Особенности метаболизма костной ткани у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: механизмы регуляции и маркеры костного ремоделирования

Читать метаданные

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов. Обострения и коморбидные состояния являются неотъемлемой частью болезни и вносят значительный вклад в клиническую картину и прогноз. Остеопороз является одним из основных сопутствующих заболеваний ХОБЛ. В обзоре рассмотрены механизмы регуляции метаболизма костной ткани (роль цитокиновой системы RANK/RANKL/OPG, сигнального пути Wnt/β-катенин, матриксных металлопротеиназ, лептина и адипонектина) и отдельные маркеры ремоделирования костной ткани (пропептиды проколлагена I типа, продукты распада коллагена I типа, остеокальцин) у пациентов с ХОБЛ. Представление полной патофизиологической картины механизмов и развития заболевания позволит подобрать максимально эффективную терапевтическую тактику, которая будет соответствовать современной концепции персонализированной медицины.

Ключевые слова:

хроническая обструктивная болезнь легких

остеопороз

метаболизм

маркеры ремоделирования костной ткани

Авторы:

Гайнитдинова В.В.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)

Бурдунина А.А.

Авдеев С.Н.

SPIN РИНЦ: 1645-5524
Scopus AuthorID: 7003292838
ORCID: 0000-0002-5999-2150

Дата поступления:

21.03.2020

Дата принятия в печать:

13.07.2020

Список литературы:

Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Архипов В.В., Белевский А.С., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И., Чучалин А.Г. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ: алгоритм принятия клинических решений. Пульмонология. 2017;27(1):13-20. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2017-27-1-13-20
Аганов Д.С., Тыренко В.В., Цыган Е.Н., Топорков М.М., Бологов С.Г. Роль цитокиновой системы RANKL/RANK/OPG в регуляции минерального обмена костной ткани. Гены и клетки. 2014;9(4):50-52.
Camacho PM, Petak SM, Binkley N, Diab DL, Eldeiry LS, Farooki A, Harris ST, Hurley DL, Kelly J, Lewiecki EM, Pessah-Pollack R, McClung M, Wimalawansa SJ, Watts NB. American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocrine Practice. 2016;22(suppl 4):1-42. https://doi.org/10.4158/EP161435.GL
Sarkar M, Bhardwaj R, Madabhavi I, Khatana J. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Clinical Medicine Insights. Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine. 2015;9:5-21. https://doi.org/10.4137/CCRPM.S22803
Кочеткова Е.А., Волкова М.В., Коцюрбий Б.А. Биохимические маркеры обмена костной ткани и их клиническое значение при хронической обструктивной болезни легких. Тихоокеанский медицинский журнал. 2003;4(14):64-67.
Baud’huin M, Duplomb L, Teletchea S, Lamoureux F, Ruiz-Velasco C, Maillasson M, Redini F, Heymann MF, Heymann D. Osteoprotegerin: multiple partners for multiple functions. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2013;24(5):401-409. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2013.06.001
Simonet W, Lacey D, Dunstan C, Kelley M, Chang MS, Lüthy R, Nguyen HQ, Wooden S, Bennett L, Boone T, Shimamoto G, DeRose M, Elliott R, Colombero A, Tan HL, Trail G, Sullivan J, Davy E, Bucay N, Renshaw-Gegg L, Hughes TM, Hill D, Pattison W, Campbell P, Sander S, Van G, Tarpley J, Derby P, Lee R, Boyle WJ. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell. 1997;89(2):309-319. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80209-3
Okazaki R, Watanabe R, Inoue D. Osteoporosis Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Journal of Bone Metabolism. 2016;23(3):111-120. https://doi.org/10.11005/jbm.2016.23.3.111
Berglundh S, Malmgren L, Luthman H, McGuigan F, Akesson K. C-reactive protein, bone loss, fracture, and mortality in elderly women: a longitudinal study in the OPRA cohort. Osteoporosis International. 2015;26(2):727-735. https://doi.org/10.1007/s00198-014-2951-7
Ahmadi-Abhari S, Luben RN, Wareham NJ, Khaw KT. C-reactive protein and fracture risk: European prospective investigation into Cancer Norfolk Study. Bone. 2013;56(1):67-72. https://doi.org/10.1016/j.bone.2013.05.009
Théoleyre S, Wittrant Y, Tat SK, Fortun Y, Redini F, Heymann D. The molecular triad OPG/RANK/RANKL: involvement in the orchestration of pathophysiological bone remodeling. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2004;15:457-475. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2004.06.004
Hu X, Sun Y, Xu W, Lin T, Zeng H. Expression of RANKL by peripheral neutrophils and its association with bone mineral density in COPD. Respirology. 2017;22(1):126-132. https://doi.org/10.1111/resp.12878
Bai P, Sun Y, Jin J, Hou J, Li R, Zhang Q, Wang Y. Disturbance of the OPG/RANK/RANKL pathway and systemic inflammation in COPD patients with emphysema and osteoporosis. Respiratory Research. 2011;12(1):157. https://doi.org/10.1186/1465-9921-12-157
Eagan TM, Ueland T, Wagner PD, Hardie JA, Mollnes TE, Damås JK, Aukrust P, Bakke PS. Systemic inflammatory markers in COPD: results from the Bergen COPD Cohort study. European Respiratory Journal. 2010;35(3):540-548. https://doi.org/10.1183/09031936.00088209
Ugay L, Kochetkova E, Nevzorova V, Maistrovskaia Y. Role of Osteoprotegerin and Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand in Bone Loss Related to Advanced Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Chinese Medical Journal. 2016;129(14):1696-1703. https://doi.org/10.4103/0366-6999.185857
Zhang PF, Pan L, Luo ZY, Zhao HJ, Cai SX. Interrelationship of circulating matrix metalloproteinase-9, TNF-α, and OPG/RANK/RANKL systems in COPD patients with osteoporosis. COPD. 2013;10(6):650-656. https://doi.org/10.3109/15412555.2013.813928
Pobeha P, Petrasova D, Tkacova R, Joppa P. Circulatory osteoprotegerin is related to osteoporosis of the hip in patients with COPD. Respiratory Medicine. 2014;108(4):621-627. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2013.12.011
Duckers JM, Evans BA, Fraser WD, Stone MD, Bolton CE, Shale DJ. Low bone mineral density in men with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Research. 2011;12(1):101. https://doi.org/10.1186/1465-9921-12-101
Day TF, Guo X, Garrett-Beal L, Yang Y. Wnt/beta-catenin signaling in mesenchymal progenitors controls osteoblast and chondrocyte differentiation during vertebrate skeletogenesis. Developmental Cell. 2005;8(5):739-750. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2005.03.016
Rodda SJ, McMahon AP. Distinct roles for Hedgehog and canonical Wnt signaling in specification, differentiation and maintenance of osteoblast progenitors. Development. 2006;133(16):3231-3244. https://doi.org/10.1242/dev.02480
Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Melnichenko GA, Solodovnikov AG, Dragunova NV, Iljin AV, Dzeranova LK, Dedov II. Serum extracellular secreted antagonists of the canonical Wnt/β-catenin signaling pathway in patients with Cushing’s syndrome. Osteoporosis International. 2013;24(8):2191-2199. https://doi.org/10.1007/s00198-013-2268-y
Kneidinger N, Yildirim AÖ, Callegari J, Takenaka S, Stein MM, Dumitrascu R, Bohla A, Bracke KR, Morty RE, Brusselle GG, Schermuly RT, Eickelberg O, Königshoff M. Activation of the WNT/β-catenin pathway attenuates experimental emphysema. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2011;183(6):723-733. https://doi.org/10.1164/rccm.200910-1560OC
Wang R, Ahmed J, Wang G, et al. Down-regulation of the canonical Wnt β-catenin pathway in the airway epithelium of healthy smokers and smokers with COPD. PLoS One. 2011;6(4):e14793. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014793
Skronska-Wasek W, Mutze K, Baarsma HA, et al. Reduced Frizzled Receptor 4 Expression Prevents WNT/β-Catenin-driven Alveolar Lung Repair in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2017;196(2):172-185. https://doi.org/10.1164/rccm.201605-0904OC
Sng JJ, Prazakova S, Thomas PS, Herbert C.MMP-8, MMP-9 and Neutrophil Elastase in Peripheral Blood and Exhaled Breath Condensate in COPD. COPD. 2017;14(2):238-244. https://doi.org/10.1080/15412555.2016.1249790
Bolton CE, Stone MD, Edwards PH, Duckers JM, Evans WD, Shale DJ. Circulating matrix metalloproteinase-9 and osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chronic Respiratory Disease. 2009;6(2):81-87. https://doi.org/10.1177/1479972309103131
Кочеткова Е.А., Угай Л.Г., Майстровская Ю.В., Буря К.А., Невзорова В.А. Роль матриксной металлопротеиназы-9 в патогенезе остеопороза у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Терапевтический архив. 2012;84(8):37-40.
Угай Л.Г., Кочеткова Е.А., Невзорова В.А. Связь между лептином, адипонектином и костным метаболизмом при хронической обструктивной болезни легких. Дальневосточный медицинский журнал. 2012;3:10-13.
Melkko J, Kauppila S, Niemi S, Risteli L, Haukipuro K, Jukkola A, Risteli J. Immunoassay for intact amino-terminal propeptide of human type I procollagen. Clinical Chemistry. 1996;42(6 Pt 1):947-954.
Linkhart SG, Linkhart TA, Taylor AK, Wergedal JE, Bettica P, Baylink DJ. Synthetic peptidebased immunoassay for amino-terminal propeptide of type I procollagen: application for evaluation of bone formation. Clinical Chemistry. 1993;39(11 Pt 1):2254-2258.
Garnero P. Bone markers in osteoporosis. Current Osteoporosis Reports. 2009;7(3):84-90. https://doi.org/10.1007/s11914-009-0014-3
Mohamed Y, Haifa H, Datel O, Fadoua HN, Smeh BH, Mahbouba J, Saoussen Z, Bejia I, Mongi T, Mohamed FN, Naceur B. The role of biochemical markers of bone turnover in the diagnosis of osteoporosis and predicting fracture risk. La Tunisie médicale. 2014;92(5):304-310.
Поворознюк В.В., Масик Н.П. Маркеры метаболизма костной ткани и их клиническое значение при хронической обструктивной болезни легких. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2013;2(42):65-68.
Лемешевская С.С., Шепелькевич А.П., Васильева Н.А. Минеральная плотность кости у мужчин с хронической обструктивной болезнью. Медицинский журнал. 2012;3(41):143-148.
Lou H, Peng C, Chen Q. Clinical value of serum total P1NP, β-CTX and 25(OH)D3 detection in evaluating risks of fragile hip fracture in elderly patients with osteoporosis. Journal of Southern Medical University. 2012;32(9):1346-1349.
Побел Е.А., Бенгус Л.М., Дедух Н.В. Маркеры костного метаболизма при сращении переломов длинных костей. Остеопороз и остеопатии. 2012;2:25-32.
Марданова О.А., Кокина Н.И., Шептулина Л.Л., Соколина И.А., Серова А.Г., Ивашкин В.Т. Различия в метаболизме костной ткани у мужчин, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, и женщин постменопаузе. Клиницист. 2012;6(1):48-52.
Дворецкий Л.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и остеопороз. Русский медицинский журнал. 2004;12(14):821-827.
Dinc M, Tchugunova Y, Dinc S, Cinarli B, Atasever T, Oz M. Decreased osteocalcin levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease using long-term inhaled beclomethasone dipropionate. Metabolism. 2001;50(11):1336-1339. https://doi.org/10.1053/meta.2001.27231

Закрыть метаданные

Введение

Костная ткань — это динамическая система, где одновременно происходят два противоположных процесса: костеобразование и костная резорбция, от баланса которых зависят минеральная плотность (МПК), прочность и качество кости [3]. Подсчитано, что 25% вещества губчатой кости и 3% вещества трубчатой кости обновляются у взрослого человека каждый год [4]. Костная ткань содержит специализированную систему клеток, происходящих из мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток: остеобласты и остеоциты; а также клетки гемопоэтического происхождения — остеокласты. Основная функция остеобластов — это продукция костного матрикса и его минерализация, в частности синтез коллагена I типа, образующего основу органического матрикса и неколлагеновых белков (остеокальцин, остеонектин и остеопонтин). Остеокласты — симпласты, участвующие в резорбции как минеральных, так и органических компонентов матрикса [2]. Остеокласты продуцируют ионы водорода и гидролитические ферменты и выполняют роль «пожирателей» костей. Процесс резорбции обеспечивает постоянное обновление «износившейся» и поврежденной костной ткани. Функции остеобластов и остеокластов в нормальной костной ткани скоординированы [4]. Нарушение баланса активности остеобластов и остеокластов является центральным звеном патогенеза остеопороза [2]. Остеоциты — клетки, которые инициируют ремоделирование кости, поскольку именно они обнаруживают в ней микроповреждения. Остеоциты после выявления микротравм связываются с остеобластами и остеокластами, которые, в свою очередь, и осуществляют «обновление» кости [4]. Усиление костной резорбции при относительно стабильном костеобразовании встречается у 73,6% больных ХОБЛ, усиление процессов резорбции и формирования — у 15,8%, интенсификация резорбции и ослабление костного формирования — у 10,5% [5].

Механизмы регуляции метаболизма костной ткани

Цитокиновая система RANK/RANKL/OPG

Одним из ключевых звеньев гомеостаза костной ткани является цитокиновая система RANK/RANKL/OPG. Она состоит из самого рецептора-активатора ядерного траскрипционного фактора κ-В (RANK), его лиганда (RANKL) и остеопротегерина (OPG) и необходима для образования, активации и функционирования остеокластов. RANKL экспрессируется клетками остеобластической линии и активированными Т-лимфоцитами в виде мембраносвязанных или свободных форм, а RANK, в свою очередь, — предшественниками остеокластов.

В результате взаимодействия RANK и RANKL происходят запуск ряда транскрипционных факторов, стимулирующих остеокластогенез, и подавляется апоптоз остеокластов. OPG — гликопротеин, который экспрессируется остеобластами и костными стромальными клетками и ингибирует остеокластогенез. По своей природе OPG является растворимым рецептором, который способен связывать RANKL и выполняет функцию рецепторной ловушки для данного лиганда [4, 6]. Взаимодействие RANKL и OPG ингибирует пролиферацию остеокластов, а также их дифференцировку, что, в конечном итоге, предотвращает резорбцию костной ткани [7].

Характерной особенностью ХОБЛ является развитие системного воспаления с повышением сывороточных уровней С-реактивного белка (СРБ), ассоциированного с потерей костной массы, и воспалительных цитокинов, в том числе интерлейкинов (ИЛ) 6, 8, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и ИЛ-1β [4, 8—10]. Эти цитокины нарушают баланс системы RANK/RANKL/OPG в сторону RANKL, что приводит к развитию остеопороза у пациентов с ХОБЛ [11]. Интересно, что повышенный уровень RANKL также может активировать экспрессию ИЛ-6 и ФНО-α, что усиливает воспалительный процесс у пациентов с ХОБЛ [4]. X. Hu и соавт. изучали экспрессию RANKL периферическими нейтрофилами у разных групп пациентов. RANKL-положительные нейтрофилы в крови пациентов с ХОБЛ были увеличены по сравнению с курильщиками с нормальной функцией легких и здоровыми добровольцами. При этом процент RANKL-положительных нейтрофилов был выше у пациентов с низкой МПК, чем у лиц с нормальной МПК. Концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8 в плазме были увеличены у пациентов с ХОБЛ и коррелировали с экспрессией RANKL нейтрофилами [12]. P. Bai и соавт. определили уровни провоспалительных цитокинов и компонентов системы RANK/RANKL/OPG у 60 пациентов с ХОБЛ (30 пациентов с нормальной МПК, 30 пациентов с низкой МПК). Они обнаружили, что уровень RANKL, отношение RANKL/OPG, содержание ИЛ-6 и ФНО-α были значительно выше у пациентов с ХОБЛ с низкой МПК [13]. T. Eagan и соавт., в свою очередь, отметили значительно более низкие уровни OPG и более высокие уровни СРБ у пациентов с ХОБЛ по сравнению с контрольной группой пациентов без ХОБЛ (p<0,05) [14]. Л.Г. Угай и соавт. [15] провели исследование, в котором участвовали 45 мужчин с крайне тяжелой стадией ХОБЛ и 36 мужчин-добровольцев без ХОБЛ. В результате было установлено, что OPG ниже, а RANKL выше у пациентов с ХОБЛ, чем в группе контроля. OPG напрямую коррелировал с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) (r=0,46, p<0,005), а RANKL в сыворотке крови обратно коррелировал с показателем МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра (r= –0,62, p<0,001 и r= –0,48, p<0,001 соответственно). Похожие результаты были получены P. Zhang и соавт.: ОФВ₁ и МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра обратно коррелировали с уровнем RANKL в сыворотке крови (r= –0,21, p<0,05; r= –0,25, p<0,05; r= –0,26, p<0,05 соответственно) и RANKL/OPG соотношением (r= –0,23, p<0,05; r= –0,33, p<0,05; r= –0,38, p<0,05 соответственно) [16]. О необходимости продолжения исследований в данной области свидетельствуют результаты работы P. Pobeha и соавт. [17] и J. Duckers и соавт. [18], которые так же обнаружили, что OPG выше у пациентов с ХОБЛ с остеопорозом, чем у пациентов без остеопороза (p<0,05).

Wnt/β-катенин

Wnt — сигнальный путь, который также играет центральную роль в регуляции обмена костной ткани. Его действие основано на стабилизации β-катенина посредством ингибирования его фосфорилирования. После перехода β-катенина в ядро клетки, активируются определенные факторы транскрипции, что способствует дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток по линии остеобластогенеза, стимуляции репликации преостеобластов, подавлению апоптоза остеобластов и остеоцитов. Кроме того, активация Wnt-сигнального пути приводит к изменению сооотношения RANK/RANKL/OPG в пользу OPG и снижению остеокластогенеза [19—21]. Kneidinger и соавт. изучили сигнальный путь Wnt/β-катенин в тканях легких, полученных от пациентов с ХОБЛ, и сообщили о снижении у них его активности [22]. О пониженной Wnt/β-катенин передаче в гладкомышечных клетках малых дыхательных путей человека у пациентов с ХОБЛ писали в своей работе R. Wang и соавт. У пациентов с эмфиземой так же отмечалось подавление сигнального пути Wnt/β-катенина [23]. Интересно, что реактивация этой передачи сигналов привела к ослаблению экспериментальной эмфиземы in vivo [4]. W. Skronska-Wasek и соавт. выявили у пациентов с ХОБЛ снижение экспрессии рецепторов FZD4 (Frizzled-4), которые контролируют передачу сигналов в системе Wnt/β-катенин, т.е. активность данного пути также была снижена [24]. Нарушение активности этого сигнального пути вполне может объяснить возникновение остеопороза у пациентов с ХОБЛ.

Матриксные металлопротеиназы

Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой большое семейство цинк- и кальцийзависимых эндопептидаз, ответственных за деградацию внеклеточного матрикса соединительных тканей. Важную роль в регуляции локальной активности ММП в тканях играют тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП). Металлопротеиназы продуцируются остеокластами и предшественниками остеокластов, моноцитами/макрофагами, они стимулируют остеокласты и активируют резорбцию кости, способствуя развитию остеопороза. Напротив, ТИМП предотвращают потерю костной ткани. Баланс между ММП и ТИМП крайне необходим для поддержания гомеостаза в организме.

J. Sng и соавт. [25] выяснили, что уровень ММП-9 значительно повышается у пациентов с ХОБЛ (p=0,046). I. Stanojkovic и соавт. также обратили на это внимание [4]. C. Bolton и соавт. измеряли уровень ММП-9 у клинически стабильных пациентов с ХОБЛ и у здоровых добровольцев и сообщили о повышении уровня ММП-9 в крови у пациентов с ХОБЛ по сравнению с контрольной группой. Среди пациентов с ХОБЛ со сниженным МПК повышение ММП-9 было выше у пациентов с остеопорозом, чем у пациентов с остеопенией, пациентов с ХОБЛ без остеопороза и контрольной группы. Следовательно, повышение уровня ММП-9 является маркером повышенной резорбции кости, т.е. остеопороза [26]. P. Zhang и соавт. изучали уровень ММП-9 у мужчин с клинически стабильной ХОБЛ и сообщили о более высоком уровне ММП-9 у пациентов с остеопорозом, чем у пациентов с нормальной МПК: ОФВ1% и МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра обратно коррелировала с уровнем ММП-9 (r= –0,36, p<0,05; r= –0,58, p<0,001; r= –0,62, p<0,01 соответственно) [16]. В одном из исследований показано повышение уровня ММР-9 при ХОБЛ по сравнению с контролем (p<0,01) и обратная корреляция между концентрацией ММР-9 и ОФВ₁ (r= –0,59; p=0,002), МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедренной кости (r= –0,67; p<0,001 и r= –0,61; p<0,01 соответственно). Авторы сделали вывод о том, что повышение уровня ММР-9 может играть важную роль в деградации коллагена 1-го типа, что приводит к усилению резорбции кости при ХОБЛ [27]. Различий в уровне сыворотки ТИМП обнаружено не было [4, 27].

Лептин и адипонектин

Адипокины играют важную роль в процессе остеогенеза. Так, in vitro было показано, что лептин стимулирует костное формирование, возможно, действуя на костномозговые клетки, увеличивая количество остеобластов и ингибируя дифференцировку адипоцитов. Кроме того, лептин ингибирует остеокластогенез посредством снижения экспрессии RANK и RANKL, повышая продукцию OPG [21]. По данным Л.Г. Угай и соавт. [28], у пациентов с ХОБЛ наблюдаются значительное снижение уровня лептина и повышение концентрации адипонектина по сравнению с контрольной группой. H. Dimai и соавт. была установлена ассоциации между уровнем лептина, адипонектина и МПК. Повышенный уровень адипонектина оказывает негативные эффекты на кость через повышение RANKL и ингибирование продукции OPG, что приводит к усилению костной резорбции [4].

Маркеры костного метаболизма

Пропептиды проколлагена I типа и продукты распада коллагена I типа

Пропептиды проколлагена I типа — это производные коллагена I типа, характерного для костной ткани. Коллаген I типа синтезируется остеобластами в виде проколлагена. Эта молекула-предшественник характеризуется наличием коротких концевых фрагментов: аминотерминальный пропептид (P1NP) и карбокситерминальный пропептид (P1CP) [29]. Концентрация P1NP в сыворотке крови прямо пропорциональна количеству новообразованного коллагена, продуцированного остеобластами, а значит является маркером метаболической активности остеобластов и маркером костеобразования [30]. Продуктами распада коллагена I типа, являются карбокситерминальные (CTX) и аминотерминальные (NTX) телопептиды, измерение концентрации которых возможно производить как в сыворотке крови, так и моче. Эти вещества являются концевыми фрагментами коллагена I типа, которые отщепляются от него под действием ферментов остеокластов и являются маркерами костной резорбции.

В настоящее время наиболее часто проводится измерение уровня CTX, определяемого методом β-CrossLaps, CTX-β-CTX [31]. Исследование, в котором участвовали бывшие курильщики (30 мужчин с ХОБЛ и 15 без нее), не выявило существенных различий в сывороточных уровнях P1NP и β-CTX [18]. Совершенно иные результаты получили в своей работе W. Xiaomei и соавт: в их исследовании у пациентов-мужчин с ХОБЛ отмечались более низкие уровни P1NP, β-CTX, чем в группе без ХОБЛ. У женщин с ХОБЛ существенная разница наблюдалась только в уровне P1NP, что связано, вероятней всего, с постменопаузальным периодом, ассоциированным с высокой активностью оборота костной ткани. В этом исследовании ингаляционная терапия ГКС не оказала значительного влияния на значения маркеров метаболизма костной ткани [8]. По данным Y. Mohamed и соавт. [32], длительная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами в высоких дозировках коррелирует с уменьшением концентрации маркеров костеобразования (P1NP, сывороточного и мочевого β-CTX). В.В. Поворознюк и Н.П. Масик [33] отметили уменьшение маркеров формирования костной ткани, в частности P1NP, на 82,96% у пациентов с IV стадией ХОБЛ по сравнению с пациентами с I стадией заболевания. Содержание маркера резорбции костной ткани β-CTX увеличивалось на 70,66% у пациентов с IV стадией ХОБЛ по сравнению с больными с I стадией. Полученные результаты свидетельствуют о выраженной активации остеокластов и угнетении активности остеобластов при ХОБЛ, о дисбалансе процессов костного метаболизма, связанного с нарушением как формирования костной ткани, так и ее резорбции. В исследовании Л.Г. Угай и соавт. [28] установлено, что у пациентов с ХОБЛ концентрация β-CTX резко повышается, превышая аналогичный показатель в контроле почти в 2,5 раза. Анализ взаимосвязей уровней маркеров костного обмена с МПК показал обратную корреляционную связь между концентрацией β-CTX и МПК как в поясничном отделе (r= –0,59, p<0,01), так и в шейке левой бедренной кости (r= –0,66, p<0,001). В работе С.С. Лемешевской и соавт. [34] также описано повышение уровня β-CTX у пациентов с ХОБЛ. В исследовании Е.А. Кочетковой и соавт. [5] была установлена тесная обратная корреляционная зависимость между уровнем β-CTX и значением МПК как при хроническом бронхите (r= –0,64), так и при эмфиземе (r= –0,78). H. Lou и соавт. [35] обратили внимание на то, что у пожилых пациентов с остеопорозом с близкими значениями МПК высокие сывороточные уровни P1NP и βCTX независимо указывают на высокий риск остеопоротического перелома бедра.

Остеокальцин

Остеокальцин — неколлагеновый белок кости, который участвует в процессе связывания кальция и гидроксилапатита с коллагеном, способствуя организации внеклеточного матрикса. Остеокальцин — чувствительный маркер ремоделирования костной ткани. Его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов [36]. По данным О.А. Мардановой и соавт. [37], у пациентов с ХОБЛ наблюдается достоверно более низкий уровень остеокальцина (p<0,05), чем у группы контроля без ХОБЛ. Аналогичные данные получили С.С. Лемешевская и соавт. [34] и Л.Г. Угай и соавт. [28]. В одном из исследований выявлена положительная корреляция между уровнем остеокальцина, МПК и индексом пачка-лет (основным показателем, который рассчитывается как произведение количества выкуриваемых сигарет в день и стажа курения в годах, разделенной на 20, и используется для определения риска развития ХОБЛ) [38]. M. Dinc и соавт. [39] измеряли уровни остеокальцина в сыворотке у мужчин с ХОБЛ, использующих беклометазон, и выяснили, что он был значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы.

Заключение

В обзоре представлены лишь некоторые особенности регуляции метаболизма костной ткани и обозначена только часть маркеров костного ремоделирования у пациентов с ХОБЛ. Безусловно, в данной области необходимы дальнейший поиск биомаркеров костной резорбции, маркеров прогностически неблагоприятного исхода и точек приложения терапии, поскольку представление полной патофизиологической картины механизмов развития заболевания позволит подобрать необходимую терапевтическую тактику, которая с максимальной эффективностью поможет пациенту.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.