Регулярное сбалансированное потребление микроэлементов имеет большое значение для жизнедеятельности организма. Дефицит микроэлементов нарушает оптимальное функционирование различных органов и систем, обусловливает формирование дефицитных состояний, в то время как избыточное их потребление оказывает токсический эффект, который может привести к неблагоприятным последствиям, в том числе к летальному исходу [1].

В 2021 г. в России утверждены «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (табл. 1) [2]. Данные нормы включают рекомендации по снижению потребления отдельных важных для здоровья нутриентов, а также определяют величины оптимальных потребностей в пищевых и биологически активных веществах для различных возрастно-половых групп населения России.

Таблица 1. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для детей [2]

Примечание. * — потребности для детей первого года жизни, находящихся на искусственном вскармливании, в энергии, белках, жирах, углеводах даны в г/кг массы тела; ** — адекватный уровень потребления; *** — при организации питания в организованных детских коллективах потребности детей старших возрастных групп в энергии и пищевых веществах, имеющие деление по половому признаку, следует рассчитывать по большему значению.

Несбалансированное питание обычно связано с нарушением иммунных реакций, поскольку оказывает влияние как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет, и, соответственно, делает людей более восприимчивыми к инфекционным патогенам [1]. В свою очередь, поддержание оптимального баланса микроэлементов способно обеспечить адекватный иммунный ответ организма и защитить его от вирусных инфекций. На сегодняшний день доказана роль 11 микроэлементов в различных иммунологических реакциях организма: цинка, селена, железа, меди, марганца, молибдена, кобальта, йодида, фтора, хрома и никеля. Они обладают иммуномодулирующими функциями и, таким образом, влияют на восприимчивость, течение и исход различных вирусных инфекций [4]. Доказано, что ванадий, кремний и бор в умеренных количествах обладают полезной биоактивностью [4].

Взаимодействие коронавируса и иммунной системы человека подчеркнуло важность микроэлементов в рационе человека для оптимального иммунного ответа и предотвращения мутаций вируса, способных повысить его вирулентность. Доказано, что микроэлементы контролируют важные клеточные процессы, связываясь с молекулами на рецепторном участке клеточной мембраны или изменяя структуру мембраны для предотвращения проникновения специфических молекул в клетку [5]. Микроэлементы опосредованно участвуют в жизненно важных биохимических функциях, выступая в качестве кофакторов для многих ферментов, таких как глутатионпероксидаза (glutathione peroxidise, GPx), супероксиддисмутаза (superoxide dismutase, SOD), РНК-полимераза, а также выступают в качестве центров для стабилизации структуры многих ферментов и белков-рецепторов, таких как Toll-подобные рецепторы-4 и универсальный фактор транскрипции (Nf-kB), контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [6].

Цинк (Zn). Источником поступления цинка в организм человека являются такие продукты, как мясо, печень, яйца, орехи, бобовые, семена тыквы и подсолнечника, цельное зерно (табл. 2). Суточная норма Zn (9,5—15 мг) содержится в одной большой устрице или в 170 г говяжьей печени, 300 г овсяных хлопьев, 700 г индейки или 16 яйцах [7].

Таблица 2. Содержание в продуктах макро- и микроэлементов, их функции и симптомы недостаточности [3]

На сегодняшний день известно 118 цинксодержащих белков, имеющих отношение к противовирусной защите организма человека, из них 11 белков непосредственно относятся к системе защиты от одноцепочечных РНК-вирусов, подобных SARS-CoV-2, и к торможению «цитокинового шторма» (cytokine storm syndrome, CSS) [8]. Оптимальная концентрация Zn необходима для деления, дифференцировки и созревания Т-лимфоцитов, реакции Т-клеток на митогены, транскрипции нескольких иммунных регуляторных генов в лейкоцитах. Кроме того, Zn является компонентом белков так называемого «цинкового пальца» (zinc finger proteins, ZFP), который регулирует продукцию IFN-β, активирует сигнальный белок TBK1 при ответе на вирусную инфекцию. Тяжелый дефицит Zn вызывает сбой как первичного, так и вторичного иммунного ответа [8].

Иммунная система при инфекционном процессе может быть либо стимулирована, либо подавлена в зависимости от концентрации Zn. Адекватное потребление Zn поддерживает реакцию Th1 и целостность слизистой оболочки, а несвязанные ионы цинка оказывают прямой противовирусный эффект на репликацию риновируса. Дотация цинка активирует клеточные компоненты врожденного иммунитета (например, фагоцитоз макрофагами и нейтрофилами, активность клеток NK), реакцию антител и количество цитотоксических CD 8 T-клеток (реакция Th1). Дефицит цинка приводит к лимфоидной атрофии и снижению способности реагировать на многие Т-зависимые антигены. В свою очередь, высокий уровень Zn вызывает иммуносупрессивный эффект, уменьшает пролиферацию нейтрофилов и Т-клеток и снижает выработку антител, то есть отрицательно влияет на иммунные функции. Цинк участвует в цитозольной защите от окислительного стресса и является важным кофактором для тимулина, который модулирует высвобождение цитокинов и индуцирует пролиферацию, является ключевым фактором антиоксидантного фермента SOD, преобразующего супероксид в перекись водорода [9].

Патофизиологические процессы SARS-CoV-2 приводят к окислительно-восстановительному дисбалансу и окислительному стрессу. В результате повышается уровень активных форм кислорода (АФК) и нарушаются механизмы антиоксидантной защиты. Сильная корреляция между маркерами окислительного стресса и тяжестью вирусных заболеваний играет решающую роль в репликации вируса и связанных с ней осложнениях [10]. Тяжелое повреждение легких при COVID-19 вызывает окислительный стресс в сочетании с активацией провоспалительного ответа через фактор транскрипции NF-kB. Так, Zn играет неспецифическую роль активатора антиоксидантных металлоферментов при вирусных инфекциях. Антиоксиданты увеличивают количество Т-клеток, выработку интерлейкина ИЛ-2, усиливают реакцию лимфоцитов на митогены, потенцируют активность естественных клеток-киллеров [9, 10].

При COVID-19 цинк ингибирует фазу удлинения синтеза РНК, что может быть обусловлено влиянием на связывание с матрицей. Протеолитическая обработка полипротеинов репликазы и активность RdRp, по-видимому, ингибируются цинком. Исследования, основанные на изучении нескольких РНК-вирусов, таких как пикорнавирусы, респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа, показали, что добавление цинксодержащих соединений (пиритион цинка, хинокитол и пирролидиндитиокарбамат), увеличивает концентрацию Zn в клетках, что ингибирует репликацию вируса [11].

Продемонстрирована более высокая эффективность терапии при добавлении Zn вместе с хлорохином (CQ) или его метаболитом гидроксихлорохином (HCQ), способствующей снижению смертности от COVID-19, по сравнению с монотерапией CQ и HCQ [12]. Кроме того, биологические процессы, осуществляемые при участии цинкзависимых белков, важны для регуляции биологической активности цитокинов и для предотвращения CSS, а белок-активатор распада мРНК (ZFP36) подавляет синтез ФНО-α в интерферон-индуцированных макрофагах. Цинк также необходим для регуляции процесса апоптоза, особенно у людей с тяжелым дефицитом Zn, у которых эта иммунная функция снижена, а дотация цинка увеличивает секрецию лейкоцитами α-интерферона [13].

Цинк ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу (RNA-dependent RNA-polymerase, RdRp) SARS-CoV путем связывания. Синергические действия цинка и кверцетина ингибируют транскрипцию RdRp во время транскрипции генома SARS-CoV-2 [9, 14]. Кроме того, рассматривается модуляция уровня рецепторов АСЕ 2 с помощью Zn в качестве потенциальной терапевтической стратегии при лечении COVID-19 [15, 16]. При COVID-19 цилиарный эпителий слизистой оболочки дыхательных путей сильно повреждается, что приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса и пневмонии. I. Wessels и соавт. (2020) на модели животных продемонстрировали эффективность терапии цинком в виде увеличения длины ресничек эпителия, частоты их ритмичного движения, улучшения клиренса слизистой оболочки и восстановления целостности эпителия [15].

Селен (Se) необходим для усвоения кальция, активации, пролиферации и дифференцировки иммунных клеток [9]. Se поступает в организм человека в виде неорганических соединений и селенсодержащих аминокислот. Наиболее богаты Se морепродукты и ливер. Суточную норму покрывают 160 г камбалы, 100 г белых грибов, 250 г риса. Овес, пшеница, рис и ячмень накапливают микроэлемент только при произрастании в грунте с высоким содержанием Se [7].

В форме селенопротеинов/селеноферментов, таких как тиоредоксинредуктаза (TxR) и глутатионпероксидаза (GPx), селен играет решающую роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов и антиоксидантных функций. Тиоредоксин (Trx) участвует в сигнальных путях, взаимодействующих с различными белками. Trx-зависимые восстановительные ферменты участвуют в классических окислительно-восстановительных реакциях и регулируют апоптоз. Снижение Trx отражается на регуляции биосинтеза ДНК, активации факторов транскрипции и экспрессии генов, пролиферации клеток, апоптозе. Селен способствует поддержанию уровня GPx и фосфолипидов в иммунных клетках [9, 17, 18].

Селен усиливает клеточно-опосредованный иммунитет за счет пролиферации Т-клеток, повышения продукции ИФН-γ и цитокинов, подавляет репликацию вируса в клетках-хозяевах [17]. В условиях дефицита селена нарушаются врожденные и адаптивные иммунные реакции. Пищевые добавки, содержащие селен, по большей части, оказывают иммуностимулирующий эффект, модулируют воспалительную реакцию у пациентов с респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) путем восстановления антиоксидантной способности легких, замедления воспалительных реакций за счет ингибирования ИЛ-1β и ИЛ-6. Однако это зависит от исходного уровня селена, и наиболее выраженные эффекты наблюдаются при нормализации уровня селена в условиях его дефицита [18].

Селенопротеины регулируют миграцию и функции фагоцитоза макрофагов, а повышенное потребление селена может защитить нейтрофилы от эндогенного окислительного стресса [19]. Существуют работы, подтверждающие гипотезу о возможности позитивного влияния на врожденный иммунитет при комбинированном применении селена с другими антиоксидантами. Это продемонстрировано на мышах, у которых улучшились функции макрофагов и клеток NK после приема селенсодержащего коктейля антиоксидантов. Замечено, что селен вызывает увеличение выработки цитокинов ИЛ-8 и ИЛ-10 [20].

Антиоксидантные свойства селенопротеинов используют для повышения противовирусного иммунитета. Однако окислительный стресс может изменять геном РНК-вирусов, что повышает вирулентность некоторых вирусов, как в случае вируса Коксаки B3. Селенит натрия предотвращает проникновение SARS-CoV в здоровые клетки хозяина. Противовирусный механизм селенита проявляется через окисление тиольных групп в вирусных белках [21]. Исследование, выполненное M. Taheri и соавт. (2020), показало, что дефицит Se у жителей провинции Хубэй способствовал высокой вирулентности и патогенности SARS-CoV-2 [22].

Снижение концентрации Se в сыворотке крови вызывает накопление мутаций в геноме ВИЧ, коронавируса, гриппа A. Исследования на животных показали, что дефицит селена приводит к мутации вирусного генома, что повышает патогенность [23]. На сегодняшний день уже известно, что РНК коронавируса быстро претерпевает мутации, что обусловливает его генетическое разнообразие. Недостаточность селена вызывает окислительное повреждение вирусной РНК и, следовательно, увеличивает частоту мутаций, что способствует образованию новых патогенных штаммов. У мышей с дефицитом селена выявлено повышение содержания нескольких цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-8-5, ИЛ-10 и ИЛ-13) и снижение содержания ИЛ-2 и ИФН-α. Эта модификация способна изменить функцию Т-клеток, что повышает вирулентность коронавирусов [15].

Железо (Fe) является важным элементом для всех живых клеток, поскольку участвует во многих метаболических процессах, включая синтез, репарацию и транскрипцию ДНК, производство энергии, транспорт кислорода. Процессы жизнедеятельности организма, такие как производство энергии в виде цитохромов a, b и c, НАДФ и сукцинатдегидрогеназы нуждаются в металлопротеинах, структура и функционирование которых зависят от обеспеченности железом [24].

С продуктами питания человек получает не более 1—3 мг железа в сутки. Наилучшими источниками железа являются мясо животных, печень, почки, рыба, птица. Богаты железом также хлеб и крупы, орехи, изюм и сухофрукты, но они содержат соли фитиновой кислоты (фитаты), которые связывают железо и препятствуют его всасыванию в кишечнике, также, как и полифенольные соединения, содержащиеся в чае (танины) и кофе. Для улучшения обеспечения организма железом следует употреблять в пищу мясные блюда со свежими овощами и фруктами, богатыми аскорбиновой кислотой, улучшающей всасывание негемового железа [7].

Как дефицит железа, так и его избыток оказывают неблагоприятное действие на функционирование иммунной системы. При железодефицитном состоянии наблюдается незначительное уменьшение розеткообразующих Т-клеток и нарушение пролиферации лимфоцитов, особенно CD 4⁺ субпопуляции Th 1, а железодефицитная анемия у детей связана с нарушением созревания Th-клеток [24]. При длительном железодефиците возникает атрофия тимуса, нарушается созревание и уменьшается количество циркулирующих Т-лимфоцитов, снижается выработка антител [25]. В исследовании «случай—контроль» у 485 госпитализированных детей 2—5 лет, получавших в течение 3 месяцев дотацию железа, значительно снизилась частота рецидивов острых инфекций дыхательных путей, инфекций мочевыводящих путей и гастроэнтерита [26].

Для репликации коронавируса требуется достаточное количество внутриклеточного железа, в то время как его дефицит препятствует вирусной репликации, транскрипции, трансляции, сборке и экзоцитозу. Экзоцитоз везикул, содержащих вирион, также нуждается в присутствии железосодержащих ферментов и АТФ. Таким образом, дефицит железа неблагоприятно влияет на репликацию SARS-CoV-2 [27].

В гомеостазе железа участвует гепсидин, на экспрессию которого, в свою очередь, влияют некоторые цитокины, такие как ИЛ-6 и ИЛ-1β. SARS-CoV-2 вызывает повышение уровней ИЛ-1β, IFN-γ и IP10, что в свою очередь вызывает увеличение продукции и накопление гепсидина. Гепсидин вызывает деградацию ферропортина (экспортера железа), что приводит к ингибированию всасывания железа из двенадцатиперстной кишки, уменьшению высвобождения железа из макрофагов, секвестрации железа внутри клеток и последующему низкому содержанию железа в плазме. Высокое содержание железа в этих клетках будет способствовать репликации вируса. При этом избыток железа увеличивает окислительный стресс и риск мутации в вирусном геноме [27]. При воспалении гепсидин ограничивает всасывание железа, уменьшая тем самым его доступность для размножения бактерий и вирусов, а также для окислительного стресса. Таким образом, с одной стороны, дефицит железа является фактором риска развития респираторных заболеваний, с другой стороны, высокий уровень железа может повысить частоту вирусных инфекций [26].

Учитывая, что железо играет важную роль в репликации вирусов, а его дефицит предотвращает репликацию SARS-CoV-2, некоторые авторы предлагают использовать хелаторы железа в качестве противовирусных средств при SARS-CoV-2. Кроме того, при легочном фиброзе отмечается повышенный уровень железа, то есть хелаторы железа могут ингибировать легочный фиброз [28].

Дыхательная недостаточность у пациентов с COVID-19 обусловлена не только повреждением легких, что подтверждается атипичной формой ОРДС [29]. W. Liu и H. Li (2020) при изучении патогенеза COVID-19 получили доказательства того, что вирус атакует гем на 1-бета-цепи гемоглобина, вызывая распад железа с образованием порфирина. Этот механизм ингибирует нормальный метаболический путь гема, что проявляется в симптомах заболевания, и приводит к нарушению способности гемоглобина связываться с кислородом, что негативно сказывается на его доставке в ткани организма [30].

Свободное железо также может способствовать гиперкоагуляции за счет неферментативного превращения фибриногена в фибриновые сгустки посредством образования гидроксильного радикала [31].

Чрезмерное количество свободного железа, образующееся в результате перегрузки железом, потенциально токсично из-за его участия в образовании АФК, которые вступают в реакцию с клеточными липидами, нуклеиновыми кислотами и белками и повреждают их. Это приводит к активации острых или хронических воспалительных процессов, связанных с различными клиническими состояниями. Кроме того, повреждение липидов, катализируемое железом, оказывает прямое влияние на недавно обнаруженную неапоптотическую гибель клеток, известную как ферроптоз. В отличие от апоптоза, ферроптоз является иммуногенным процессом и приводит не только к усиленной гибели клеток, но и способствует ряду реакций, связанных с воспалением [32].

Как упоминалось ранее, свободное железо приводит к воспалению и токсичности альвеолярных макрофагов, которая настолько высока, что вызывает окислительное повреждение легких, наблюдаемые у пациентов с COVID-19 в виде двустороннего симптома «матового стекла» [33]. Инвазивная вентиляция легких не приносит пользы этим пациентам, их организм пытается компенсировать гипоксию, повышая скорость синтеза гемоглобина и выработки ферритина, чтобы справляться с избытком железа. Повышение ферритина в сыворотке крови, в свою очередь, может привести к гибели клеток печени, вызывая дополнительное высвобождение железа, что усугубляет воспаление за счет окислительного повреждения и ферроптоза, вызванного АФК [9].

Как острое, так и хроническое повреждение легких также приводит к нарушению гомеостаза железа. Изменения уровня насыщения кислородом (гипероксия и гипоксия) нарушают метаболизм железа и могут вызвать повреждение легких из-за высокой восприимчивости органа к окислительному стрессу, обусловленному металлами [34]. Повреждение легких характеризуется тяжелой гипоксемией, усилением проницаемости эндотелия и эпителия, повышенным уровнем цитокинов в легких и нейтрофильными альвеолярными инфильтратами [9].

ОРДС возникает из-за повреждения легких путем активации эндотелия и разрушения мембран капилляров, что приводит к утечке белка. Супероксид и перекись водорода участвуют в этиологии ОРДС в сочетании со способностью железа катализировать более токсичные АФК. Высокий уровень ферритина в сыворотке крови также в значительной степени связан с прогрессированием ОРДС. Следовательно, избыток железа может усугублять ОРДС, а высокий уровень ферритина в сыворотке крови связан с развитием ОРДС [34].

Нарушение метаболизма гема может привести не только к повышению уровня ферритина в сыворотке крови, но и к лимфопении и моноцитозу. Кроме того, повышенная нагрузка железом способствует возрастанию вязкости крови при рецидивирующем и диффузном макро-и микроциркуляторном тромбозе. Это приводит к повышению уровня D-димера, что в некоторых случаях может быть причиной внезапного ухудшения состояния и смерти [30].

Медь (Cu) играет жизненно важную роль в производстве энергии через цепь переноса электронов с помощью ферментов цитохром С-редуктазы и цитохромоксидазы. Богатые медью продукты (черепаховое и крабовое мясо, орехи, какао, гранаты, печень и ливер) содержат >0,3 мг/100 г. В шоколаде, сухофруктах, грибах, томатах, бананах и картофеле обнаруживается примерно 0,1—0,3 мг/100 г. Менее 0,1 мг/100 г содержат другие овощи и фрукты, рыба, мясо птицы. Большие дозы витамина С, крепкий черный чай способствуют активному выведению меди из организма [7].

Медь как в избыточном, так и в недостаточном количестве изменяет иммунный ответ, играет решающую роль в развитии, созревании и правильном функционировании иммунной системы. Дефицит меди приводит к снижению антителообразования и нейтропении [9]. Еще в 1990 г. U. Babu и соавт. обнаружили, что у животных при дефиците меди отмечается снижение выработки антител, а у детей — снижение уровня иммуноглобулинов и фагоцитоза, которые восстанавливались после дотации Cu [9].

Литий (Li) содержится в растениях семейства розовых, гвоздичных и пасленовых (помидор, картофель, баклажан), пшеничных проростках, морской рыбе, моркови, свекле, салате [7]. Литий оказывает противовирусное действие, в том числе в отношении коронавируса. Он ингибирует репликацию и клеточное проникновение коронавируса и подавляет транскрипцию и трансляцию вирусных белков дозозависимым образом. Кроме того, литий оказывает противовоспалительное действие, ингибируя экспрессию ЦОГ-2, ИЛ-1β, TNF-α и повышая уровни ИЛ-2 и ИЛ-10, что важно в лечении COVID-19 [9].

Никель (Ni) является важным микроэлементом, который содержится в клетках и тканях. К пищевым источникам никеля относятся бобовые, печень говяжья, кукуруза, рис, овсянка [7]. Введение низкой дозы хлорида никеля вызывает иммунотоксический эффект [8]. Несколько исследований доказали, что Ni увеличивает активность В- и Т-клеток селезенки и снижает активность клеток NK. Замечено, что коронавирус человека быстро инактивируется при комнатной температуре на поверхностях сплавов, состоящих из меди и никеля, вероятно, в результате образования АФК [35].

Заключение

Микроэлементы обладают существенным потенциалом в отношении функционирования иммунной системы. Суточный рацион по своему химическому составу должен соответствовать физиологическим потребностям человека в пищевых и биологически активных веществах. Во второй половине минувшего столетия профилактику микронутриентной недостаточности на популяционном уровне осуществляли путем фортификации либо саплементации в группах высокого риска формирования алиментарно зависимых дефицитных состояний (витаминизация готовых блюд в заведениях общественного питания, применение поливитаминно-минеральных комплексов (BMK) в организованных коллективах). На сегодняшний день повседневное использование ВМК с добавлением минорных биологически активных компонентов пищи — биологически активных добавок (БАД) к пище признано более эффективным и экономически выгодным профилактическим мероприятием ввиду возможности индивидуализации композиций микронутриентов в зависимости от возраста, пола и др.

Микроэлементы необходимы для активации, созревания, дифференцировки и выполнения многочисленных функций иммунными клетками. Молекулярные механизмы микроэлементов, таких как цинк, селен и медь, достаточно хорошо изучены, в том числе в отношении SARS-CoV-2 инфекции. Однако молекулярные механизмы многих микроэлементов, связанных с врожденным и приобретенным иммунитетом, должны быть изучены в дальнейшем. С целью уточнения молекулярных механизмов микроэлементов в противовирусном иммунитете при COVID-19 продолжается проведение экспериментальных исследований как in vivo, так и in vitro. Сбалансированный рацион и потребление адекватного количества микроэлементов путем саплементации являются особенно важными мероприятиями неспецифической профилактики в период пандемии COVID-19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors declare no conflict of interest.