Obesity genetics: current state of the problem

Kiseleva A.V.; Meshkov A.N.; Ershova A.I.; Sotnikova E.A.; Ivanova A.A.; Smetnev S.A.; Limonova A.S.; Drapkina O.M.

doi:https://doi.org/10.17116/profmed20212412189

Введение

Избыточная масса тела и ожирение представляют собой важную проблему общественного здравоохранения [1], затрагивающую 40% взрослого населения во всем мире [2—5]. Ожирение является основным и все более распространенным фактором риска разных заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания [6]. Распространенность ожирения в России, по данным первого национального эпидемиологического кросс-секционного исследования (NATION), составила 31% и была значимо выше у женщин, чем у мужчин (p<0,001), среди участников в возрасте 45 лет и старше [7]. Распространенность ожирения в рамках исследования Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний (ЭССЕ-РФ) [8] также была выше у женщин по сравнению с мужчинами и составила 30,8 и 26,9%, соответственно (p<0,001) [9].

Чаще всего ожирение определяют с помощью индекса массы тела (ИМТ=масса тела (кг)/рост (м²)), используемого для прогнозирования риска связанных с ожирением заболеваний и их осложнений [6]. Ранее была показана сильная линейная связь ИМТ с содержанием жира в организме лиц, ведущих малоподвижный образ жизни [1, 10]. Однако помимо жировой массы на ИМТ также влияют мышечная ткань и костная масса, что может привести к неточностям при оценке степени ожирения [1, 10]. Кроме того, ИМТ малоинформативен как показатель распределения жира в организме [1].

При этом установлено, что увеличение окружности талии (ОТ) связано с повышенным метаболическим риском, а преимущественное отложение жира в области бедер выступает как протективный фактор в отношении развития сахарного диабета, артериальной гипертонии и гиперлипидемии [11—13]. В связи с этим особый интерес представляет соотношение ОТ и окружности бедер (ОБ) (СТБ=ОТ/ОБ) и СТБ с поправкой на ИМТ (СТБ_ИМТ) как мера распределения жира в организме человека [14].

Выявление генетических детерминант ИМТ и СТБ может привести к лучшему пониманию биологических основ ожирения, а также открывает возможности для раннего (в детстве) выявления предрасположенности к его развитию, а следовательно для ранней и своевременной профилактики [6, 13].

Цель обзора — краткое рассмотрение основных современных исследований генетических факторов ожирения, таких как изучение моногенных форм ожирения, полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), анализ вклада редких вариантов в развитие ожирения, а также оценка шкал генетического риска (ШГР), с помощью которых можно прогнозировать риск развития ожирения и использовать полученные результаты для профилактики этого комплексного заболевания.

Близнецовые исследования

Вклад генетики в развитие ожирения изучается на протяжении нескольких десятилетий. Еще до расшифровки человеческого генома и эры полногеномных исследований ассоциаций проводились близнецовые исследования. Несмотря на то что изменения в образе жизни, которые способствуют положительному энергетическому балансу и увеличению массы тела, привели к распространению ожирения до масштабов эпидемии, данные исследований близнецов указывают на высокую долю наследуемости и прочную генетическую основу индивидуальной предрасположенности к ожирению [2, 6, 15]. Около 40—70% межиндивидуальной вариабельности ИМТ были отнесены к генетическим факторам [5, 6, 15]. В одной из наиболее масштабных работ при анализе ИМТ 1974 пар монозиготных и 2097 пар дизиготных близнецов было показано, что доля наследуемости составляет 77% в возрасте 20 лет, а через 25 лет наблюдения достигает 84% [15]. Наибольшую ценность для оценки роли генетических факторов в развитии ожирения представляют исследования монозиготных близнецов, разделенных при рождении, так как в данном случае на близнецов по-разному воздействуют факторы окружающей среды. Так, при исследовании 93 пар монозиготных близнецов, выросших раздельно, коэффициент корреляции ИМТ составил 0,7 среди мужчин и 0,66 среди женщин [16]. Сопоставимые результаты были получены в исследовании с похожим дизайном, в котором при анализе ИМТ 53 пар доля наследуемости составила 70% [17].

Близнецовые исследования показали, что распределение жира, оцениваемое по СТБ, является признаком, не зависящим от общего ожирения (измеряемого по ИМТ): наследуемость, по разным оценкам, составляет от 30 до 60% [4, 13, 18, 19]. Центральное ожирение и распределение жира в организме, измеряемое по ОТ и СТБ, связаны с индивидуальным риском сахарного диабета 2-го типа [4, 13, 20], ишемической болезнью сердца, а также со смертностью от всех причин [13]. Эти эффекты не зависят от общего ожирения, измеряемого по ИМТ [13]. При оценке влияния генетических факторов на ОТ и СТБ среди 680 пар женщин-близнецов было показано, что доля наследуемости ОТ составляет 72—82%, а СТБ — 36—61% [18]. Роль наследственных факторов в наборе избыточной массы тела ярко демонстрирует работа, в которой 12 пар однояйцевых близнецов мужского пола на протяжении 100 дней получали с пищей избыточное количество калорий, на 1000 ккал больше суточной потребности. По результатам эксперимента было выявлено, что разные пары набрали от 3 до 12 кг, а различия в набранной массе тела между парами близнецов были в 3 раза больше, чем различия между близнецами внутри пары [21].

Моногенное ожирение

На сегодняшний день обнаружено около 50 генов, варианты в которых ассоциированы с моногенным и синдромальным ожирением: ADCY3, ADIPOQ, ALMS1, ARL6, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS6, BBS7, BBS9, BDNF, CEP19, CEP290, FTO, GNAS, GPC3, INSIG2, KSR2, LEP, LEPR, LZTFL1, MC4R, MKKS, MKS1, NEGR1, NTRK2, OFD1, PCSK1, PHF6, POMC, PRKAR1A, RAB23, RAI1, SDCCAG8, SH2B1, SIM1, TBX3, TMEM18, TRIM32, TTC8, VPS13B, WDPCP, WNT10B [6, 22—24]. Считается, что мутации в этих генах реализуются через центральную нервную систему и, в частности, через гипоталамус, влияя на энергетический баланс и аппетит, что приводит к ожирению [23]. Моногенные формы ожирения характеризуются тяжелыми клиническими проявлениями и носят ярко выраженный наследственный характер [23, 25, 26].

Большая часть мутаций, ответственных за развитие моногенных форм ожирения, приводит к нарушению синтеза белков сигнального пути «лептин—меланокортин», который регулирует процессы пищевого поведения. Лептин — цитокин, который кодируется геном LEP, вырабатывается в адипоцитах во время приема пищи и передает в гипоталамус сигнал о насыщении [27]. Обнаружение детей с крайне выраженным ожирением в кровнородственных семьях и открытие дефицита лептина, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу, проложило путь к первой фармакологической терапии ожирения, основанной на молекулярно-генетических открытиях. Ожирение, ассоциированное с мутациями в гене LEP, поддается заместительной терапии лептином [28]. Мутации в гене рецептора лептина (LEPR) приводят к формированию фенотипа, аналогичного таковому при дефиците лептина. Развиваются морбидное ожирение, гиперфагия, нарушения функции иммунитета, а также гипогонадизм [29]. Под действием лептина в гипоталамусе вырабатывается проопиомеланокортин — гормон с анорексигенным эффектом, который является предшественником меланокортина, адренокортикотропного и меланоцитстимулирующего гормонов. Мутации в гене POMC приводят к нарушениям пигментации и регуляции пищевого поведения, в связи с чем пациенты с мутациями POMC, как правило, рыжеволосые и страдают морбидным ожирением [25]. Мутации LEP, LEPR и POMC встречаются крайне редко, например распространенность мутаций LEP не превышает 1:4 млн [30].

Значительно чаще встречаются мутации MC4R, гена рецептора меланокортина 4. По разным оценкам, от 0,2 до 8,5% случаев тяжелого ожирения у детей вызваны мутациями в данном гене. Нарушение функции меланокортина также проявляется гиперфагией и отсутствием чувства насыщения [31].

В литературе описаны случаи тяжелого ожирения у детей с мутациями в гене мозгового нейротрофического фактора (BDNF), участвующего в процессах эмбрионального развития и функционирования центральных и периферических нейронов, и его рецептора (NTRK2). Эти формы моногенного ожирения сопровождаются нарушениями пищевого поведения, гиперактивностью и когнитивными нарушениями [24].

К другим причинам развития моногенного ожирения относят мутации в генах PCSK1, SIM1, SH2B1, описано несколько десятков подобных случаев по всему миру [23, 32]. Тяжелые формы ожирения, вызванные мутацией в конкретном гене, также могут быть одним из проявлений наследственных синдромов, наиболее изученные из которых — синдромы Прадера—Вилли, Барде—Бидля [33], однако присущие им фенотипические проявления обычно позволяют идентифицировать заболевание еще до проведения генетического анализа.

Генетическая предрасположенность к ожирению у большинства лиц имеет полигенную основу, когда варианты нуклеотидной последовательности (ВНП) сами по себе незначительно влияют на развитие ожирения, но в сочетании приводят к фенотипическим проявлениям [34].

Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS)

За последние 20 лет исследования полногеномного поиска ассоциаций (Genome-wide association studies — GWAS) становились все более успешными в раскрытии многих аспектов генетической архитектуры сложных признаков и заболеваний [5, 6, 35]. GWAS привели к открытию десятков тысяч вариантов, связанных с индивидуальными различиями в количественных признаках или восприимчивости к болезням. Они также были использованы для создания экспериментально проверяемых гипотез и прогнозирования характеристик и риска заболевания [35]. Основными преимуществами GWAS являются выявление новых ассоциаций «вариант—признак», получение представления об этнических вариациях сложных признаков, возможность изучения низкочастотных и редких вариантов, идентифицирование новых генов моногенных и олигогенных заболеваний и исследование генетических вариантов, отличных от однонуклеотидных полиморфизмов. К недостаткам же относится то, что GWAS объясняют лишь небольшую часть потерянной наследуемости, не обязательно указывают на причинные варианты и гены, не позволяют идентифицировать все генетические детерминанты сложных признаков и имеют ограниченную клиническую прогностическую ценность [36].

Первые исследования с использованием ИМТ в качестве количественной меры ожирения, в которых участвовало относительно небольшое количество пациентов, идентифицировали два локуса: FTO и MC4R [26, 37]. Необходимость увеличения статистической мощности привела к появлению более крупных исследований, в которых участвовали сотни тысяч пациентов, и в результате было идентифицировано значительно большее количество локусов [38].

На сегодняшний день по запросу в базе данных NHGRI-EBI GWAS Catalog [39, 40] ожирение «obesity» находятся 36 GWAS, показавших ассоциации с ожирением для 361 ВНП. По запросу «body mass index» — 194 GWAS и 7876 ассоциаций. По запросу «waist-hip ratio» — 87 GWAS и 4740 ассоциаций [40].

Метаанализ 15 GWAS, включающий в общей сложности 32 387 пациентов и 2,4 млн ВНП, показал, что варианты в шести ранее неизвестных локусах генов (TMEM18, KCTD15, SH2B1, MTCH2, GNPDA2, NEGR1) воспроизводимо связаны с ИМТ и объясняли 0,84% вариабельности ИМТ [23]. I. Heid и соавт. [13] провели метаанализ 32 GWAS для СТБ_ИМТ(77 167 участников), а также 16 локусов в дополнительных 29 исследованиях (113 636 участников). В результате были идентифицированы один ранее подтвержденный и 13 новых локусов, 7 из которых продемонстрировали выраженный половой диморфизм. Выявленные 14 локусов объясняли 1,03% вариабельности СТБ_ИМТ [13].

Другой метаанализ, который включал данные 7 GWAS, проведенных с участием 21 969 пациентов из разных этнических групп, показал ассоциацию с ИМТ и массой жировой ткани для 4 новых ВНП в генах MC4R, FTO, TMEM18, CTSS, которые объясняли 0,46—1,61% наследуемости ИМТ [41]. В работе S. Berndt и соавт. [42] был проведен GWAS, включающий 263 407 лиц европейского происхождения, который выявил 7 новых локусов, ассоциированных с ожирением (ИМТ и СТБ_ИМТ). Данные, полученные в этом исследовании, позволяли объяснить 15,3% вариабельности ИМТ и 0,2% — СТБ_ИМТ [42].

Метаанализ результатов 60 исследований, проведенный с участием 200 452 взрослых европейского (180 423 лиц) или другого (20 029) происхождения, выявил 11 новых локусов ожирения, а также подтвердил 148 достоверно ассоциированных локусов (50 для ИМТ, 58 для ОТ с поправкой на ИМТ (ОТ_ИМТ), 40 для СТБ_ИМТ), для которых ранее в GWAS была показана связь с ожирением [43]. Кроме того, 1,1 млн частых ВНП (частота встречаемости минорного аллеля (MAF) ≥1%) у физически активных лиц объясняло примерно на 20% меньше вариабельности ИМТ, чем у неактивных (12,4% против 15,7% соответственно; p=0,046). Полученные результаты позволили высказать предположение о том, что физическая активность может снизить влияние генетической предрасположенности к ожирению в целом [43].

В работе A. Justice и соавт. [44] для определения локусов, влияющих на ИМТ и центральное ожирение, были проанализированы данные 57 HapMap-импьютированных GWAS и 22 исследований на микрочипах Metabochip, включающих 51 080 курящих и 190 178 некурящих (87% европейского происхождения). Были идентифицированы 23 новых генетических локуса (6 — для ИМТ; 11 — для ОТ_ИМТ; 6 — для СТБ_ИМТ), ассоциированных с ожирением именно у курящих. Эти результаты показывают, что курение табака может изменить генетическую предрасположенность к общему ожирению и распределению жира в организме [44]. Разница в объясненной дисперсии была наибольшей для ИМТ (различия варьировались от 1,8 до 21% для курильщиков) и наименьшей для СТБ_ИМТ(от 0,3 до 8,8% для некурящих) [44].

Большинство крупных GWAS, как и метаанализов, были проведены на выборке биобанка Соединенного Королевства (UK Biobank). Так, метаанализ A. Locke и соавт. [5], включающий 82 GWAS и 43 исследований с помощью микрочипов Metabochip (339 224 участников из 125 исследований), продемонстрировал ассоциацию с ИМТ 634 ВНП. Другой метаанализ двух GWAS ИМТ включал примерно 700 тыс. данных, в том числе около 450 тыс. из UK Biobank [35]. В результате был выявлен 941 ВНП, показавший связь с ИМТ [35].

S. Pulit и соавт. [4] провели GWAS по СТБ_ИМТ на выборке из UK Biobank, результаты которого были включены в метаанализ вместе с данными GWAS, выполненного консорциумом по генетическим исследованиям антропометрических признаков (GIANT), что позволило объединить генетические данные 694 649 лиц и примерно 27,4 млн ВНП [4]. В результате было выявлено 670 ВНП, ассоциированных с ИМТ, 316 ВНП — с СТБ, 346 ВНП — с СТБ_ИМТ.

Импутация генотипов производится при помощи специальных статистических методов, которые «накладывают» данные GWAS на референсную панель с контрольными гаплотипами.

Доступные на сегодняшний день данные о выявленных ВНП, ассоциированных с ожирением, полученные с помощью GWAS, вносят вклад в изучение биологии распределения жира в организме, а также его связи с заболеванием.

Шкалы генетического риска

Каждый ВНП по отдельности, идентифицированный в GWAS, вносит лишь небольшой вклад в риск развития ожирения. Однако объединение ВНП, идентифицированных GWAS, в ШГР дает количественную оценку наследуемости определенного признака. На сегодняшний день опубликовано уже несколько десятков ШГР ожирения. В настоящей работе авторы в первую очередь сосредоточились на ШГР, которые были рассчитаны на европейской популяции (см. таблицу). Связь ШГР с признаком обычно оценивают таким показателем, как отношение шансов (ОШ) [45]. Кроме того, в исследованиях используется такой показатель, как площадь под кривой (AUC), в качестве статистической меры для оценки эффективности моделей прогнозирования риска ожирения. AUC отражает общую производительность модели и рассматривается как стандартная мера эффекта нового маркера при прогнозировании риска [46].

Шкалы генетического риска ожирения

Исследование	Число пациентов	Количество ВНП
E. Speliotes и соавт., 2010 [6]	249 796	32
D. Belsky и соавт., 2012 [49]	1037	29 [6]
H. Viljakainen и соавт., 2019 [50]	1142	30 [13], 30 [6]
D. Shungin и соавт., 2015 [19]	224 459	49
A. Locke и соавт., 2015 [5]	339 224	97
F. Seyednasrollah и соавт., 2017 [46]	2262	97 [5]
E. Clifton и соавт., 2018 [1]	9667	96 [5]
M. Song и соавт., 2018 [2]	16 376	97 [5]
G. Wehby и соавт., 2018 [51]	12 507	~2 000 000
A. Khera и соавт., 2019 [48]	300 000	2 100 302
L. Yengo и соавт., 2018 [35]	700 000	941
S. Pulit и соавт., 2019 [4]	484 563	346
T. Xie и соавт., 2020 [52]	1354	941 (ИМТ [35]), 462 (СТБ [4])
T. Richardson и соавт., 2020 [53]	1 153 169	557
N. Chami и соавт., 2020 [54]	351 597	59
M. Seral-Cortes и соавт., 2021 [47]	1069	21

В таблице представлено 8 работ, в которых были созданы ШГР на основе GWAS, а также 11 публикаций, в которых были использованы ШГР из других работ. Количество ВНП, включенных в ШГР, варьируется от 21 [47] до 2 млн [48]. Большинство исследований включало сотни тысяч участников.

Отдельные ШГР были валидированы на других выборках. Так, например, ШГР, включающая 97 ВНП, независимо ассоциированных с ИМТ у лиц взрослого возраста [5] и объясняющая 2,7% вариабельности ИМТ, была реплицирована в целом ряде работ [1, 2, 46]. В исследовании A. Locke и соавт. [5] при прогнозировании ожирения (ИМТ ≥30 кг/м²) добавление оценки по ШГР к модели, включающей такие ковариаты, как возраст и пол, немного, но статистически значимо увеличивало AUC: с 0,576 до 0,601. В другом исследовании была показана связь данной ШГР с ИМТ: с помощью машинного обучения создана ШГР из 19 наиболее значимых ВНП, которая повысила точность прогнозирования ожирения в зрелом возрасте (AUC=0,769 против AUC=0,747; p=0,026) [46]. В работе M. Song и соавт. ШГР из 97 ВНП была положительно связана с ИМТ во всех возрастных группах, а связь среди женщин оказалась сильнее, чем среди мужчин [2]. В исследовании E. Clifton и соавт. значимые ассоциации с показателями ожирения были выявлены для 28 ВНП, включенных в ШГР [1]. ШГР из 96 ВНП [5] продемонстрировала положительные скорректированные по возрасту ассоциации с жировой, мышечной и костной массой [1].

В двух работах использовали ШГР не из 97, а из всех 2 100 302 ВНП [5], для которых была показана связь с ИМТ в GWAS [48, 51]. В исследовании G. Wehby и соавт. [51] была установлена ассоциация высокой генетической предрасположенности к ожирению с более высокими расходами на медицинское обслуживание. В работе A. Khera и соавт. [48] были продемонстрированы вариабельность массы тела 13 кг и 25-кратная разница в риске возникновения тяжелого ожирения между лицами с генетической предрасположенностью, соответствующей нижнему и верхнему децилю ШГР.

В работе E. Speliotes и соавт. была разработана ШГР из 32 ВНП, из них 14 были ранее известными локусами, ассоциированными с ожирением, и 18 новых локусов, ассоциированных с ИМТ (p<5∙10^–8). В совокупности эти 32 локуса объясняли 1,45% вариабельности ИМТ [6]. AUC при прогнозировании риска ожирения (ИМТ ≥30 кг/м²) с использованием модели, включающей только возраст, величину возраста в квадрате и пол, составила 0,515 (p=0,023 по сравнению с AUC=0,50), которая увеличилась до 0,575 (p<10^–5), когда 32 подтвержденных ВНП также были включены в модель. AUC для модели, включающей только 32 ВНП, составила 0,574 (p<10^–5) [6]. Данная ШГР тоже была проверена на разных выборках в ряде работ. Так, например, в одном из исследований с использование 29 ВНП из указанной ШГР [6] было установлено, что лица с более высокими показателями генетического риска более склонны к хроническому ожирению в зрелом возрасте [49]. В другой работе [50] рассматривались две ШГР: 30 ВНП из ШГР ИМТ [6] и 30 ВНП из ШГР СТБ [13]. Результаты данного исследования показали, что ШГР ИМТ была связана с более высоким риском избыточной массы тела (ОШ 1,39; 95% ДИ 1,20—1,60) и ожирением (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,08—1,83) и объясняла 3,7% вариабельности ИМТ, в то же время ШГР для СТБ не была связана с какими-либо показателями ожирения ни исходно, ни при последующем наблюдении [50].

В другой работе [52] были рассмотрены также две ШГР: ИМТ [35] и СТБ [4]. В исходном метаанализе двух GWAS была получена ШГР ИМТ (941 ВНП), которая показала, что независимые значимые ВНП объясняют 6,0% вариабельности ИМТ [35]. По ШГР СТБ (346 ВНП) были получены следующие результаты: наследуемость и эффекты вариантов были сильнее у женщин, чем у мужчин (ШГР объясняла 3,9 и 3% вариабельности СТБ_ИМТ соответственно), 1/3 всех эффектов ВНП имела половой диморфизм, у 5% лиц с аллелями, имеющими наибольший увеличивающий СТБ_ИМТэффект, вероятность того, что СТБ превышает пороговые значения метаболического синдрома, была в 1,62 раза выше, чем у 5% лиц с аллелями, имеющими наименьший увеличивающий СТБ_ИМТ эффект [4]. При использовании этих двух ШГР в исследовании T. Xie и соавт. [52] был обнаружен повышенный риск ожирения у лиц с генетическим риском, соответствующим верхнему децилю ШГР, по сравнению с лицами с нижним децилем ШГР (ОШ 6,41; 95% ДИ 2,95—15,56). У взрослых ШГР объясняла 5,0% вариабельности ИМТ и 3,95% — СТБ_ИМТ.

В исследовании D. Shungin и соавт. 49 ВНП, включенных в ШГР, объясняли 1,36% вариабельности СТБ_ИМТ (0,82% у мужчин и 2,40% у женщин). В модели линейной регрессии ШГР была связана с СТБ_ИМТ с более сильным эффектом у женщин, чем у мужчин (средний эффект одного аллеля β=0,001, p=6,7∙10^–4; женщины: β=0,002, p=1,0∙10^–11; мужчины: β=7,0∙10^–4, p=0,02) [19].

В исследовании T. Richardson и соавт. [53], основанном на выборке из UK Biobank, была создана ШГР из 557 ВНП, ассоциированными с ИМТ. Больший генетически предсказанный размер тела в раннем возрасте был ассоциирован с повышенными шансами развития ишемической болезни сердца (ОШ 1,49; 95% ДИ 1,33—1,68) и сахарного диабета 2-го типа (ОШ 2,32; 95% ДИ 1,76—3,05) на основе анализа однофакторной менделевской рандомизации [53].

По данным N. Chami и соавт. [54], значение ШГР для ИМТ у лиц с нормальной массой тела (–0,64±0,18) было значительно ниже, чем у лиц с ожирением (0,40±0,11; p=1,7∙10^–6). Среди лиц с нижним квартилем ШГР ИМТ был примерно на 5 кг/м² меньше, чем у лиц с верхним квартилем ШГР. Из 59 ВНП, включенных в ШГР, только 11 увеличивали вероятность ожирения более чем в 2 раза.

В недавнем исследовании, включающем 1069 участников, было показано, что AUC для невзвешенной ШГР ожирения, основанной на учете количества выявленных аллелей риска и состоящей из 21 ВНП, была 0,723, а для взвешенной ШГР (с использованием коэффициентов для каждого аллеля) — 0,734. Обе ШГР были достоверно связаны с ИМТ (p<0,001) [47].

Результаты большинства приведенных исследований показали, что созданные ШГР достоверно связаны с показателями ожирения и потенциально могут быть использованы для прогнозирования риска развития ожирения в программах профилактики этого заболевания.

Вклад редких вариантов

GWAS за последние несколько лет выявили тысячи частых ВНП, связанных с комплексными признаками и заболеваниями, однако эти варианты все еще мало объясняют выявленные популяционные различия. Ограничением GWAS является то, что в их дизайне основное внимание уделяется частым ВНП как преобладающему типу вариации [55]. С помощью GWAS было установлено, что частые ВНП в нескольких генах модулируют риск ожирения, хотя каждый из них оказывает лишь незначительное влияние на изменение ИМТ [5, 35]. Тем не менее значительная часть отсутствующей или потерянной наследуемости может быть обнаружена в других типах ВНП: либо структурных, либо более редких [56]. Из-за технических сложностей с идентификацией, количественной оценкой и, следовательно, генотипированием вариантов числа копий (CNV) полное влияние этих типов ВНП пока все еще трудно оценить с достаточной точностью [56]. Усовершенствованные технологии генотипирования редких вариантов, в том числе полногеномное и полноэкзомное секвенирование, а также чипы для генотипирования редких ВНП в сочетании с новыми аналитическими методами делают возможным сканирование всего генома для выявления эффектов редких вариантов и открывают новую эру генетического анализа сложных признаков [57]. Как уже было отмечено, большинство ВНП, ассоциированных с ожирением, идентифицированных с помощью GWAS, имеют довольно высокую частоту. Низкочастотные (~1—5%) и редкие (<1%) ВНП могут иметь большие размеры эффекта, увеличивая риск в 2—3 раза, без демонстрации менделевского наследования. Было высказано предположение, что на самом деле такие ВНП могут использоваться для эффективного прогнозирования сложных заболеваний [56, 58].

Разные исследования показали, что редкие CNV обогащаются у пациентов с ранним началом тяжелого ожирения [59, 60]. Так, N. Ahituv и соавт. [61] выявили у пациентов с ожирением 272 редких несинонимичных варианта, ассоциированных с ожирением, что свидетельствует в пользу того, что множественные редкие аллели способствуют ожирению в популяции. Предполагается, что ожирение может быть следствием редких генетических вариантов с сильным эффектом [60, 62]. Так, в работе P. Loid и соавт. [60] были идентифицированы новая делеция сдвига рамки считывания в MC4R (p.V103Afs5*), ранее описанный ВНП MC4R (p.T112M), а также редкие гетерозиготные миссенс-варианты в ADCY3 (p.G1110R), MYT1L (p.R807Q), ISL1 (p.I347F), LRP2 (p.R2479I и p.N3315S) и гемизиготный миссенс-вариант в GRPR (p.L87M). Всего 8% (7/92) пациентов имели редкие патогенные/вероятные патогенные варианты в исследуемых генах. Для определения клинической значимости низкочастотных и редких вариантов необходимы дальнейшие исследования.

Заключение

Проведение исследований геномных ассоциаций и ассоциативных исследований редких вариантов привело к значительному улучшению нашего понимания генетических основ комплексных заболеваний человека, в том числе и ожирения. Использование ШГР может помочь в выявлении лиц с высоким риском развития ожирения и в разработке новых стратегий его профилактики и лечения, направленных на снижение частоты новых случаев заболевания. В связи с тем, что генетические факторы остаются неизменными в течение жизни и могут быть определены уже в раннем возрасте, это позволит заблаговременно проводить профилактику в группах лиц с высоким генетическим риском и контролировать развитие заболевания в будущем.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — А.В. Киселева, А.Н. Мешков, А.И. Ершова, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — А.В. Киселева, С.А. Сметнев, А.С. Лимонова; написание текста — А.В. Киселева, А.Н. Мешков, Е.А. Сотникова, А.И. Ершова, А.А. Иванова; редактирование — А.Н. Мешков, А.И. Ершова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

Clifton EA, Day FR, Rolfe ED, Forouhi NG, Brage S, Griffin SJ, Wareham NJ, Ong KK. Associations between body mass index-related genetic variants and adult body composition: the Fenland cohort study. International journal of obesity. 2017;41(4):613-619. https://doi.org/10.1038/ijo.2017.11
Song M, Zheng Y, Qi L, Hu FB, Chan AT, Giovannucci EL. Longitudinal analysis of genetic susceptibility and BMI throughout adult life. Diabetes. 2018;67(2):248-255. https://doi.org/10.2337/db17-1156
World Health Organization. Obesity and overweight. Geneva: WHO; 2021. Accessed August 16, 2021. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
Pulit SL, Stoneman C, Morris AP, Wood AR, Glastonbury CA, Tyrrell J, Yengo L, Ferreira T, Marouli E, Ji Y, Yang J. Meta-analysis of genome-wide association studies for body fat distribution in 694 649 individuals of European ancestry. Human molecular genetics. 2019;28(1):166-174. https://doi.org/10.1093/hmg/ddy327
Locke AE, Kahali B, Berndt SI et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015;518(7538):197-206. https://doi.org/10.1038/nature14177
Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nature genetics. 2010;42(11):937-948. https://doi.org/10.1038/ng.686
Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2-го типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;19(2):104-112. https://doi.org/10.14341/DM2004116-17
Бойцов С.А., Чазов Е.И., Шляхто Е.В., Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А., Муромцева Г.А., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В., Ротарь О.П., Баланова Ю.А., Балахонова Т.В., Баранова Е.И., Гомыранова Н.В., Деев А.Д., Добровольский А.Б., Доценко А.Н., Евстифеева С.Е., Еганян Р.А., Капустина А.В., Концевая А.В., Костарева А.А., Мамедов М.Н., Масенко В.П., Метельская В.А., Мешков А.Н., Панченко Е.П., Постнов А.Ю., Потемкина Р.А., Пустеленин А.В., Рогоза А.Н., Рябыкина Г.В., Скрипникова И.А., Титов В.Н., Ткачева О.Н., Худяков М.Б., Гутнова С.К., Тогузова З.А., Толпаров Г.В., Невзорова В.А., Кулакова Н.В., Недогода С.В., Чумачек Е.В., Ильин В.А., Касимов Р.А., Шабунова А.А., Фурменко Г.И., Минаков Э.В., Назарова О.А., Романчук С.В., Белова О.А., Гринштейн Ю.И., Петрова М.М., Либис Р.А., Исаева Е.Н., Дупляков Д.В., Гудкова С.А., Карпов Р.С., Трубачева И.А., Медведева И.В., Шава В.П., Ефанов А.Ю. Научно-организационный комитет проекта ЭССЕ-РФ. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России (ЭССЕ-РФ). Обоснование И Дизайн Исследования. Профилактическая Медицина. 2013;16(6):25-34.
Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., Имаева А.Э., Концевая А.В., Муромцева Г.А., Капустина А.В., Евстифеева С.Е., Драпкина О.М., от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Ожирение в российской популяции — распространенность и ассоциации с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний. Российский кардиологический журнал. 2018;23(6):123-130. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-6-123-130
Shah NR, Braverman ER. Measuring adiposity in patients: the utility of body mass index (BMI), percent body fat, and leptin. PloS one. 2012;7(4):e33308. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033308
Snijder MB, Dekker JM, Visser M, Bouter LM, Stehouwer CD, Kostense PJ, Yudkin JS, Heine RJ, Nijpels G, Seidell JC. Associations of hip and thigh circumferences independent of waist circumference with the incidence of type 2 diabetes: the Hoorn Study. The American journal of clinical nutrition. 2003;77(5):1192-1197. https://doi.org/10.1093/ajcn/77.5.1192
Snijder MB, Dekker JM, Visser M, Bouter LM, Stehouwer CD, Yudkin JS, Heine RJ, Nijpels G, Seidell JC. Trunk fat and leg fat have independent and opposite associations with fasting and postload glucose levels: the Hoorn study. Diabetes care. 2004;27(2):372-377. https://doi.org/10.2337/diacare.27.2.372
Heid IM, Jackson AU, Randall JC et al. Meta-analysis identifies 13 new loci associated with waist-hip ratio and reveals sexual dimorphism in the genetic basis of fat distribution. Nature genetics. 2010;42(11):949-960. https://doi.org/10.1038/ng.685
Andersen MK, Sandholt CH. Recent progress in the understanding of obesity: contributions of genome-wide association studies. Current obesity reports. 2015;4(4):401-410. https://doi.org/10.1007/s13679-015-0173-8
Stunkard AJ, Foch TT, Hrubec Z. A twin study of human obesity. JAMA. 1986;256(1):51-54. https://doi.org/10.1001/jama.1986.03380010055024
Stunkard AJ, Harris JR, Pedersen NL, McClearn GE. The body-mass index of twins who have been reared apart. New England journal of medicine. 1990;322(21):1483-1487. https://doi.org/10.1056/NEJM199005243222102
Allison DB, Kaprio J, Korkeila M, Koskenvuo M, Neale MC, Hayakawa K. The heritability of body mass index among an international sample of monozygotic twins reared apart. International journal of obesity and related metabolic disorders: journal of the International Association for the Study of Obesity. 1996;20(6):501-506.
Rose KM, Newman B, Mayer‐Davis EJ, Selby JV. Genetic and behavioral determinants of waist‐hip ratio and waist circumference in women twins. Obesity research. 1998;6(6):383-392. https://doi.org/10.1002/j.1550-8528.1998.tb00369.x
Shungin D, Winkler TW, Croteau-Chonka DC et al. New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat distribution. Nature. 2015;518(7538): 187-196. https://doi.org/10.1038/nature14132
Wang Y, Rimm EB, Stampfer MJ, Willett WC, Hu FB. Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men. The American journal of clinical nutrition. 2005;81(3):555-563. https://doi.org/10.1093/ajcn/81.3.555
Bouchard C, Tremblay A, Després JP, Nadeau A, Lupien PJ, Thériault G, Dussault J, Moorjani S, Pinault S, Fournier G. The response to long-term overfeeding in identical twins. New England journal of medicine. 1990;322(21): 1477-1482. https://doi.org/10.1056/NEJM199005243222101
Turcot V, Lu Y, Highland HM et al. Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure underpinning obesity. Nature genetics. 2018;50(1):26-41. https://doi.org/10.1038/s41588-017-0011-x
Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ et al. Six new loci associated with body mass index highlight a neuronal influence on body weight regulation. Nature genetics. 2009;41(1):25. https://doi.org/10.1038/ng.287
Yeo GS, Hung CC, Rochford J, Keogh J, Gray J, Sivaramakrishnan S, O’Rahilly S, Farooqi IS. A de novo mutation affecting human TrkB associated with severe obesity and developmental delay. Nature neuroscience. 2004; 7(11):1187-1189. https://doi.org/10.1038/nn1336
Krude H, Biebermann H, Luck W, Horn R, Brabant G, Grüters A. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nature genetics. 1998;19(2):155-157. https://doi.org/10.1038/509
Loos RJ, Lindgren CM, Li S et al. Common variants near MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity. Nature genetics. 2008;40(6): 768-775. https://doi.org/10.1038/ng.140
Funcke JB, von Schnurbein J, Lennerz B, Lahr G, Debatin KM, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M. Monogenic forms of childhood obesity due to mutations in the leptin gene. Molecular and cellular pediatrics. 2014;1(1):1-8. https://doi.org/10.1186/s40348-014-0003-1
Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH, Prentice AM, Hughes IA, McCamish MA, O’Rahilly S. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. New England journal of medicine. 1999;341(12):879-884. https://doi.org/10.1056/NEJM199909163411204
Gill R, Cheung YH, Shen Y, Lanzano P, Mirza NM, Ten S, Maclaren NK, Motaghedi R, Han JC, Yanovski JA, Leibel RL. Whole‐exome sequencing identifies novel LEPR mutations in individuals with severe early onset obesity. Obesity. 2014;22(2):576-584. https://doi.org/10.1002/oby.20492
Nunziata A, Borck G, Funcke JB, Kohlsdorf K, Brandt S, Hinney A, Moepps B, Gierschik P, Debatin KM, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M. Estimated prevalence of potentially damaging variants in the leptin gene. Molecular and cellular pediatrics. 2017;4(1):1-5. https://doi.org/10.1186/s40348-017-0074-x
Aykut A, Özen S, Gökşen D, Ata A, Onay H, Atik T, Darcan Ş, Özkinay F. Melanocortin 4 receptor (MC4R) gene variants in children and adolescents having familial early-onset obesity: genetic and clinical characteristics. European journal of pediatrics. 2020;179(9):1445-1452. https://doi.org/10.1007/s00431-020-03630-7
Huvenne H, Dubern B, Clément K, Poitou C. Rare genetic forms of obesity: clinical approach and current treatments in 2016. Obesity facts. 2016; 9(3):158-173. https://doi.org/10.1159/000445061
Kaur Y, De Souza RJ, Gibson WT, Meyre D. A systematic review of genetic syndromes with obesity. Obesity Reviews. 2017;18(6):603-634. https://doi.org/10.1111/obr.12531
Hinney A, Vogel CI, Hebebrand J. From monogenic to polygenic obesity: recent advances. European child & adolescent psychiatry. 2010;19(3):297-310. https://doi.org/10.1007/s00787-010-0096-6
Yengo L, Sidorenko J, Kemper KE, Zheng Z, Wood AR, Weedon MN, Frayling TM, Hirschhorn J, Yang J, Visscher PM, GIANT Consortium. Meta-analysis of genome-wide association studies for height and body mass index in ~700 000 individuals of European ancestry. Human molecular genetics. 2018;27(20):3641-3649. https://doi.org/10.1093/hmg/ddy271
Tam V, Patel N, Turcotte M, Bossé Y, Paré G, Meyre D. Benefits and limitations of genome-wide association studies. Nature Reviews Genetics. 2019; 20(8):467-484. https://doi.org/10.1038/s41576-019-0127-1
Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, Freathy RM, Lindgren CM, Perry JR, Elliott KS, Lango H, Rayner NW, Shields B. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science. 2007;316(5826):889-894. https://doi.org/10.1126/science.1141634
Grarup N, Sandholt CH, Hansen T, Pedersen O. Genetic susceptibility to type 2 diabetes and obesity: from genome-wide association studies to rare variants and beyond. Diabetologia. 2014;57(8):1528-1541. https://doi.org/10.1007/s00125-014-3270-4
Buniello A, MacArthur JA, Cerezo M, Harris LW, Hayhurst J, Malangone C, McMahon A, Morales J, Mountjoy E, Sollis E, Suveges D, Vrousgou O, Whetzel PL, Amode R, Guillen JA, Riat HS, Trevanion SJ, Hall P, Junkins H, Flicek P, Burdett T, Hindorff LA, Cunningham F, Parkinson H. The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic acids research. 2019; 47(D1):D1005-12. https://doi.org/10.1093/nar/gky1120
NHGRI-EBI GWAS Catalog. Website. Accessed August 16, 2021. https://www.ebi.ac.uk/gwas/efotraits
Pei YF, Zhang L, Liu Y, Li J, Shen H, Liu YZ, Tian Q, He H, Wu S, Ran S, Han Y, Hai R, Lin Y, Zhu J, Zhu XZ, Papasian CJ, Deng HW. Meta-analysis of genome-wide association data identifies novel susceptibility loci for obesity. Human molecular genetics. 2014;23(3):820-830. https://doi.org/10.1093/hmg/ddt464
Berndt SI, Gustafsson S, Mägi R et al. Genome-wide meta-analysis identifies 11 new loci for anthropometric traits and provides insights into genetic architecture. Nature genetics. 2013;45(5):501-512. https://doi.org/10.1038/ng.2606
Graff M, Scott RA, Justice AE et al. Genome-wide physical activity interactions in adiposity ‒ A meta-analysis of 200,452 adults. PLoS genetics. 2017;13(4):e1006528. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006528
Justice AE, Winkler TW, Feitosa MF et al. Genome-wide meta-analysis of 241,258 adults accounting for smoking behaviour identifies novel loci for obesity traits. Nature communications. 2017;8(1):1-19. https://doi.org/10.1038/ncomms14977
Szumilas M. Explaining odds ratios. Journal of the Canadian academy of child and adolescent psychiatry. 2010;19(3):227.
Seyednasrollah F, Mäkelä J, Pitkänen N, Juonala M, Hutri-Kähönen N, Lehtimäki T, Viikari J, Kelly T, Li C, Bazzano L, Elo LL, Raitakari OT. Prediction of adulthood obesity using genetic and childhood clinical risk factors in the cardiovascular risk in young Finns study. Circulation: Cardiovascular Genetics. 2017;10(3):e001554. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.116.001554
Seral-Cortes M, Sabroso-Lasa S, De Miguel-Etayo P, Gonzalez-Gross M, Gesteiro E, Molina-Hidalgo C, De Henauw S, Gottrand F, Mavrogianni C, Manios Y, Plada M, Widhalm K, Kafatos A, Erhardt É, Meirhaeghe A, Salazar-Tortosa D, Ruiz J, Moreno LA, Esteban LM, Labayen I. Development of a Genetic Risk Score to predict the risk of overweight and obesity in European adolescents from the HELENA study. Scientific reports. 2021;11(1):1-11. https://doi.org/10.1038/s41598-021-82712-4
Khera AV, Chaffin M, Wade KH, Zahid S, Brancale J, Xia R, Distefano M, Senol-Cosar O, Haas ME, Bick A, Aragam KG, Lander ES, Smith GD, Mason-Suares H, Fornage M, Lebo M, Timpson NJ, Kaplan LM, Kathiresan S. Polygenic prediction of weight and obesity trajectories from birth to adulthood. Cell. 2019;177(3):587-596. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.028
Belsky DW, Moffitt TE, Houts R, Bennett GG, Biddle AK, Blumenthal JA, Evans JP, Harrington H, Sugden K, Williams B, Poulton R. Polygenic risk, rapid childhood growth, and the development of obesity: evidence from a 4-decade longitudinal study. Archives of pediatrics & adolescent medicine. 2012;166(6):515-521. https://doi.org/10.1001/archpediatrics.2012.131
Viljakainen H, Dahlström E, Figueiredo R, Sandholm N, Rounge TB, Weiderpass E. Genetic risk score predicts risk for overweight and obesity in Finnish preadolescents. Clinical obesity. 2019;9(6):e12342. https://doi.org/10.1111/cob.12342
Wehby GL, Domingue BW, Ullrich F, Wolinsky FD. Genetic predisposition to obesity and medicare expenditures. The Journals of Gerontology: Series A. 2018;73(1):66-72. https://doi.org/10.1093/gerona/glx062
Xie T, Wang B, Nolte IM, van der Most PJ, Oldehinkel AJ, Hartman CA, Snieder H. Genetic risk scores for complex disease traits in youth. Circulation: Genomic and Precision Medicine. 2020;13(4):e002775. https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.119.002775
Richardson TG, Sanderson E, Elsworth B, Tilling K, Smith GD. Use of genetic variation to separate the effects of early and later life adiposity on disease risk: mendelian randomisation study. BMJ. 2020;369:m1203. https://doi.org/10.1136/bmj.m1203
Chami N, Preuss M, Walker RW, Moscati A, Loos RJ. The role of polygenic susceptibility to obesity among carriers of pathogenic mutations in MC4R in the UK Biobank population. PLoS medicine. 2020;17(7):e1003196. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003196
Bansal V, Libiger O, Torkamani A, Schork NJ. Statistical analysis strategies for association studies involving rare variants. Nature reviews genetics. 2010; 11(11):773-785. https://doi.org/10.1038/nrg2867
Sandholt CH, Hansen T, Pedersen O. Beyond the fourth wave of genome-wide obesity association studies. Nutrition & diabetes. 2012;2(7):e37. https://doi.org/10.1038/nutd.2012.9
Wagner MJ. Rare-variant genome-wide association studies: a new frontier in genetic analysis of complex traits. Pharmacogenomics. 2013;14(4):413-424. https://doi.org/10.2217/pgs.13.36
Janssens AC, Aulchenko YS, Elefante S, Borsboom GJ, Steyerberg EW, van Duijn CM. Predictive testing for complex diseases using multiple genes: fact or fiction? Genetics in medicine. 2006;8(7):395-400. https://doi.org/10.1097/01.gim.0000229689.18263.f4
Wheeler E, Huang N, Bochukova EG, Keogh JM, Lindsay S, Garg S, Henning E, Blackburn H, Loos RJ, Wareham NJ, O’Rahilly S, Hurles ME, Barroso I, Farooqi IS. Genome-wide SNP and CNV analysis identifies common and low-frequency variants associated with severe early-onset obesity. Nature genetics. 2013;45(5):513-517. https://doi.org/10.1038/ng.2607
Loid P, Mustila T, Mäkitie RE, Viljakainen H, Kämpe A, Tossavainen P, Lipsanen-Nyman M, Pekkinen M, Mäkitie O. Rare Variants in Genes Linked to Appetite Control and Hypothalamic Development in Early-Onset Severe Obesity. Frontiers in endocrinology. 2020;11:81. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00081
Ahituv N, Kavaslar N, Schackwitz W, Ustaszewska A, Martin J, Hébert S, Doelle H, Ersoy B, Kryukov G, Schmidt S, Yosef N. Medical sequencing at the extremes of human body mass. The American journal of human genetics. 2007;80(4):779-791. https://doi.org/10.1086/513471
Serra-Juhé C, Martos-Moreno GÁ, de Pieri FB, Flores R, Chowen JA, Pérez-Jurado LA, Argente J. Heterozygous rare genetic variants in non-syndromic early-onset obesity. International journal of obesity. 2020;44(4):830-841. https://doi.org/10.1038/s41366-019-0357-5