Особенности метаболизма костной ткани у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: механизмы регуляции и маркеры костного ремоделирования

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов. Обострения и коморбидные состояния являются неотъемлемой частью болезни и вносят значительный вклад в клиническую картину и прогноз [1]. Одним из частых сосуществующих с ХОБЛ заболеваний является остеопороз [2]. Чтобы воздействовать на данную патологию с патогенетической точки зрения, необходимо подробно изучить особенности костного метаболизма у пациентов с ХОБЛ.

Костная ткань — это динамическая система, где одновременно происходят два противоположных процесса: костеобразование и костная резорбция, от баланса которых зависят минеральная плотность (МПК), прочность и качество кости [3]. Подсчитано, что 25% вещества губчатой кости и 3% вещества трубчатой кости обновляются у взрослого человека каждый год [4]. Костная ткань содержит специализированную систему клеток, происходящих из мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток: остеобласты и остеоциты; а также клетки гемопоэтического происхождения — остеокласты. Основная функция остеобластов — это продукция костного матрикса и его минерализация, в частности синтез коллагена I типа, образующего основу органического матрикса и неколлагеновых белков (остеокальцин, остеонектин и остеопонтин). Остеокласты — симпласты, участвующие в резорбции как минеральных, так и органических компонентов матрикса [2]. Остеокласты продуцируют ионы водорода и гидролитические ферменты и выполняют роль «пожирателей» костей. Процесс резорбции обеспечивает постоянное обновление «износившейся» и поврежденной костной ткани. Функции остеобластов и остеокластов в нормальной костной ткани скоординированы [4]. Нарушение баланса активности остеобластов и остеокластов является центральным звеном патогенеза остеопороза [2]. Остеоциты — клетки, которые инициируют ремоделирование кости, поскольку именно они обнаруживают в ней микроповреждения. Остеоциты после выявления микротравм связываются с остеобластами и остеокластами, которые, в свою очередь, и осуществляют «обновление» кости [4]. Усиление костной резорбции при относительно стабильном костеобразовании встречается у 73,6% больных ХОБЛ, усиление процессов резорбции и формирования — у 15,8%, интенсификация резорбции и ослабление костного формирования — у 10,5% [5].

Одним из ключевых звеньев гомеостаза костной ткани является цитокиновая система RANK/RANKL/OPG. Она состоит из самого рецептора-активатора ядерного траскрипционного фактора κ-В (RANK), его лиганда (RANKL) и остеопротегерина (OPG) и необходима для образования, активации и функционирования остеокластов. RANKL экспрессируется клетками остеобластической линии и активированными Т-лимфоцитами в виде мембраносвязанных или свободных форм, а RANK, в свою очередь, — предшественниками остеокластов.

В результате взаимодействия RANK и RANKL происходят запуск ряда транскрипционных факторов, стимулирующих остеокластогенез, и подавляется апоптоз остеокластов. OPG — гликопротеин, который экспрессируется остеобластами и костными стромальными клетками и ингибирует остеокластогенез. По своей природе OPG является растворимым рецептором, который способен связывать RANKL и выполняет функцию рецепторной ловушки для данного лиганда [4, 6]. Взаимодействие RANKL и OPG ингибирует пролиферацию остеокластов, а также их дифференцировку, что, в конечном итоге, предотвращает резорбцию костной ткани [7].

Характерной особенностью ХОБЛ является развитие системного воспаления с повышением сывороточных уровней С-реактивного белка (СРБ), ассоциированного с потерей костной массы, и воспалительных цитокинов, в том числе интерлейкинов (ИЛ) 6, 8, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и ИЛ-1β [4, 8—10]. Эти цитокины нарушают баланс системы RANK/RANKL/OPG в сторону RANKL, что приводит к развитию остеопороза у пациентов с ХОБЛ [11]. Интересно, что повышенный уровень RANKL также может активировать экспрессию ИЛ-6 и ФНО-α, что усиливает воспалительный процесс у пациентов с ХОБЛ [4]. X. Hu и соавт. изучали экспрессию RANKL периферическими нейтрофилами у разных групп пациентов. RANKL-положительные нейтрофилы в крови пациентов с ХОБЛ были увеличены по сравнению с курильщиками с нормальной функцией легких и здоровыми добровольцами. При этом процент RANKL-положительных нейтрофилов был выше у пациентов с низкой МПК, чем у лиц с нормальной МПК. Концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8 в плазме были увеличены у пациентов с ХОБЛ и коррелировали с экспрессией RANKL нейтрофилами [12]. P. Bai и соавт. определили уровни провоспалительных цитокинов и компонентов системы RANK/RANKL/OPG у 60 пациентов с ХОБЛ (30 пациентов с нормальной МПК, 30 пациентов с низкой МПК). Они обнаружили, что уровень RANKL, отношение RANKL/OPG, содержание ИЛ-6 и ФНО-α были значительно выше у пациентов с ХОБЛ с низкой МПК [13]. T. Eagan и соавт., в свою очередь, отметили значительно более низкие уровни OPG и более высокие уровни СРБ у пациентов с ХОБЛ по сравнению с контрольной группой пациентов без ХОБЛ (p<0,05) [14]. Л.Г. Угай и соавт. [15] провели исследование, в котором участвовали 45 мужчин с крайне тяжелой стадией ХОБЛ и 36 мужчин-добровольцев без ХОБЛ. В результате было установлено, что OPG ниже, а RANKL выше у пациентов с ХОБЛ, чем в группе контроля. OPG напрямую коррелировал с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) (r=0,46, p<0,005), а RANKL в сыворотке крови обратно коррелировал с показателем МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра (r= –0,62, p<0,001 и r= –0,48, p<0,001 соответственно). Похожие результаты были получены P. Zhang и соавт.: ОФВ₁ и МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра обратно коррелировали с уровнем RANKL в сыворотке крови (r= –0,21, p<0,05; r= –0,25, p<0,05; r= –0,26, p<0,05 соответственно) и RANKL/OPG соотношением (r= –0,23, p<0,05; r= –0,33, p<0,05; r= –0,38, p<0,05 соответственно) [16]. О необходимости продолжения исследований в данной области свидетельствуют результаты работы P. Pobeha и соавт. [17] и J. Duckers и соавт. [18], которые так же обнаружили, что OPG выше у пациентов с ХОБЛ с остеопорозом, чем у пациентов без остеопороза (p<0,05).

Wnt — сигнальный путь, который также играет центральную роль в регуляции обмена костной ткани. Его действие основано на стабилизации β-катенина посредством ингибирования его фосфорилирования. После перехода β-катенина в ядро клетки, активируются определенные факторы транскрипции, что способствует дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток по линии остеобластогенеза, стимуляции репликации преостеобластов, подавлению апоптоза остеобластов и остеоцитов. Кроме того, активация Wnt-сигнального пути приводит к изменению сооотношения RANK/RANKL/OPG в пользу OPG и снижению остеокластогенеза [19—21]. Kneidinger и соавт. изучили сигнальный путь Wnt/β-катенин в тканях легких, полученных от пациентов с ХОБЛ, и сообщили о снижении у них его активности [22]. О пониженной Wnt/β-катенин передаче в гладкомышечных клетках малых дыхательных путей человека у пациентов с ХОБЛ писали в своей работе R. Wang и соавт. У пациентов с эмфиземой так же отмечалось подавление сигнального пути Wnt/β-катенина [23]. Интересно, что реактивация этой передачи сигналов привела к ослаблению экспериментальной эмфиземы in vivo [4]. W. Skronska-Wasek и соавт. выявили у пациентов с ХОБЛ снижение экспрессии рецепторов FZD4 (Frizzled-4), которые контролируют передачу сигналов в системе Wnt/β-катенин, т.е. активность данного пути также была снижена [24]. Нарушение активности этого сигнального пути вполне может объяснить возникновение остеопороза у пациентов с ХОБЛ.

Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой большое семейство цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз, ответственных за деградацию внеклеточного матрикса соединительных тканей. Важную роль в регуляции локальной активности ММП в тканях играют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП). Металлопротеиназы продуцируются остеокластами и предшественниками остеокластов, моноцитами/макрофагами, они стимулируют остеокласты и активируют резорбцию кости, способствуя развитию остеопороза. Напротив, ТИМП предотвращают потерю костной ткани. Баланс между ММП и ТИМП крайне необходим для поддержания гомеостаза в организме.

J. Sng и соавт. [25] выяснили, что уровень ММП-9 значительно повышается у пациентов с ХОБЛ (p=0,046). I. Stanojkovic и соавт. также обратили на это внимание [4]. C. Bolton и соавт. измеряли уровень ММП-9 у клинически стабильных пациентов с ХОБЛ и у здоровых добровольцев и сообщили о повышении уровня ММП-9 в крови у пациентов с ХОБЛ по сравнению с контрольной группой. Среди пациентов с ХОБЛ со сниженным МПК повышение ММП-9 было выше у пациентов с остеопорозом, чем у пациентов с остеопенией, пациентов с ХОБЛ без остеопороза и контрольной группы. Следовательно, повышение уровня ММП-9 является маркером повышенной резорбции кости, т.е. остеопороза [26]. P. Zhang и соавт. изучали уровень ММП-9 у мужчин с клинически стабильной ХОБЛ и сообщили о более высоком уровне ММП-9 у пациентов с остеопорозом, чем у пациентов с нормальной МПК: ОФВ1% и МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра обратно коррелировала с уровнем ММП-9 (r= –0,36, p<0,05; r= –0,58, p<0,001; r= –0,62, p<0,01 соответственно) [16]. В одном из исследований показано повышение уровня ММР-9 при ХОБЛ по сравнению с контролем (p<0,01) и обратная корреляция между концентрацией ММР-9 и ОФВ₁ (r= –0,59; p=0,002), МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедренной кости (r= –0,67; p<0,001 и r= –0,61; p<0,01 соответственно). Авторы сделали вывод о том, что повышение уровня ММР-9 может играть важную роль в деградации коллагена 1-го типа, что приводит к усилению резорбции кости при ХОБЛ [27]. Различий в уровне сыворотки ТИМП обнаружено не было [4, 27].

Адипокины играют важную роль в процессе остеогенеза. Так, in vitro было показано, что лептин стимулирует костное формирование, возможно, действуя на костномозговые клетки, увеличивая количество остеобластов и ингибируя дифференцировку адипоцитов. Кроме того, лептин ингибирует остеокластогенез посредством снижения экспрессии RANK и RANKL, повышая продукцию OPG [21]. По данным Л.Г. Угай и соавт. [28], у пациентов с ХОБЛ наблюдаются значительное снижение уровня лептина и повышение концентрации адипонектина по сравнению с контрольной группой. H. Dimai и соавт. была установлена ассоциации между уровнем лептина, адипонектина и МПК. Повышенный уровень адипонектина оказывает негативные эффекты на кость через повышение RANKL и ингибирование продукции OPG, что приводит к усилению костной резорбции [4].

Пропептиды проколлагена I типа — это производные коллагена I типа, характерного для костной ткани. Коллаген I типа синтезируется остеобластами в виде проколлагена. Эта молекула-предшественник характеризуется наличием коротких концевых фрагментов: аминотерминальный пропептид (P1NP) и карбокситерминальный пропептид (P1CP) [29]. Концентрация P1NP в сыворотке крови прямо пропорциональна количеству новообразованного коллагена, продуцированного остеобластами, а значит является маркером метаболической активности остеобластов и маркером костеобразования [30]. Продуктами распада коллагена I типа, являются карбокситерминальные (CTX) и аминотерминальные (NTX) телопептиды, измерение концентрации которых возможно производить как в сыворотке крови, так и моче. Эти вещества являются концевыми фрагментами коллагена I типа, которые отщепляются от него под действием ферментов остеокластов и являются маркерами костной резорбции.

В настоящее время наиболее часто проводится измерение уровня CTX, определяемого методом β-CrossLaps, CTX-β-CTX [31]. Исследование, в котором участвовали бывшие курильщики (30 мужчин с ХОБЛ и 15 без нее), не выявило существенных различий в сывороточных уровнях P1NP и β-CTX [18]. Совершенно иные результаты получили в своей работе W. Xiaomei и соавт: в их исследовании у пациентов-мужчин с ХОБЛ отмечались более низкие уровни P1NP, β-CTX, чем в группе без ХОБЛ. У женщин с ХОБЛ существенная разница наблюдалась только в уровне P1NP, что связано, вероятней всего, с постменопаузальным периодом, ассоциированным с высокой активностью оборота костной ткани. В этом исследовании ингаляционная терапия ГКС не оказала значительного влияния на значения маркеров метаболизма костной ткани [8]. По данным Y. Mohamed и соавт. [32], длительная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами в высоких дозировках коррелирует с уменьшением концентрации маркеров костеобразования (P1NP, сывороточного и мочевого β-CTX). В.В. Поворознюк и Н.П. Масик [33] отметили уменьшение маркеров формирования костной ткани, в частности P1NP, на 82,96% у пациентов с IV стадией ХОБЛ по сравнению с пациентами с I стадией заболевания. Содержание маркера резорбции костной ткани β-CTX увеличивалось на 70,66% у пациентов с IV стадией ХОБЛ по сравнению с больными с I стадией. Полученные результаты свидетельствуют о выраженной активации остеокластов и угнетении активности остеобластов при ХОБЛ, о дисбалансе процессов костного метаболизма, связанного с нарушением как формирования костной ткани, так и ее резорбции. В исследовании Л.Г. Угай и соавт. [28] установлено, что у пациентов с ХОБЛ концентрация β-CTX резко повышается, превышая аналогичный показатель в контроле почти в 2,5 раза. Анализ взаимосвязей уровней маркеров костного обмена с МПК показал обратную корреляционную связь между концентрацией β-CTX и МПК как в поясничном отделе (r= –0,59, p<0,01), так и в шейке левой бедренной кости (r= –0,66, p<0,001). В работе С.С. Лемешевской и соавт. [34] также описано повышение уровня β-CTX у пациентов с ХОБЛ. В исследовании Е.А. Кочетковой и соавт. [5] была установлена тесная обратная корреляционная зависимость между уровнем β-CTX и значением МПК как при хроническом бронхите (r= –0,64), так и при эмфиземе (r= –0,78). H. Lou и соавт. [35] обратили внимание на то, что у пожилых пациентов с остеопорозом с близкими значениями МПК высокие сывороточные уровни P1NP и βCTX независимо указывают на высокий риск остеопоротического перелома бедра.

Остеокальцин — неколлагеновый белок кости, который участвует в процессе связывания кальция и гидроксилапатита с коллагеном, способствуя организации внеклеточного матрикса. Остеокальцин — чувствительный маркер ремоделирования костной ткани. Его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов [36]. По данным О.А. Мардановой и соавт. [37], у пациентов с ХОБЛ наблюдается достоверно более низкий уровень остеокальцина (p<0,05), чем у группы контроля без ХОБЛ. Аналогичные данные получили С.С. Лемешевская и соавт. [34] и Л.Г. Угай и соавт. [28]. В одном из исследований выявлена положительная корреляция между уровнем остеокальцина, МПК и индексом пачка-лет (основным показателем, который рассчитывается как произведение количества выкуриваемых сигарет в день и стажа курения в годах, разделенной на 20, и используется для определения риска развития ХОБЛ) [38]. M. Dinc и соавт. [39] измеряли уровни остеокальцина в сыворотке у мужчин с ХОБЛ, использующих беклометазон, и выяснили, что он был значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы.

В обзоре представлены лишь некоторые особенности регуляции метаболизма костной ткани и обозначена только часть маркеров костного ремоделирования у пациентов с ХОБЛ. Безусловно, в данной области необходимы дальнейший поиск биомаркеров костной резорбции, маркеров прогностически неблагоприятного исхода и точек приложения терапии, поскольку представление полной патофизиологической картины механизмов развития заболевания позволит подобрать необходимую терапевтическую тактику, которая с максимальной эффективностью поможет пациенту.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.