Драпкина О.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России

Ким О.Т.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России

Обесогены: каким образом ожирение связано с экологической обстановкой?

Журнал: Профилактическая медицина. 2021;24(2): 82‑88

Просмотров : 356

Загрузок : 35

Как цитировать

Драпкина О.М., Ким О.Т. Обесогены: каким образом ожирение связано с экологической обстановкой?. Профилактическая медицина. 2021;24(2):82‑88.
Drapkina OM, Kim OT. Obesogens: how is obesity related to the environmental situation?. Profilakticheskaya Meditsina. 2021;24(2):82‑88. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/profmed20212402182

Авторы:

Драпкина О.М.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России

Все авторы (2)

Введение

Ожирение является одной из наиболее значительных проблем здравоохранения и социальной сферы в мире. Люди как в развитых, так и в развивающихся странах набирают массу тела быстрее, чем в прошлые десятилетия [1]. На сегодняшний день известно, что ожирение является не только результатом дисбаланса потребляемой и расходуемой энергии. На массу тела также влияют сложные взаимодействия индивидуальных генетических факторов и окружающей среды [2].

Анализ геномных ассоциаций в больших популяциях установил около 40 новых однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с повышенным индексом массы тела (ИМТ), однако в совокупности они объясняют не более 5% случаев ожирения [2]. Исследования последних десятилетий выявили подкласс эндокринных дизрапторов (разрушающих химических веществ; Endocrine disrupting chemicals — EDC), которые могут нарушать гормонально регулируемые метаболические процессы, что способствует увеличению роста случаев ожирения во всем мире [3]. Эти химические вещества, называемые «обесогены», могут предрасполагать к увеличению массы тела, несмотря на ограничение потребления калорий и повышение физической активности за счет прямого токсического действия на эндокринную систему и модификацию эпигенома [4]. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что воздействие обесогенов в детстве может предрасполагать к ожирению за счет изменения процессов метаболизма и усиливать аддитивное пищевое поведение в более позднем возрасте [5].

Было доказано, что в ситуации равного доступа к пище ожирением страдает только часть людей [6]. Лица с ожирением обычно потребляют больше продуктов с высоким содержанием жиров и углеводов и продолжают есть, даже если они не голодны, что указывает на различия в биохимических процессах мозга, регулирующих пищевое поведение [7, 8]. Число детей с избыточной массой тела в возрасте до 6 мес увеличилось более чем на 70% с 1980 по 2001 г. [9]. Увеличение массы тела ребенка начинается с рождения и не может быть объяснено изменениями в рационе питания и физических нагрузках у детей. Эти факты доказывают, что младенчество или раннее детство являются важным моментом в установлении регуляции массы тела и повышении восприимчивости к ее увеличению в более позднем возрасте [10].

Детство — это период, в течение которого организм критически чувствителен к изменениям уровня гормонов, которые могут привести к изменениям экспрессии генов и уровней белка, сохраняющимся по мере развития тканей и органов [11]. Эта повышенная чувствительность также является следствием неполного развития защитных механизмов, таких как репарация ДНК, иммунитет, метаболизм ксенобиотиков и гематоэнцефалический барьер. Неблагоприятные воздействия в период развития организма приводят к более высокому риску метаболических и гормональных нарушений в более позднем возрасте [12, 13]. Совокупность факторов, в том числе измененное программирование развития (в утробе матери и в первые несколько лет жизни), сопровождаемое чрезмерным питанием, снижением активности и дополнительным воздействием окружающей среды в течение жизни, создает комбинацию, способствующую развитию эпидемии ожирения [14, 15]. Детство и юность также отмечены продолжающимся созреванием ключевых эндокринных систем, следовательно, также подвержены воздействиям, вносящим вклад в развитие ожирения [15].

Истоки обесогенной теории

Обесогенная теория возникла на стыке двух направлений: исследований эндокринных дизрапторов (EDC) и науки о происхождении здоровья и болезней (Developmental Origins of Health and Disease — DOHaD). Было показано, что воздействие эндокринных дизрапторов во время раннего развития увеличивает восприимчивость к разным заболеваниям, таким как бесплодие, астма, рак молочной железы и простаты, раннее половое созревание, иммунодефицит, сердечно-сосудистые и аутоиммунные заболевания, синдром дефицита внимания и гиперактивности [16]. Влияние эндокринных дизрапторов на ожирение и адипогенез впервые привлекло внимание ученых на рубеже XXI века. В 2002 г. P. Baillie-Hamilton предположила, что эпидемия ожирения связана с увеличением производства химических веществ после Второй мировой войны [17]. В 2006 г. концепция DOHaD/EDC и ожирения совершила гигантский скачок вперед, когда J. Blumberg обратил внимание на способности трибутилолова (ТБО) вызывать увеличение массы у мышей за счет активации ключевых активаторов адипогенеза и ввел термин «обесоген» для химического вещества, вызывающего увеличение массы тела [16].

Основой для выдвижения новой парадигмы развития ожирения послужили поступившие с фармацевтической арены данные о побочных эффектах некоторых лекарственных препаратов в виде увеличения массы тела. Так, у многих пациентов, принимавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, атипичные антипсихотики, трициклические антидепрессанты и тиазолидиндионы, наблюдалось увеличение массы тела на 5—10 кг [18]. Данные особенно убедительны для розиглитазона, который действует как селективный агонист PPAR-γ (рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами), стимулирующих развитие жировых клеток [19]. В эксперименте на мышах широко используемый в пищевой промышленности глутамат натрия вызывал увеличение массы животных и повышение экспрессии провоспалительных цитокинов и адипокинов [20]. Таким образом, эти исследования предоставили доказательства того, что химические вещества могут нарушать обмен веществ и, как следствие, приводить к увеличению массы тела.

Обесогены окружающей среды

С момента появления обесогенной теории было выявлено множество химических веществ, играющих потенциальную роль в развитии ожирения (см. таблицу) [21—27].

Таблица. Потенциальные обесогены окружающей среды

Table. Potential environmental obesogene

Группа химических веществ

Пример

Антимикробные агенты

Триклозан, парабены

Биогенные соединения

Изофлавоны (генистеин, даидзеин), никотин, перметрины

Промежуточные реагенты

Диоксин, нонилфенол, акриламид, бисфенол A, перфтороктановая кислота, трибутилолово, бензапирен

Антипирены

Тетрабромбисфенол A, полибромированные дифениловые эфиры, Firemaster 550

Пищевые добавки и контактные материалы

Глутамат натрия, трибутилолово, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, неметаболизируемые сахара

Ингредиенты бытовых товаров

Акриламид, ди(2-этилгексил)фталат, трибутилолово, триклозан, диглицидиловый эфир бисфенола А, парабены

Промышленные добавки

Ди(2-этилгексил)фталат, дибутилфталат, трибутилолово, стойкие органические загрязнители

Медицинские/ ветеринарные продукты

Акриламид, диглицидиловый эфир бисфенола A, бутилбензилфталат, имидаклоприд, перметрины, тетрабромбисфенол A, миртазапин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Метаболиты

Бутилбензлфталат, моно-(2-этилгексил)фталат, бутилфталат, O'p'DDE

Тяжелые металлы

Свинец, мышьяк, кадмий

Косметические ингредиенты

Перфтороктановая кислота, перфторооктановый сульфонат, бутилпарабен, метилпарабен, ди(2-этилгексил)фталат, дибутилфталат, триклозан

Пестициды и фунгициды

Ди(2-этилгексил)фталат, дибутилфталат, метилпарабен, перфтороктановая сульфокислота, триклозан, паратион, органофосфатные пестициды (диазинон, хлорпирифос, трифамлозид, трифамлудрид, имидаклампил) хиноксифен, флудиоксонил, хлорорганические пестициды (дихлорфенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлорбензол, линдан), пиретроидные пестициды (перметрин, дельтаметрин), фенилпиразол пестицид (фипронил), фунгицидин (фунгицид)

Пластик/резина

Октилфенол, акриламид, бисфенол A, диглицидиловый эфир бисфенола A, бисфенол S, ди(2-этилгексил)фталат, перфтороктановая кислота, трибутилолово, триклозан

Растворители

Дибутилфталат

Аэрополлютанты

Плиароматические углеводороды

Примечание. Некоторые химические вещества встречаются в нескольких классах, что указывает на несколько областей их применения.

Note. Some chemicals occur in several classes, indicating multiple uses.

Механизмы действия обесогенов

Обесогены и программирование развития адипоцитов

Одним из веществ, для которого существует значительное количество доказательств его роли в развитии ожирения, является ТБО. ТБО используется в качестве фунгицида для бумажных фабрик и промышленных систем водоснабжения, а его попадание в организм происходит через пищевые продукты. Использование ТБО в качестве фунгицида на пищевых культурах увеличивает риск воздействия на человека, также вещество загрязняет пластмассы (например, поливинилхлорид) и домашнюю пыль [28, 29]. ТБО — наномолярный аффинный лиганд, активирующий главный регулятор адипогенеза, гамма-рецептор, активируемый пероксисомными пролифераторами (PPARγ), и его гетеродимерный партнер, рецептор 9-цис-ретиноевой кислоты (RXR), в результате чего происходят стимуляция адипогенеза и изменение гомеостаза липидов [30, 31]. Человеческие и мышиные мезенхимальные стволовые клетки и преадипоциты индуцируются для дифференцировки в адипоциты через PPARγ-зависимый путь после воздействия ТБО на экологически значимых наномолярных уровнях или с помощью агонистов PPARγ, таких как росиглитазон [32—34]. У взрослых мышей, подвергшихся воздействию ТБО внутриутробно, наблюдалось повышенное накопление липидов в жировых отложениях, печени и яичках [35, 36]. На сегодняшний день существует мало исследований, посвященных уровням ТБО и связанных с ним эффектов, однако имеющийся опыт и обнаружение вещества в домашней пыли и в морепродуктах служат показателем участия ТБО в развитии ожирения [29, 37]. Результаты исследования 2014 г. [38] показывают увеличение пондерального индекса (индекса тучности) у детей с высоким пренатальным воздействием ТБО.

Эксперименты in vivo идентифицировали несколько других химических веществ как обесогены. Воздействие фунгицидов трифлумизола, толилфлуанида или пластификатора диэтилгексилфталата привело к ожирению в более позднем возрасте [33, 39, 40]. Было показано, что трифлумизол действует через PPARγ, в то время как толилфлуанид — через глюкокортикоидный рецептор [33, 41]. Предполагается, что диэтилгексилфталат также действует через PPARγ. Были идентифицированы другие потенциальные обесогены, которые влияют на преадипоциты или мезенхимальные стволовые клетки, способствуя адипогенной дифференцировке [42].

ТБО изменяет геномный ландшафт, активируя рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты для фиксации клеток в линии адипоцитов и уменьшая отложение репрессивного маркера триметилирования гистона 3 лизина 27, что приводит к повышенной экспрессии генов, способствующих адипогенной фиксации [43]. Активаторы RXR (рексиноиды) продуцируют тот же фенотип, поэтому ожидается, что другие химические вещества, которые активируют RXR, увеличат адипогенную приверженность в мезенхимальных стволовых клетках. Многие потенциальные обесогены, такие как сельскохозяйственные химикаты хиноксифен и спиродиклофен, активируют PPARγ, тогда как флудиоксонил — RXR [42]. Агрохимикаты тебупиримфос, флусилазол, форхлорфенурон, ацетамаприд и пиметрозин индуцируют преадипоциты в клеточной линии 3T3-L1 в дифференцировку в адипоциты с помощью механизмов, отличных от активации PPARγ [42]. Антипирены, фталаты, пластификаторы, парабены, алкилфенолы и бисфенолы могут дифференцировать клетки 3T3-L1 в адипоциты in vitro [23]. Остается выяснить, какие из этих химических веществ способны вызывать накопление жира и ожирение in vivo, при этом ожидается, что некоторые из них окажутся обесогенами.

Обесогены и изменение функционирования адипоцитов

Учитывая, сколько химических веществ увеличивает количество или дифференциацию адипоцитов, закономерно возникает вопрос: являются ли эти адипоциты полностью функциональными [43]? Белые адипоциты важны для поддержания метаболического здоровья путем поглощения глюкозы из кровотока в ответ на выработку постпрандиального инсулина [44]. Белая жировая ткань также выполняет эндокринные функции, синтезируя адипокины, такие как адипонектин, необходимые для метаболического здоровья [45]. Экспрессия адипонектина подавляет глюконеогенез и стимулирует β-окисление жирных кислот в печени и обратно коррелирует с риском развития сахарного диабета 2-го типа [46]. Известно, что активаторы PPARγ способствуют развитию здоровых адипоцитов. Адипоциты в норме характеризуются чувствительностью к инсулину, продукцией «здоровых» адипокинов, и представляют собой небольшие нормоксические клетки, которые способствуют развитию противовоспалительной и противофиброзной локальной микроокружающей среды [47, 48].

S. Regnier и соавт. (2015) [39] исследовали функциональные различия в клетках линии 3T3-L1, дифференцированных с помощью ТБО или активатора PPARγ троглитазона [39]. Они обнаружили, что индуцированные ТБО адипоциты продуцировали более низкие уровни мРНК, адипонектина и CCAAT-энхансер-связывающего белка альфа (CEBPα). Это сопровождалось снижением экспрессии глюкозного транспортера типа 4 (GLUT4), но нормальным поглощением глюкозы. Был сделан вывод, что воздействие ТБО индуцирует производство дисфункциональных адипоцитов. B. Shoucri и соавт. (2018) [44] воздействовали на дифференцированные мезенхимальные стволовые клетки с помощью ТБО и рексиноида IRX4204. Было выявлено, что клетки, обработанные этими веществами, накапливали такое же количество жира, но менялась функция адипоцитов. Они не экспрессировали GLUT4 до нормальных уровней, что привело к ослаблению поглощения глюкозы, показали пониженную экспрессию адипонектина и не смогли снизить экспрессию маркеров воспаления и фиброза. Клетки, обработанные ТБО или IRX4204, также содержали меньше митохондрий [44]. Кроме того, эти клетки были неполноценными в своей способности продуцировать термогенный бурый жир. В целом дифференцированные ТБО или рексиноидом адипоциты накапливали жир, но не реагировали на нормальные сигнальные процессы. Это может иметь отношение к фенотипам in vivo, где самцы 4-го поколения, происходящие от подвергшихся воздействию ТБО предков, имели ожирение, схожее с резистентным к лептину экономным фенотипом [49]. Остается открытым вопрос: каким образом другие экологические обесогены способствуют нарушению функции белой жировой ткани.

Обесогены и нарушение термогенеза

Изучение функции адипоцитов привело к открытию того, что бурая жировая ткань сохраняется у взрослых людей, а белая жировая ткань может продуцировать термогенные бурые и бежевые адипоциты [50, 51]. Разобщающий белок UCP1 специфически экспрессируется во внутренней мембране митохондрий бурых адипоцитов и генерирует тепло путем отделения клеточного дыхания от синтеза АТФ. Бурая жировая ткань обладает важным терапевтическим потенциалом для лечения ожирения и диабета, поскольку может регулировать энергетический баланс и гомеостаз глюкозы [52]. Два направления данных свидетельствуют о том, что некоторые обесогены могут действовать, нарушая функцию или дифференцировку термогенного жира. Во-первых, перинатальное воздействие инсектицида ДДТ на животных приводит к появлению потомства, не переносящего холод и демонстрирующего уменьшенный расход энергии [53]. Это обусловлено снижением экспрессии ключевого регулятора функции бурой жировой ткани, γ-коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы 1α (Ppargc1α или PGC-1α), и йодтирониндейодиназы 2 (Dio2, превращающей T4 в более термогенный T3). Во-вторых, B. Shoucri и соавт. (2018) [44] обнаружили, что продукция бурых и бежевых жировых клеток из стволовых клеток ингибировалась ТБО или рексиноидами. Данные примеры показывают, что обесогены могут влиять на массу тела, нарушая термогенез.

Обесогены и изменение метаболических установок

Воздействие обесогенов в периоде детства приводило к увеличению массы жировых отложений, а также к изменению размера и количества адипоцитов в животных моделях. Ситуация у людей, вероятно, будет более сложной из-за совокупности факторов (генетические особенности, диеты, микробиом, циркадные ритмы, физическая активность, стрессовые факторы прием лекарственных препаратов, рецептурные препараты, многократность воздействия и т.д.) [5]. Людям легко набрать массу тела, трудно похудеть и еще труднее поддерживать нормальный ИМТ. Это можно интерпретировать как существование заданного значения массы тела. Имеется нескольких примеров, указывающих на наличие заданного значения массы тела, которое было изменено в результате воздействия обесогенов. Исследования под руководством R. Newbold (2005) [21] показали, что перинатальное воздействие диэтилстилбестрола приводит к увеличению массы тела только в зрелом возрасте. Воздействие бисфенола A в течение всего периода беременности и кормления грудью у беременных мышей приводило к снижению активности и расхода энергии у потомков женского пола [54]. E. Somm и соавт. (2009) [55] выявили, что пренатальное воздействие никотина изменяло заданное значение массы тела у крыс так, что для набора массы им требовалось меньше пищи с высоким содержанием жира, чем животным контрольной группы. R. Chamorro-Garcia и соавт. (2017) [36] выяснили, что предковое воздействие ТБО приводило к быстрому набору массы у самцов мышей в 4-м поколении при увеличении жиров в рационе. В исследовании 2018 г. [56] было показало, что среди пациентов с ожирением на низкокалорийной диете лица с высоким содержанием перфторуглеродов в плазме крови имели более низкие показатели метаболизма в покое и быстрое восстановление прежней массы тела. Взятые вместе, эти данные убедительно подтверждают идею о том, что воздействие обесогенов может изменять установки массы тела несколькими способами.

Трансгенерационное воздействие обесогенов

Важный недавний прогресс в понимании эффектов обесогенов пришел с обнаружением факта, что при воздействии экологически значимых доз ТБО на мышей во время беременности и кормления грудью, эффекты были обнаружены у 1—4 поколений потомков мышей [36, 57]. В отличие от ТБО активаторы PPARγ, такие как росиглитазон, не вызывали трансгенерационных эффектов ожирения [36, 57]. Воздействие ТБО на предков привело к «экономному фенотипу» у самцов мышей 4-го поколения. Самцы были устойчивы к потере жира во время голодания, быстро набирали массу на высококалорийной диете и сохраняли ее при возвращении к диете с низким содержанием жира. Это было не просто результатом воспроизводства предками с ожирением подобного себе потомства. Экономный фенотип связан с изменениями в структуре хроматина, метилированием ДНК, сверхэкспрессией лептина и важных метаболических генов в белой жировой ткани [49]. Таким образом, было высказано предположение, что трансгенерационное ожирение является результатом материнского программирования, приводящего к наследственной восприимчивости.

Также были продемонстрированы эффекты других химических веществ на развитие ожирения у потомков животных, подвергшихся обесогенному воздействию. Компоненты пластмасс бисфенол А, диэтилгексил и дибутилфталаты, реактивное топливо, ДДТ — все это вызывало трансгенерационное ожирение у крыс [57—60]. Предполагается, что нормальное развитие зародышевых клеток млекопитающих зависит от гормонально регулируемых функций соматических клеток, поддерживающих их выживание и дифференцировку. Вполне вероятно, что эндокринные активные вещества могут влиять на эпигенетическое перепрограммирование клеток зародышевой линии [61—63]. Хотя M. Skinner и соавт. (2013) сообщили, что воздействие винклозолина вызывает трансгенерационные изменения в метилировании ДНК через поколения F3 и F4 [64, 65], K. Iqbal и соавт. (2015) установили, что вызванные винклозолином эпимутации и изменения в экспрессии генов индуцируются в поколении F1, но не сохраняются при просперматогонии F2 [66]. Эти противоречивые результаты могут быть согласованы в модели, предложенной R. Chamorro-García и соавт. Ученые утверждали, что наследуется не паттерн метилирования в определенных сайтах CpG, а изменения в доступности хроматина и/или организации, передающие черты трансгенерации. С этой точки зрения, измененная структура генома и доступ к эпигенетическим ферментам записи наследуются, это приводит к региональным изменениям в метилировании ДНК, происходящим в областях измененной структуры, что обусловливает дифференциальную экспрессию генов [49]. Сегодня неизвестно, сколько других эндокринных дизрапторов или обесогенов приводят к наследственному наследованию ожирения или других заболеваний.

Исследование обесогенов: вызовы будущего

Пандемия ожирения во всем мире предполагает значительный вклад факторов окружающей среды. Тем не менее роль экологического воздействия на развитие ожирения зачастую недооценивается, в связи с чем в области исследования обесогенов остается большое количество вопросов. К примеру, неизвестно, сколько существует обесогенов, каковы их молекулярные мишени, характер и количество временны́х критических окон воздействия, а также их взаимодействие.

Таким образом, первая и главная цель состоит в расширении штата исследователей обесогенных веществ. Крайне важно, чтобы исследования в области ветеринарии, эпидемиологии, экологии и других областях проложили путь к пониманию роли окружающей среды в развитии метаболических заболеваний.

Также необходимо изучать, каким образом взаимодействуют обесогены факторов и другие факторы, способствующие развитию ожирения, такие как стресс, характер рациона, физическая активность, генетическая предрасположенность и т.д. Важно внести понимание в характер наследования и свойства химических веществ, обладающих трансгенерационными обесогенными свойствами.

Поскольку теперь ясно, что воздействие обесогенов в процессе развития играет определенную роль в эпидемии ожирения, необходимо предпринять согласованные усилия природоохранных органов, клиницистов и общественности для разработки профилактических мероприятий путем уменьшения обесогенного воздействия в течение периода восприимчивости и на протяжении всей жизни [67].

Выводы

Исследованиям обесогенов уже более 10 лет. За это первое десятилетие было достигнуто понимание того, что увеличение распространенности ожирения за последние десятилетия имеет многофакторную природу. Восприимчивость к ожирению, по крайней мере частично, «запрограммирована» во время развития факторами окружающей среды. Измененное программирование может изменить центральную регуляцию аппетита, количество жировых клеток, их размер и функцию, а также воздействовать на мышцы, желудочно-кишечный тракт, поджелудочную железу и печень. Обесогены должны быть изучены наряду с питанием, физической активностью, стрессом, инфекциями, микробиомом для точной оценки влияния окружающей среды на развитие ожирения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail