых продуктов. Это свидетельствует о том, что внимательный и осознанный прием пищи необходим для адекватного функционирования механизмов насыщения и контроля [68]. Кроме того, в условиях, отвлекающих внимание от приема пищи, постепенно теряется чувствительность механизмов, сигнализирующих о сытости, что может привести к перееданию и ожирению [69].

Генетические и эпигенетические изменения

Основные гены, ответственные за потребление пищи, регулируют 1) гомеостатический путь оси «лептин — меланокортин» (LEP, LEPR, POMC, AGRP, MC4R, BDNF, GHRL, FTO и др.); 2) гедонистический путь, нейротрансмиссию дофамина (DRD2, DRD4, ANKK1), серотонина (HTR1D, HTR2A, HTR2C, SLC6A4), опиоидных систем (OPRD1, OPRM) и эндоканнабиноидов (CNR1). Самыми известными моногенными заболеваниями, сопровождающимися ожирением, являются дефицит лептина, проопиомеланокортина, а также мутации их рецепторов [70, 71]. Однако эти мутации встречаются достаточно редко, а ожирение, скорее всего, вызвано совокупным действием нескольких генов, предрасполагающих к этой патологии. Исследование полногеномных ассоциаций с участием более 300 000 субъектов показало, что большинство генов в локусах, связанных с индексом массы тела, вовлечены в функциональные и структурные аспекты нейротрансмиссии, влияющей на компоненты контроля потребления и расхода энергии [72]. Предполагается, что эпигенетические модификации, возникшие под действием различных факторов, таких как стресс, диета, неблагоприятная окружающая среда, во внутриутробном периоде и на протяжении всей жизни, могут потенциально изменить экспрессию генов, ответственных за пищевое поведение, и стать причиной развития ожирения [73].

Заключение

Современная среда характеризуется множеством факторов, способствующих увеличению потребления пищи при отсутствии энергетической потребности. Получены данные о том, что хроническое потребление вкусной высококалорийной пищи вызывает в мозге нейрохимические изменения, подобные тем, которые наблюдаются при злоупотреблении психоактивными веществами. Поскольку механизмы гомеостатического и гедонистического регулирования находятся в сложном взаимодействии между собой, это доставляет дополнительные сложности в терапии ожирения. Во-первых, пока нет четкого и исчерпывающего понимания механизмов приема пищи. Во-вторых, гедонистический прием пищи в меньшей степени находится под сознательным контролем, чем предполагается врачами и пациентами. В-третьих, сложность и многочисленность путей, контролирующих прием пищи, метаболизм и регуляцию массы тела, предполагают, что комбинированные методы лечения, воздействующие более чем на один механизм, эффективнее в борьбе с ожирением, чем исключительно снижение количества потребляемых калорий и повышение уровня физической активности.

Участие авторов: концепция и дизайн работы — О.Т. Ким, В.А. Дадаева; сбор и обработка материала — О.Т. Ким, В.А. Дадаева, С.О. Елиашевич; написание текста — О.Т. Ким, В.А. Дадаева, С.О. Елиашевич, О.М. Драпкина; редактирование — О.М. Драпкина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.