Пандемия ожирения с каждым годом становится все более распространенной как в экономически развитых, так и в развивающихся странах. К 2030 г. почти 65% жителей этих стран, вероятно, будут иметь избыточную массу тела или ожирение [1]. При этом расходы системы здравоохранения на обслуживание людей с ожирением на 42% выше, чем на обслуживание людей с нормальной массой тела [2]. На фоне резко возрастающей распространенности и финансовых последствий прогрессивные способы коррекции избыточной массы тела становятся все более востребованными. К таковым относится электрическая стимуляция блуждающего нерва, возможность клинического применения которой активно изучают во всем мире в последние годы. Блуждающий нерв играет важную роль в регуляции пищевого поведения и обмена веществ у человека, что и является физиологической основой для клинического применения метода его стимуляции в целях коррекции ожирения [3].

Известно, что поддиафрагмальные афферентные волокна блуждающего нерва обеспечивают отрицательную обратную связь при поступлении пищи в зависимости от ее объема и химического состава [4]. При этом механочувствительные рецепторы, расположенные внутри мышечных слоев и реагирующие на объем (но не на химический состав) поступающей пищи, преимущественно задействованы в афферентной связи на уровне желудка [5—9], а хемочувствительные — на уровне проксимального отдела тонкого кишечника [10]. Менее изучена роль рецепторов слизистой оболочки желудка, которые нечувствительны к растяжению, но реагируют на прямые контактные воздействия [11] и, по крайней мере, часть из них реагирует на изменения pH [12], участвуя в передаче сигналов о высокой кислотности в ствол мозга [13]. Кроме того, их расположение внутри ворсинок в непосредственной близости от собственной пластинки обеспечивает им идеальную реакцию на гормоны, высвобождаемые энтероэндокринными клетками желудка и регулирующие секрецию желудочного сока (гистамин, гастрин и соматостатин) или участвующие в контроле аппетита (грелин, несфатин-1 и лептин). Существует мнение, что блуждающий нерв участвует в краткосрочном, но не в долгосрочном контроле потребления пищи [14, 15].

Модели «диетического» ожирения, при котором животным предоставляется свободный доступ к вкусным высококалорийным продуктам, позволяют получить весомые доказательства того, что чувствительность афферентных нейронов блуждающего нерва к периферическим сигналам при этом притупляется. Об этом свидетельствуют полученные в экспериментальных исследованиях данные о снижении чувствительности кишечных механорецепторов и активности нейронов ядра солитарного тракта у тучных крыс по сравнению с худыми крысами [16, 17]. Более того, афферентная чувствительность ветвей блуждающего нерва к желудочно-кишечным гормонам (холецистокинин, бомбезин и серотонин) значительно снижена у мышей, хронически получающих пищу с высоким содержанием жиров, по сравнению с особями, получающими пищу с низким содержанием жиров [18], что свидетельствует о сниженной чувствительности к насыщающим гормонам [19]. При алиментарно обусловленном ожирении нарушаются биофизические свойства афферентных и эфферентных нейронов блуждающего нерва: наблюдается общее снижение возбудимости. Кроме того, имеются данные о том, что афферентные нейроны блуждающего нерва развивают резистентность к лептину на ранней стадии развития ожирения [20] и что подобная резистентность совпадает с началом гиперфагии. Описанные феномены свидетельствуют о нарушении восприятия блуждающим нервом периферических сигналов в условиях хронического нарушения диеты, что может быть причиной чрезмерного потребления пищи с развитием алиментарного ожирения.

Представляет интерес недавнее открытие воспалительного рефлекса, опосредованного блуждающим нервом и представляющего собой комплекс афферентных и эфферентных процессов контроля уровня цитокинов и воспаления [21—23], учитывая, что аберрантное воспаление является одним из ключевых механизмов патогенеза и терапевтической мишенью при ожирении [24—26]. Нейроиммунное взаимодействие обеспечивается экспрессией рецепторов для цитокинов и других воспалительных молекул на афферентных нейронах блуждающего нерва, а иммунные клетки экспрессируют рецепторы для ацетилхолина и даже синтезируют ацетилхолин и другие нейротрансмиттеры [27]. Экспрессия рецепторов интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли (ФНО-α), а также толл-подобного рецептора 4-го типа на афферентных нейронах блуждающего нерва является ключевым аспектом для восприятия цитокинов, липополисахаридов и других воспалительных молекул и активации сигнализации в нейроны ядра солитарного тракта [28]. В свою очередь активация эфферентных путей блуждающего нерва приводит к высвобождению ацетилхолина с противовоспалительной функцией во внутренних органах, включая сердце, печень, поджелудочную железу, легкие и желудочно-кишечный тракт [26]. Связывание ацетилхолина с α7-никотиновым ацетилхолиновым рецептором на макрофагах и других иммунных клетках играет важную роль в трансляции холинергического противовоспалительного эффекта [29, 30]. Известно, что электрическая стимуляция блуждающего нерва активирует высвобождение норадреналина в селезенке, который взаимодействует с β2-адренергическим рецептором на CD4+ T-лимфоцитах, содержащих функциональную холинацетилтрансферазу — основной фермент, синтезирующий ацетилхолин [31]. Эта цепь молекулярных событий приводит к увеличению содержания селезеночного ацетилхолина, который далее взаимодействует с α7-никотиновым ацетилхолиновым рецептором на макрофагах для подавления выработки провоспалительных цитокинов [31]. Эффективность электрической стимуляции блуждающего нерва в снижении уровня ФНО-α и других провоспалительных цитокинов продемонстрирована на многих животных моделях острых и хронических воспалительных состояний [32].

Доказано, что хроническая стимуляция блуждающего нерва (как шейная, так и ушная) значительно снижает массу тела, уменьшает потребление пищи и улучшает гомеостаз глюкозы у минипигов и крыс с ожирением [33, 34], при этом значительно снижается уровень системного ФНО-α и повышается уровень адипонектина [35].

Электрическая стимуляция блуждающего нерва возможна инвазивным и неинвазивным (чрескожным) способами [36]. Инвазивная методика официально признана (в частности, FDA) в качестве метода лечения, доказаны ее антидепрессивный и противосудорожный эффекты [37, 38]. Чрескожная стимуляция блуждающего нерва, обладающая значительно большим потенциалом для практического использования, уже имеет необходимую доказательную клиническую базу при целом ряде нозологий [39]. Анатомические исследования уха показывают, что козелок и чаша раковины (нижняя и верхняя ее полости) являются местами на теле человека, в которых находятся кожные афферентные волокна блуждающего нерва [40]. Принято считать, что стимуляция этих афферентных зон должна обусловливать терапевтический эффект, аналогичный эффекту инвазивной стимуляции [41—43]. Еще одна типичная локация для наложения электродов чрескожной стимуляции блуждающего нерва — зона над грудино-ключично-сосцевидной мышцей, недостатком которой является вероятная одновременная стимуляция как афферентных, так и эфферентных волокон ветвей шейного отдела блуждающего нерва [44]. В этой части чрескожная ушная стимуляция представляется более перспективной с позиции риска развития нежелательных явлений (прежде всего, со стороны функции сердца), хотя научных данных для подобных суждений в настоящее время недостаточно. Имеются результаты отдельных исследований, показывающих отсутствие каких-либо эффектов чрескожной ушной стимуляции блуждающего нерва, например на показатели вариабельности ритма сердца, отражающие баланс симпатического и парасимпатического влияния на сердечную функцию [45].

Стимуляция ушных ветвей блуждающего нерва обеспечивает прямое афферентное воздействие на нейроны ядра солитарного тракта [46], которые в свою очередь влияют на другие нервные центры, регулирующие различные висцеральные функции организма [47—49]. Можно предположить, что афферентное воздействие на ядро солитарного тракта, являющееся первым центральным местом интеграции афферентных входов блуждающего нерва, при чрескожной ушной стимуляции вызывает физиологический эффект, сходный с таковым от механо- и хеморецепторов желудочно-кишечного тракта.

Недавнее исследование пациентов с эпилепсией, которым выполнена стимуляция блуждающего нерва, показало, что прекращение стимуляции на несколько часов приводило к некоторому снижению расхода энергии в организме, коррелировавшему со снижением активности бурой жировой ткани [50]. Это подтверждается и исследованием на животных [34]. Данные результаты позволяют предполагать эффект стимуляции блуждающего нерва также в виде увеличения расхода энергии.

На сегодняшний день известны результаты пока весьма небольшого количества клинических исследований, в которых получены данные о влиянии чрескожной стимуляции блуждающего нерва на ожирение у человека. В основном это исследования у пациентов, получавших лечение от эпилепсии или депрессии с применением методики чрескожной стимуляции шейного отдела блуждающего нерва, и, следовательно, они не являются репрезентативными для популяции пациентов с ожирением. При этом получены результаты как многообещающие [51, 52], так и констатирующие отсутствие какого-либо воздействия стимуляции блуждающего нерва на массу тела у пациентов с депрессией или эпилепсией [53, 54]. Недостатком и тех, и других исследований было отсутствие стандартизации технических параметров стимуляции и анализа данных в возможных клинических подгруппах. В одном проспективном исследовании обнаружена потенциальная связь между характером изменения пищевого поведения пациентов (снижение или повышение аппетита и интереса к сладкой пище) в ответ на стимуляцию с различными техническими характеристиками [55]. Ассоциация изменений пищевого поведения и чрескожной вагусной стимуляции показана и в других исследованиях [56], хотя ученые комментируют их результаты весьма сдержанно [57].

Таким образом, по-прежнему необходимы дополнительные контролируемые клинические исследования физиологических основ и возможностей коррекции ожирения путем чрескожной электрической стимуляции блуждающего нерва.

Работа проведена в рамках государственного задания Минздрава России №122031500407-5 (2022—2024 гг.), выполняемого в ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России, на тему «Эффективность низкочастотной чрескожной электростимуляции блуждающего нерва в снижении веса и улучшении качества жизни у пациентов с ожирением».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.