Распространенность остеопороза в Мире составляет 18,3%, при этом женщины в 1,5 раза чаще страдают от этого заболевания, чем мужчины [1]. Ожидается, что к 2034 г. общее число заболевших остеопорозом составит 263,2 млн [2]. В стоматологии остеопороз является фактором риска развития пародонтита и усугубляет его течение, что может приводить к потере зубов [3]. В то же время основной группой пациентов, нуждающейся в проведении дентальной имплантации, являются лица старше 50 лет с заболеваниями, провоцирующими развитие остеопороза. У таких пациентов наблюдается избыточная остеокластическая резорбция, а также недостаток индукции остеобластов и их клеток-предшественниц. В связи с имеющимся отрицательным костным балансом процессы репаративной регенерации костной ткани в условиях остеопороза могут быть недостаточными для обеспечения успеха дентальной имплантации и костно-пластических операций, а значит для их проведения требуются материалы, обладающие остеоиндуктивным действием [4].

В 2007 г. Администрация по контролю лекарственных средств и медикаментов США одобрила применение активированного материала с морфогенетическим белком кости-2 (bone morphogenic protein, BMP-2) костно-пластического материала Infuse Bone Graft (Medtronic, США) при проведении синус-лифтинга и заполнении лунок удаленных зубов [5, 6]. В клинических исследованиях было показано, что BMP-2 обладает сравнимой эффективностью с аутогенными костными трансплантатами, а в некоторых случаях превосходит их [7–9]. Однако описанные результаты были получены у пациентов без остеопороза, в то время как применение остеоиндуктора у лиц с остеопорозом требует особого внимания в связи с имеющейся спецификой метаболических нарушений костной ткани и сниженным регенераторным потенциалом [10].

Несмотря на то, что материалы с BMP-2 потенциально могут применяться у пациентов с остеопорозом, особенности воздействия этого фактора роста на процессы регенерации костной ткани в состоянии остеопороза не были достаточно изучены. Целью обзора является обобщение данных in vitro и in vivo и клинических исследований, посвященных применению BMP-2 при остеопорозе.

Действие BMP-2 в условиях остеопороза in vitro

Сравнение влияния BMP-2 на дифференцировку и минерализацию клеток в культурах, полученных от здоровых доноров и тех, кто страдает остеопорозом, показало выраженные различия (табл. 1) [11]. В клеточных линиях остеобластов и стромальных клеток костного мозга различного происхождения обработка BMP-2 вызывала остеогенную дифференцировку и способствовала минерализации внеклеточного матрикса за счет активации внутриклеточных сигнальных медиаторов, таких как Smad1 и Smad5 [12].

Таблица 1. Результаты применения BMP-2 на моделях in vitro

В то время как клетки, полученные от доноров с остеопорозом, часто демонстрировали отсутствие реакции на добавление остеоиндуктора или измененную сигнализацию BMP-2 [11, 13]. Так, в исследовании остеопоротические мезенхимальные стволовые клетки (МСК) не реагировали на экзогенное добавление BMP-2 и демонстрировали его проадипогенный эффект. Об этом свидетельствовало отсутствие изменений в соотношении фосфорилированной и активной формы транскрипционного фактора адипогенеза PPAR и уровня Runx2 [11].

Другими исследователями были получены данные о том, что при сохранении способности к остеогенной дифференцировке, механизм действия BMP-2 внутри клетки был изменен. Анализ паттернов активации ключевых белков сигнального пути, связанного со SMAD, показал, что при добавлении BMP-2 фосфорилирование SMAD 1/5/8 в здоровых и остеопоротических МСК происходит на одинаковом уровне. Однако для контрольных клеток была характерна внутриядерная локализация комплекса SMAD, в то время как в остеопоротических он чаще располагался в пространстве вокруг ядра [11, 14]. Помимо этого, для остеопоротических клеток был характерен более высокий уровень BMPR-IA и значимо более низкий уровень показателей фосфорилирования ERK1/2 и SMAD 4 [11, 14]. Несмотря на то, что при добавлении BMP-2 наблюдалось увеличение экспрессии Runx2, Dlx5 и остеокальцина, уровень их индукции в остеопоротических клетках был снижен по сравнению с нормальными клетками. При этом экспрессия щелочной фосфатазы была повышена, но ее активность и способность клеток к минерализации — снижены [15—17].

Действие BMP-2 в условиях остеопороза in vivo

Данные об эффективности применения BMP-2 в условиях остеопороза были получены при локальном и системном введении белка в различных моделях на животных, включая мышей, крыс, собак, овец и приматов (табл. 2).

Таблица 2. Результаты применения BMP-2 in vivo

Оценка свойств новообразованной костной ткани показала, что применение BMP-2 приводит к улучшению скорости образования и значительному увеличению минеральной плотности костной ткани у животных с остеопорозом [12, 18—20]. В эксперименте на крысах при имплантации в область дефекта бедренной кости BMP-2 на коллагеновой губке скорость образования кости и ее объем были сопоставимы с результатами, полученными в группе, где применяли аутотрансплантат [21]. У крыс с овариоэктомией при имплантации коллагеновой губки с BMP-2 в области альвеолярного дефекта нижней челюсти происходило образование костной ткани с более высоким показателем минеральной плотности кости [20]. Однако у мышей подобный эффект был отмечен только для трабекулярной кости [12]. Также в исследовании на крысах был обнаружен дозозависимый эффект. В то время как низкая и высокая дозы BMP-2 через 4 недели приводили к формированию кости с более высокой минеральной плотностью, у животных в группе с более высокой конценетрацией BMP-2 через 8 недель наблюдалось значительное повышение минеральной плотности кости, то есть более высокие дозы могут быть более эффективными для долгосрочного улучшения плотности костной ткани [22].

Анализ данных микрокомпьютерной томографии показал, что использование BMP-2 приводит к значительному увеличению объема новообразованной костной ткани по сравнению с применением только носителя [20]. У кроликов имплантация в области критического дефекта остеоиндуктора на носителе из β-трикальцийфосфата вызывала образование кости в большем объеме по сравнению аутотрансплантатами или только β-трикальцийфосфатом [19].

По данным анализа микро-КТ, BMP-2 приводит к формированию кости с увеличенной толщиной и количеством трабекул, а также плотностью костной структуры [12]. В связи с этим костная ткань, формируемая под действием BMP-2, также отличается улучшенными биомеханическими характеристиками. Введение в канал бедренной кости остеоиндуктора на носителе из гидрокисапатита и β-трикальцийфосфата приводило к формированию кости с более высокими показателями пикового крутящего момента, жесткости при кручении, напряжения и модуля сдвига по сравнению с применением только носителя [22]. У овец при имплантации в области тел позвонков фибринового силанта с BMP-2 новообразованная кость демонстрировала более высокие показатели предела текучести, предельного сжимающего напряжения, модуля упругости кости и поглощения энергии [23]. Локальное введение BMP-2 в область шейки бедренной кости у кроликов приводило к увеличению модуля напряжения при сдвиге и модуля деформации за счет увеличения числа и толщины костных трабекул [24].

Клиническое применение BMP-2 при остеопорозе

Несмотря на то, что костно-пластические материалы с BMP-2 были одобрены для клинического применения в ортопедии еще в 2002 г., а для стоматологии — в 2007 г., до сих пор существует ограниченное число исследований, касающихся его использования у лиц с остеопорозом. Большинство из них описывают результаты применения материалов с BMP-2 при проведении спондилодеза, а также есть отдельные работы, посвященные возможностям использования их у пациентов с остеонекрозом челюстей (табл. 3).

Таблица 3. Результаты применения BMP-2 в клинических исследованиях

Использование BMP-2 при спондилодезе позволяет достичь успешного сращения позвонков за более короткий срок по сравнению с применением аутогенного или аллогенного трансплантатов без остеоиндуктора [37, 38]. Использование BMP-2 в сочетании с костным цементом привело к повышению плотности костной ткани и позволило снизить показатель потери высоты передней части тела позвонка и степени компрессии переднего края поврежденного позвонка [39].

При остеонекрозе челюстей имплантация материалов с BMP-2 обеспечивает заполнение дефектов новообразованной костной тканью уже через 3—4 месяца и отсутствие осложнений в виде резорбции кости или повторного формирования некротических зон [40, 41].

Побочные эффекты применении BMP-2 при остеопорозе

Несмотря на то, что большинство исследований свидетельствуют о положительных эффектах применения BMP-2 в условиях остеопороза, следует учитывать возможные нежелательные последствия и осложнения, с которыми пациенты могут столкнуться после имплантации материалов с остеоиндуктором.

Так, в исследовании на мышах и крысах было показано, что использование супрафизиологических доз BMP-2 связано с образованием костной мозоли большого объема, однако в ней объем новообразованной кости может быть низким. Это связано с тем, что высокие дозы BMP-2 приводят к формированию кости с аномальной структурой, которая представляет собой кистоподобные костные полости заполненные жировой тканью [25, 28].

Помимо этого, BMP-2 может стимулировать остеокластическую резорбцию за счет увеличения количества активных остеокластов [44, 45]. Так, в эксперименте на овцах в группе с использованием системы для медленного высвобождения BMP-2 через 2 месяца в теле позвонка была сформирована костная ткань с большим количеством пустот, в то время как в группе, где происходило быстрое высвобождение, не было отмеченно такого эффекта. Однако через 6 месяцев признаки активной резорбции костной ткани отсутствовали в обеих группах [36]. Также в клиническом исследовании у пациентов, перенесших задний поясничный межтеловой спондилодез, наблюдались явления остеолиза в 36% случаев [46].

Другие осложнения, возникшие у пациентов старше 65 лет, после проведения спондилодеза с применением BMP-2, были связаны скорее с имеющимися у них сопутствующими заболеваниями, а не действием остеоиндуктора. Так, образование серомы, плевральный выпот, обострение заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, инфекции мочевыводящих путей, тромбоза глубоких вен и раневой инфекция с примерно равной частотой наблюдались у пациентов, перенесших спондилодез с использованием BMP-2 и аллогенного трансплантата или аутогенного костного трансплантата [38].

Заключение

Имеющиеся данные о безопасности и эффективности использования BMP-2 при остеопорозе носят противоречивый характер. В ряде исследований было показано, что в условиях остеопороза остеоиндуктивные свойства белка могут быть снижены, в то время как в других он способствовал регенерации костной ткани. В связи с этим требуют уточнения механизмы внутриклеточного действия BMP-2 в условиях остеопороза, а также должны быть получены отдаленные результаты применения остеоиндуктора при восстановлении костных дефектов у пациентов, страдающих этим заболеванием. Все это позволит расширить возможности клинического применения BMP-2 для стоматологии и челюстно-лицевой хирургии.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 23-75-01116).

The study was carried out with financial support from the Russian Science Foundation (grant No. 23-75-01116).