Введение

Ожирение является одной из наиболее значительных проблем здравоохранения и социальной сферы в мире. Люди как в развитых, так и в развивающихся странах набирают массу тела быстрее, чем в прошлые десятилетия [1]. На сегодняшний день известно, что ожирение является не только результатом дисбаланса потребляемой и расходуемой энергии. На массу тела также влияют сложные взаимодействия индивидуальных генетических факторов и окружающей среды [2].

Анализ геномных ассоциаций в больших популяциях установил около 40 новых однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с повышенным индексом массы тела (ИМТ), однако в совокупности они объясняют не более 5% случаев ожирения [2]. Исследования последних десятилетий выявили подкласс эндокринных дизрапторов (разрушающих химических веществ; Endocrine disrupting chemicals — EDC), которые могут нарушать гормонально регулируемые метаболические процессы, что способствует увеличению роста случаев ожирения во всем мире [3]. Эти химические вещества, называемые «обесогены», могут предрасполагать к увеличению массы тела, несмотря на ограничение потребления калорий и повышение физической активности за счет прямого токсического действия на эндокринную систему и модификацию эпигенома [4]. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что воздействие обесогенов в детстве может предрасполагать к ожирению за счет изменения процессов метаболизма и усиливать аддитивное пищевое поведение в более позднем возрасте [5].

Было доказано, что в ситуации равного доступа к пище ожирением страдает только часть людей [6]. Лица с ожирением обычно потребляют больше продуктов с высоким содержанием жиров и углеводов и продолжают есть, даже если они не голодны, что указывает на различия в биохимических процессах мозга, регулирующих пищевое поведение [7, 8]. Число детей с избыточной массой тела в возрасте до 6 мес увеличилось более чем на 70% с 1980 по 2001 г. [9]. Увеличение массы тела ребенка начинается с рождения и не может быть объяснено изменениями в рационе питания и физических нагрузках у детей. Эти факты доказывают, что младенчество или раннее детство являются важным моментом в установлении регуляции массы тела и повышении восприимчивости к ее увеличению в более позднем возрасте [10].

Детство — это период, в течение которого организм критически чувствителен к изменениям уровня гормонов, которые могут привести к изменениям экспрессии генов и уровней белка, сохраняющимся по мере развития тканей и органов [11]. Эта повышенная чувствительность также является следствием неполного развития защитных механизмов, таких как репарация ДНК, иммунитет, метаболизм ксенобиотиков и гематоэнцефалический барьер. Неблагоприятные воздействия в период развития организма приводят к более высокому риску метаболических и гормональных нарушений в более позднем возрасте [12, 13]. Совокупность факторов, в том числе измененное программирование развития (в утробе матери и в первые несколько лет жизни), сопровождаемое чрезмерным питанием, снижением активности и дополнительным воздействием окружающей среды в течение жизни, создает комбинацию, способствующую развитию эпидемии ожирения [14, 15]. Детство и юность также отмечены продолжающимся созреванием ключевых эндокринных систем, следовательно, также подвержены воздействиям, вносящим вклад в развитие ожирения [15].

Истоки обесогенной теории

Обесогенная теория возникла на стыке двух направлений: исследований эндокринных дизрапторов (EDC) и науки о происхождении здоровья и болезней (Developmental Origins of Health and Disease — DOHaD). Было показано, что воздействие эндокринных дизрапторов во время раннего развития увеличивает восприимчивость к разным заболеваниям, таким как бесплодие, астма, рак молочной железы и простаты, раннее половое созревание, иммунодефицит, сердечно-сосудистые и аутоиммунные заболевания, синдром дефицита внимания и гиперактивности [16]. Влияние эндокринных дизрапторов на ожирение и адипогенез впервые привлекло внимание ученых на рубеже XXI века. В 2002 г. P. Baillie-Hamilton предположила, что эпидемия ожирения связана с увеличением производства химических веществ после Второй мировой войны [17]. В 2006 г. концепция DOHaD/EDC и ожирения совершила гигантский скачок вперед, когда J. Blumberg обратил внимание на способности трибутилолова (ТБО) вызывать увеличение массы у мышей за счет активации ключевых активаторов адипогенеза и ввел термин «обесоген» для химического вещества, вызывающего увеличение массы тела [16].

Основой для выдвижения новой парадигмы развития ожирения послужили поступившие с фармацевтической арены данные о побочных эффектах некоторых лекарственных препаратов в виде увеличения массы тела. Так, у многих пациентов, принимавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, атипичные антипсихотики, трициклические антидепрессанты и тиазолидиндионы, наблюдалось увеличение массы тела на 5—10 кг [18]. Данные особенно убедительны для розиглитазона, который действует как селективный агонист PPAR-γ (рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами), стимулирующих развитие жировых клеток [19]. В эксперименте на мышах широко используемый в пищевой промышленности глутамат натрия вызывал увеличение массы животных и повышение экспрессии провоспалительных цитокинов и адипокинов [20]. Таким образом, эти исследования предоставили доказательства того, что химические вещества могут нарушать обмен веществ и, как следствие, приводить к увеличению массы тела.

Обесогены окружающей среды

С момента появления обесогенной теории было выявлено множество химических веществ, играющих потенциальную роль в развитии ожирения (см. таблицу) [21—27].

Таблица. Потенциальные обесогены окружающей среды

Table. Potential environmental obesogene

Примечание. Некоторые химические вещества встречаются в нескольких классах, что указывает на несколько областей их применения.

Note. Some chemicals occur in several classes, indicating multiple uses.

Механизмы действия обесогенов

Обесогены и программирование развития адипоцитов

Одним из веществ, для которого существует значительное количество доказательств его роли в развитии ожирения, является ТБО. ТБО используется в качестве фунгицида для бумажных фабрик и промышленных систем водоснабжения, а его попадание в организм происходит через пищевые продукты. Использование ТБО в качестве фунгицида на пищевых культурах увеличивает риск воздействия на человека, также вещество загрязняет пластмассы (например, поливинилхлорид) и домашнюю пыль [28, 29]. ТБО — наномолярный аффинный лиганд, активирующий главный регулятор адипогенеза, гамма-рецептор, активируемый пероксисомными пролифераторами (PPARγ), и его гетеродимерный партнер, рецептор 9-цис-ретиноевой кислоты (RXR), в результате чего происходят стимуляция адипогенеза и изменение гомеостаза липидов [30, 31]. Человеческие и мышиные мезенхимальные стволовые клетки и преадипоциты индуцируются для дифференцировки в адипоциты через PPARγ-зависимый путь после воздействия ТБО на экологически значимых наномолярных уровнях или с помощью агонистов PPARγ, таких как росиглитазон [32—34]. У взрослых мышей, подвергшихся воздействию ТБО внутриутробно, наблюдалось повышенное накопление липидов в жировых отложениях, печени и яичках [35, 36]. На сегодняшний день существует мало исследований, посвященных уровням ТБО и связанных с ним эффектов, однако имеющийся опыт и обнаружение вещества в домашней пыли и в морепродуктах служат показателем участия ТБО в развитии ожирения [29, 37]. Результаты исследования 2014 г. [38] показывают увеличение пондерального индекса (индекса тучности) у детей с высоким пренатальным воздействием ТБО.

Эксперименты in vivo идентифицировали несколько других химических веществ как обесогены. Воздействие фунгицидов трифлумизола, толилфлуанида или пластификатора диэтилгексилфталата привело к ожирению в более позднем возрасте [33, 39, 40]. Было показано, что трифлумизол действует через PPARγ, в то время как толилфлуанид — через глюкокортикоидный рецептор [33, 41]. Предполагается, что диэтилгексилфталат также действует через PPARγ. Были идентифицированы другие потенциальные обесогены, которые влияют на преадипоциты или мезенхимальные стволовые клетки, способствуя адипогенной дифференцировке [42].

ТБО изменяет геномный ландшафт, активируя рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты для фиксации клеток в линии адипоцитов и уменьшая отложение репрессивного маркера триметилирования гистона 3 лизина 27, что приводит к повышенной экспрессии генов, способствующих адипогенной фиксации [43]. Активаторы RXR (рексиноиды) продуцируют тот же фенотип, поэтому ожидается, что другие химические вещества, которые активируют RXR, увеличат адипогенную приверженность в мезенхимальных стволовых клетках. Многие потенциальные обесогены, такие как сельскохозяйственные химикаты хиноксифен и спиродиклофен, активируют PPARγ, тогда как флудиоксонил — RXR [42]. Агрохимикаты тебупиримфос, флусилазол, форхлорфенурон, ацетамаприд и пиметрозин индуцируют преадипоциты в клеточной линии 3T3-L1 в дифференцировку в адипоциты с помощью механизмов, отличных от активации PPARγ [42]. Антипирены, фталаты, пластификаторы, парабены, алкилфенолы и бисфенолы могут дифференцировать клетки 3T3-L1 в адипоциты in vitro [23]. Остается выяснить, какие из этих химических веществ способны вызывать накопление жира и ожирение in vivo, при этом ожидается, что некоторые из них окажутся обесогенами.

Обесогены и изменение функционирования адипоцитов

Учитывая, сколько химических веществ увеличивает количество или дифференциацию адипоцитов, закономерно возникает вопрос: являются ли эти адипоциты полностью функциональными [43]? Белые адипоциты важны для поддержания метаболического здоровья путем поглощения глюкозы из кровотока в ответ на выработку постпрандиального инсулина [44]. Белая жировая ткань также выполняет эндокринные функции, синтезируя адипокины, такие как адипонектин, необходимые для метаболического здоровья [45]. Экспрессия адипонектина подавляет глюконеогенез и стимулирует β-окисление жирных кислот в печени и обратно коррелирует с риском развития сахарного диабета 2-го типа [46]. Известно, что активаторы PPARγ способствуют развитию здоровых адипоцитов. Адипоциты в норме характеризуются чувствительностью к инсулину, продукцией «здоровых» адипокинов, и представляют собой небольшие нормоксические клетки, которые способствуют развитию противовоспалительной и противофиброзной локальной микроокружающей среды [47, 48].

S. Regnier и соавт. (2015) [39] исследовали функциональные различия в клетках линии 3T3-L1, дифференцированных с помощью ТБО или активатора PPARγ троглитазона [39]. Они обнаружили, что индуцированные ТБО адипоциты продуцировали более низкие уровни мРНК, адипонектина и CCAAT-энхансер-связывающего белка альфа (CEBPα). Это сопровождалось снижением экспрессии глюкозного транспортера типа 4 (GLUT4), но нормальным поглощением глюкозы. Был сделан вывод, что воздействие ТБО индуцирует производство дисфункциональных адипоцитов. B. Shoucri и соавт. (2018) [44] воздействовали на дифференцированные мезенхимальные стволовые клетки с помощью ТБО и рексиноида IRX4204. Было выявлено, что клетки, обработанные этими веществами, накапливали такое же количество жира, но менялась функция адипоцитов. Они не экспрессировали GLUT4 до нормальных уровней, что привело к ослаблению поглощения глюкозы, показали пониженную экспрессию адипонектина и не смогли снизить экспрессию маркеров воспаления и фиброза. Клетки, обработанные ТБО или IRX4204, также содержали меньше митохондрий [44]. Кроме того, эти клетки были неполноценными в своей способности продуцировать термогенный бурый жир. В целом дифференцированные ТБО или рексиноидом адипоциты накапливали жир, но не реагировали на нормальные сигнальные процессы. Это может иметь отношение к фенотипам in vivo, где самцы 4-го поколения, происходящие от подвергшихся воздействию ТБО предков, имели ожирение, схожее с резистентным к лептину экономным фенотипом [49]. Остается открытым вопрос: каким образом другие экологические обесогены способствуют нарушению функции белой жировой ткани.

Обесогены и нарушение термогенеза

Изучение функции адипоцитов привело к открытию того, что бурая жировая ткань сохраняется у взрослых людей, а белая жировая ткань может продуцировать термогенные бурые и бежевые адипоциты [50, 51]. Разобщающий белок UCP1 специфически экспрессируется во внутренней мембране митохондрий бурых адипоцитов и генерирует тепло путем отделения клеточного дыхания от синтеза АТФ. Бурая жировая ткань обладает важным терапевтическим потенциалом для лечения ожирения и диабета, поскольку может регулировать энергетический баланс и гомеостаз глюкозы [52]. Два направления данных свидетельствуют о том, что некоторые обесогены могут действовать, нарушая функцию или дифференцировку термогенного жира. Во-первых, перинатальное воздействие инсектицида ДДТ на животных приводит к появлению потомства, не переносящего холод и демонстрирующего уменьшенный расход энергии [53]. Это обусловлено снижением экспрессии ключевого регулятора функции бурой жировой ткани, γ-коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы 1α (Ppargc1α или PGC-1α), и йодтирониндейодиназы 2 (Dio2, превращающей T4 в более термогенный T3). Во-вторых, B. Shoucri и соавт. (2018) [44] обнаружили, что продукция бурых и бежевых жировых клеток из стволовых клеток ингибировалась ТБО или рексиноидами. Данные примеры показывают, что обесогены могут влиять на массу тела, нарушая термогенез.

Обесогены и изменение метаболических установок

Воздействие обесогенов в периоде детства приводило к увеличению массы жировых отложений, а также к изменению размера и количества адипоцитов в животных моделях. Ситуация у людей, вероятно, будет более сложной из-за совокупности факторов (генетические особенности, диеты, микробиом, циркадные ритмы, физическая активность, стрессовые факторы прием лекарственных препаратов, рецептурные препараты, многократность воздействия и т.д.) [5]. Людям легко набрать массу тела, трудно похудеть и еще труднее поддерживать нормальный ИМТ. Это можно интерпретировать как существование заданного значения массы тела. Имеется нескольких примеров, указывающих на наличие заданного значения массы тела, которое было изменено в результате воздействия обесогенов. Исследования под руководством R. Newbold (2005) [21] показали, что перинатальное воздействие диэтилстилбестрола приводит к увеличению массы тела только в зрелом возрасте. Воздействие бисфенола A в течение всего периода беременности и кормления грудью у беременных мышей приводило к снижению активности и расхода энергии у потомков женского пола [54]. E. Somm и соавт. (2009) [55] выявили, что пренатальное воздействие никотина изменяло заданное значение массы тела у крыс так, что для набора массы им требовалось меньше пищи с высоким содержанием жира, чем животным контрольной группы. R. Chamorro-Garcia и соавт. (2017) [36] выяснили, что предковое воздействие ТБО приводило к быстрому набору массы у самцов мышей в 4-м поколении при увеличении жиров в рационе. В исследовании 2018 г. [56] было показало, что среди пациентов с ожирением на низкокалорийной диете лица с высоким содержанием перфторуглеродов в плазме крови имели более низкие показатели метаболизма в покое и быстрое восстановление прежней массы тела. Взятые вместе, эти данные убедительно подтверждают идею о том, что воздействие обесогенов может изменять установки массы тела несколькими способами.

Трансгенерационное воздействие обесогенов

Важный недавний прогресс в понимании эффектов обесогенов пришел с обнаружением факта, что при воздействии экологически значимых доз ТБО на мышей во время беременности и кормления грудью, эффекты были обнаружены у 1—4 поколений потомков мышей [36, 57]. В отличие от ТБО активаторы PPARγ, такие как росиглитазон, не вызывали трансгенерационных эффектов ожирения [36, 57]. Воздействие ТБО на предков привело к «экономному фенотипу» у самцов мышей 4-го поколения. Самцы были устойчивы к потере жира во время голодания, быстро набирали массу на высококалорийной диете и сохраняли ее при возвращении к диете с низким содержанием жира. Это было не просто результатом воспроизводства предками с ожирением подобного себе потомства. Экономный фенотип связан с изменениями в структуре хроматина, метилированием ДНК, сверхэкспрессией лептина и важных метаболических генов в белой жировой ткани [49]. Таким образом, было высказано предположение, что трансгенерационное ожирение является результатом материнского программирования, приводящего к наследственной восприимчивости.

Также были продемонстрированы эффекты других химических веществ на развитие ожирения у потомков животных, подвергшихся обесогенному воздействию. Компоненты пластмасс бисфенол А, диэтилгексил и дибутилфталаты, реактивное топливо, ДДТ — все это вызывало трансгенерационное ожирение у крыс [57—60]. Предполагается, что нормальное развитие зародышевых клеток млекопитающих зависит от гормонально регулируемых функций соматических клеток, поддерживающих их выживание и дифференцировку. Вполне вероятно, что эндокринные активные вещества могут влиять на эпигенетическое перепрограммирование клеток зародышевой линии [61—63]. Хотя M. Skinner и соавт. (2013) сообщили, что воздействие винклозолина вызывает трансгенерационные изменения в метилировании ДНК через поколения F3 и F4 [64, 65], K. Iqbal и соавт. (2015) установили, что вызванные винклозолином эпимутации и изменения в экспрессии генов индуцируются в поколении F1, но не сохраняются при просперматогонии F2 [66]. Эти противоречивые результаты могут быть согласованы в модели, предложенной R. Chamorro-García и соавт. Ученые утверждали, что наследуется не паттерн метилирования в определенных сайтах CpG, а изменения в доступности хроматина и/или организации, передающие черты трансгенерации. С этой точки зрения, измененная структура генома и доступ к эпигенетическим ферментам записи наследуются, это приводит к региональным изменениям в метилировании ДНК, происходящим в областях измененной структуры, что обусловливает дифференциальную экспрессию генов [49]. Сегодня неизвестно, сколько других эндокринных дизрапторов или обесогенов приводят к наследственному наследованию ожирения или других заболеваний.

Исследование обесогенов: вызовы будущего

Пандемия ожирения во всем мире предполагает значительный вклад факторов окружающей среды. Тем не менее роль экологического воздействия на развитие ожирения зачастую недооценивается, в связи с чем в области исследования обесогенов остается большое количество вопросов. К примеру, неизвестно, сколько существует обесогенов, каковы их молекулярные мишени, характер и количество временны́х критических окон воздействия, а также их взаимодействие.

Таким образом, первая и главная цель состоит в расширении штата исследователей обесогенных веществ. Крайне важно, чтобы исследования в области ветеринарии, эпидемиологии, экологии и других областях проложили путь к пониманию роли окружающей среды в развитии метаболических заболеваний.

Также необходимо изучать, каким образом взаимодействуют обесогены факторов и другие факторы, способствующие развитию ожирения, такие как стресс, характер рациона, физическая активность, генетическая предрасположенность и т.д. Важно внести понимание в характер наследования и свойства химических веществ, обладающих трансгенерационными обесогенными свойствами.

Поскольку теперь ясно, что воздействие обесогенов в процессе развития играет определенную роль в эпидемии ожирения, необходимо предпринять согласованные усилия природоохранных органов, клиницистов и общественности для разработки профилактических мероприятий путем уменьшения обесогенного воздействия в течение периода восприимчивости и на протяжении всей жизни [67].

Выводы

Исследованиям обесогенов уже более 10 лет. За это первое десятилетие было достигнуто понимание того, что увеличение распространенности ожирения за последние десятилетия имеет многофакторную природу. Восприимчивость к ожирению, по крайней мере частично, «запрограммирована» во время развития факторами окружающей среды. Измененное программирование может изменить центральную регуляцию аппетита, количество жировых клеток, их размер и функцию, а также воздействовать на мышцы, желудочно-кишечный тракт, поджелудочную железу и печень. Обесогены должны быть изучены наряду с питанием, физической активностью, стрессом, инфекциями, микробиомом для точной оценки влияния окружающей среды на развитие ожирения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.