Введение

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — заболевание, характеризующееся гиперсекрецией паратиреоидного гормона (паратгормона) (ПТГ) вследствие первичного поражения околощитовидных желез (ОЩЖ) и проявляющееся нарушением фосфорно-кальциевого обмена с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. ПГПТ в структуре эндокринопатий сегодня занимает третье место после сахарного диабета (СД) и заболеваний щитовидной железы. За последние десятилетия отмечено резкое увеличение заболеваемости ПГПТ, в большей степени за счет выявления бессимптомных форм заболевания, не сопровождающихся высокой гиперкальциемией и ассоциированными с ней осложнениями. Эти изменения обусловлены прежде всего совершенствованием диагностических методов и активным определением кальция в крови у населения в странах Северной Америки, Западной Европы и Азии. В общей популяции распространенность ПГПТ составляет в среднем около 0,86—1,0% [1]. Увеличение выявляемости ПГПТ, многообразие клинических проявлений и форм этого заболевания привело к тому, что такие пациенты стали попадать в поле зрения не только эндокринологов, но и врачей других специальностей, в том числе кардиологов.

По данным ряда исследований, у пациентов с ПГПТ существует более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от них по сравнению с общей популяцией. Большинство работ указывают на то, что повышенный уровень сывороточного кальция является независимым предиктором смерти от ССЗ [2, 3]. Отмечено, что ПГПТ может способствовать развитию артериальной гипертензии (АГ), нарушений ритма сердца, а также вызывать структурные и функциональные изменения в сосудистой стенке. Наиболее частой причиной смерти в этой когорте пациентов остаются такие ССЗ, как ИМ, инсульт, сердечная недостаточность. АГ сопутствует ПГПТ в среднем в 40—65% случаев среди пациентов как с манифестной, так и с мягкой (бессимптомной) формой заболевания [3]. Патогенетические механизмы повышения артериального давления (АД) при ПГПТ остаются неизвестными. В качестве одной из основных гипотез выступает повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), сопровождающееся дисфункцией эндотелия, повышением показателей периферического сосудистого сопротивления и вазоконстрикцией [3, 5].

При ПГПТ часто диагностируются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), кальцинаты в миокарде и клапанах сердца. При этом результаты недавнего метаанализа подтверждают регресс ГЛЖ после успешной паратиреоидэктомии (ПТЭ). Таким образом, выявление взаимосвязи между ПГПТ и ГЛЖ может стать ключом к пониманию причин высокого риска сердечно-сосудистой патологии у больных ПГПТ. Имеются данные о метаболических рисках при ПГПТ, проявляющихся высокой частотой ожирения, дислипидемии, гиперурикемии, нарушенной толерантности к глюкозе или СД [3, 4].

Ранее считалось, что связь между ССЗ и ПГПТ обусловлена наличием у этой группы пациентов классических кардиоваскулярных факторов риска (АГ, СД, ожирение). Однако в последние годы было показано, что ПТГ напрямую воздействует на эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудистой стенки, кардиомиоциты посредством специфических рецепторов PTH1R и тем самым способствует развитию атеросклероза, гипертрофии миокарда и сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов с ПГПТ [4].

Имеются данные о влиянии ПТГ на синтез альдостерона напрямую через надпочечники или опосредованно через систему ангиотензина II. Повышенный уровень альдостерона играет ключевую роль в патогенезе многих ССЗ, так как ассоциирован с высоким риском развития ГЛЖ, внезапной сердечной смерти, атеросклероза по причине присущего альдостерону провоспалительного и протромботического действия (рис. 1) [6].

Рис. 1. Предполагаемые механизмы, лежащие в основе риска сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с ПГПТ (адаптировано по материалам J. Pepe и соавт. [3]).

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка.

В связи с этим актуальными представляются оценка частоты различных кардиоваскулярных нарушений в когорте пациентов с ПГПТ и активное выявление групп высокого риска по развитию ССЗ, а также динамическая оценка выявленных нарушений после ПТЭ или на фоне консервативного лечения.

Цель настоящего исследования — оценить частоту, структуру и взаимосвязь кардиоваскулярных нарушений с основными параметрами фосфорно-кальциевого обмена в когорте пациентов с ПГПТ по данным Всероссийского регистра.

Материал и методы

Дизайн исследования. Проведено одномоментное обсервационное многоцентровое сплошное исследование с использованием данных регистра пациентов с ПГПТ (онлайн-база с возможностью внесения информации специалистами по каждому случаю обращения пациента на местах).

Критерии соответствия. Регистр включает в себя базу пациентов с ПГПТ, имеющуюся в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с 2007 г., которая была перенесена на онлайн-платформу в 2017 г. Новые случаи заболевания, а также динамические показатели регистрировались путем заполнения электронной формы при обращении больных по месту жительства. Диагноз ПГПТ ставился на основании стойкого повышения уровня ПТГ в сочетании с дважды подтвержденным повышенным уровнем кальция в крови или при нормокальциемии после исключения вторичного гиперпаратиреоза. Пациенты со вторичным и третичным гиперпаратиреозом в регистр не вносились (в исследование не включаются). Критериями мягкой формы ПГПТ явились: отсутствие повышения уровня кальция более чем на 0,25 ммоль/л относительно верхней границы референсного интервала локальной лаборатории, гиперкальциурии более 10 ммоль/сут; отсутствие низкотравматичных переломов в анамнезе и/или рентгенологически верифицированных переломов тел позвонков, снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) по результатам рентгеновской денситометрии; отсутствие нефролитиаза/нефрокальциноза, снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м². Манифестная форма ПГПТ устанавливалась на основании клинически значимой гиперкальциемии и гиперкальциурии, подтвержденных осложнений заболевания со стороны костной системы и почек.

Был проведен анализ данных 2701 пациента с ПГПТ, внесенных в регистр на 21.06.19. Всем пациентам проводилась консультация кардиолога, по результатам которой принималось решение о проведении дополнительного кардиологического обследования: это электрокардиограмма (ЭКГ), эхокардиограмма (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование АД. В регистр вносилась информация из заключения кардиолога (АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), перенесенные острый ИМ и инсульт в анамнезе, атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада), кальцификация сосудов, клапанов сердца, ГЛЖ). Согласно поставленной цели, критерием включения в исследование являлась активная фаза заболевания (до назначения консервативного лечения или проведения ПТЭ). К критериям исключения отнесены наследственные формы ПГПТ вследствие потенциального влияния других компонентов наследственных синдромов на сердечно-сосудистую систему, а также злокачественное поражение ОЩЖ (окончательный диагноз устанавливался в послеоперационном периоде по результатам гистологического исследования). Таким образом, в исследование были включены 797 пациентов (752 женщины и 45 мужчин), которые затем были разделены на две основные группы: с наличием или отсутствием ССЗ.

Условия проведения. Данные пациентов, включенных в исследование, вносились в регистр врачами-эндокринологами в нескольких медицинских учреждениях: ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», ГБУЗ «Эндокринологический диспансер ДЗМ», АНМО «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр», ГБУЗ НО «Городская больница №33 Нижнего Новгорода». Все клинические, лабораторные и инструментальные манипуляции, выполненные в рамках настоящего исследования, были проведены на базе нескольких учреждений (по месту жительства пациентов). Для всех лабораторных показателей использовался референсный интервал местной лаборатории с обязательным указанием верхней границы. Наличие или отсутствие осложнений ПГПТ со стороны мочевыделительной и костной систем регистрировалось путем обработки результатов лабораторно-инструментального обследования. ССЗ оценивались и вносились в регистр на основании заключения кардиолога. Каких-либо специфических факторов, способных повлиять на внешнюю обобщенность выводов исследования, не выявлено.

Продолжительность исследования. Исследование проведено в июне 2019 г.

Исходы исследования. Основной исход исследования: встречаемость и структура кардиоваскулярных нарушений в когорте пациентов с ПГПТ. Дополнительные исходы исследования: уровни ПТГ, общего кальция, фосфора, креатинина (с расчетом СКФ по эпидемиологической формуле (Epidemiology Collaboration Formula — EPI)), щелочной фосфатазы (ЩФ), кальция в суточной моче; результаты рентгеновской денситометрии трех отделов скелета (наличие остеопороза устанавливалось при снижении МПК более чем на 2,5 SD у мужчин старше 50 лет и у женщин в менопаузе по Т-критерию, при снижении МПК более чем на 2,0 SD по Z-критерию у мужчин моложе 50 лет и у женщин до наступления менопаузы в любой измеренной области скелета (поясничный отдел позвоночника, проксимальный отдел бедренной кости, средняя треть лучевой кости); результаты ультразвукового исследования (УЗИ) или мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) почек (нефролитиаз, конкременты/микролиты почек).

Анализ в подгруппах. Были сформированы 3 возрастные подгруппы: 18—49 лет, 50—64 года, 65 лет и старше. Дополнительно по уровню индекса массы тела (ИМТ) были сформированы подгруппы с нормальной массой тела (ИМТ=18—25 кг/м²), избыточной массой тела (ИМТ≤25—30 кг/м²) и ожирением (ИМТ≥30 кг/м²). В каждой подгруппе была проанализирована связь с уровнем ПТГ, общего кальция, ЩФ, креатинина и СКФ-EPI, а также распространенность кардиоваскулярной патологии в зависимости от ИМТ.

Методы регистрации исходов. Дизайн исследования предусматривает анализ внесенных лабораторных данных, подтверждающих диагноз ПГПТ (ПТГ, общий кальций и фосфор сыворотки крови, кальций в суточной моче, ЩФ, креатинин с расчетом СКФ по EPI), и результатов клинико-диагностического и инструментального обследования со стороны костной системы и почек, характеризующих форму заболевания. Сопутствующие заболевания со стороны сердечно-сосудистой системы регистрировались на основании заключений кардиологов. В регистре не предусмотрена подробная регистрация результатов кардиологического обследования, в связи с чем описание этапов установления сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ПГПТ не представляется возможным.

Этическая экспертиза. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (Москва, протокол №1 заседания комитета от 17.01.18). Пациенты подписывали информированное согласие на добровольное участие в исследовании и обработку личных данных.

Статистический анализ. Принципы расчета размера выборки: расчет размера выборки не требовался. Анализ данных проводился в пакете статистической программы Statistica 13 (StatSoft, США). Для оценки данных количественных признаков была выполнена проверка на нормальное распределение с помощью критерия Шапиро—Уилка. Различия по частотам бинарных признаков оценивались с помощью критерия χ² и критерия Фишера. Для оценки доверительного интервала для частот был использован метод Клоппера—Пирсона. Сравнение двух групп по количественному признаку производилось с помощью критерия Манна—Уитни. Сравнение 3 групп по количественному признаку осуществлялось с применением критерия Краскела—Уоллиса. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде медианы (Me) и значений квартилей [Q₁; Q₃] или в долях относительных частот. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Для множественных сравнений была учтена поправка Бонферрони.

Результаты

Объекты исследования. Возраст пациентов в группе исследования находился в диапазоне от 18 до 87 лет (средний возраст 63 [55; 70] года). Медиана длительности заболевания составила 1 год, максимальная продолжительность с момента установления диагноза — 8 лет. Манифестная форма заболевания диагностирована у 548 (68,8%) пациентов, мягкая — у 249 (31,2%) пациентов.

Анализ основных параметров фосфорно-кальциевого обмена выявил относительно мягкую гиперкальциемию (общий кальций сыворотки крови 2,69 [2,60; 2,82] ммоль/л, ионизированный кальций 1,37 [1,29; 1,46] ммоль/л) в сочетании с умеренным повышением уровня ПТГ (138,4 [102,8; 200] пг/мл), при нормофосфатемии (фосфор 0,93 [0,82; 1,06] ммоль/л). В подавляющем большинстве случаев отмечалось сохранение фильтрационной функции почек (СКФ 75,9 [61,5; 89,3] мл/мин/1,73 м²), снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² выявлено у 60 (7,5%) пациентов. Гиперкальциурия более 8 ммоль/сут зафиксирована у 159 (20%) пациентов, у 47 из которых повышение суточной экскреции кальция сопровождалось наличием микролитов/конкрементов почек, верифицированное по данным инструментального обследования (УЗИ, МСКТ почек). Суммарно структурные нарушения в почках диагностированы у 281 (35,2%) пациента, остеопороз — у 378 (47,4%) больных.

Основные результаты исследования. ССЗ зафиксированы у 362 (45,4%) пациентов с ПГПТ (рис. 2), при этом ожидаемо суммарная частота кардиоваскулярной патологии увеличивалась с возрастом. В группе 18—49 лет ССЗ выявлены в 3,9% (14/362) случаев, в группе 50—64 года — в 38,1% (138/362) случаев, в группе 65 лет и старше — в 58,1% (210/362) случаев. У большинства пациентов имелся сочетанный характер кардиоваскулярных нарушений.

Рис. 2. Частота и структура кардиоваскулярных нарушений в группе исследования.

Уровни ПТГ, кальциемии и кальциурии в целом ожидаемо были достоверно выше при манифестной форме заболевания, чем при мягкой (148,8 [101,25; 211,7] пг/мл против 115 [92,5; 161] пг/мл; p<0,001, U-тест); 2,71 [2,61; 2,86] ммоль/л против 2,65 [2,56; 2,73] ммоль/л; p<0,001, U-тест; 7,26 [4,72; 10,33] ммоль/сут против 6,21 [4,08; 9,15] ммоль/сут; p<0,001, U-тест) (рис. 3). Как и предполагалось, доля ССЗ при манифестной форме ПГПТ была больше, чем доля ССЗ при мягкой форме: АГ — 77% против 23%, ИБС — 82% против 18%, ГЛЖ — 79% против 21% случаев. ОНМК и ОИМ при мягкой форме ПГПТ в настоящем исследовании зафиксированы не были. Пациенты с мягкой и манифестной формами при этом были сопоставимы по возрасту (медиана при мягкой форме 65,5 [57,0; 69,0] года, при манифестной — 67,0 [60,5; 72,0] года (p=0,069).

Рис. 3. Показатели кальциемии (а), ПТГ (б) и кальциурии (в) в манифестной (1) (n=548) и мягкой (2) (n=249) группах.

АГ среди всех ССЗ встречалась в 41,6% (332/797) случаев. При проведении сравнительного анализа не было получено достоверных различий в 3 возрастных группах с АГ (p=0,751, U-тест). Тем не менее в возрастной группе 50—64 года АГ достоверно чаще встречалась у женщин: у женщин 95% ДИ 0,85—0,97, у мужчин 95% ДИ 0,11—0,88; p=0,000, метод Клоппера—Пирсона. Наличие АГ не зависело от уровня ПТГ, были установлены достоверно значимые различия среди возрастных групп по уровню кальциемии (p=0,008, метод Краскела—Уоллиса). В 42,5% случаев АГ сочеталась с патологией почек (микролиты/конкременты), в 42% — с гиперкальциурией, однако снижения СКФ в группе с АГ отмечено не было (см. таблицу). Несмотря на частоту АГ (41,6%), ГЛЖ в исследуемой когорте больных верифицирована только в 13% случаев (104/797), что может быть связано с недостаточным введением данных в регистр. Среди лабораторных показателей, влияющих на состояние миокарда ЛЖ, достоверное повышение отмечено для показателей общего кальция (2,72 [2,63; 2,89] ммоль/л; p=0,030, U-тест), креатинина (81,0 [67,3; 86,0] мкмоль/л; p=0,004, U-тест) и СКФ (65,3 [58,7; 77,2] мл/мин/1,73 м²; p=0,004, U-тест). Данных о взаимосвязи ГЛЖ с уровнем ПТГ получено не было (см. таблицу). Сочетание патологии почек и ГЛЖ выявлено в 11,5% случаев.

Таблица. Сравнительная характеристика групп с наличием и отсутствием основных кардиоваскулярных нарушений в зависимости от показателей фосфорно-кальциевого обмена

ИБС и ИМ в анамнезе выявлены у 101 (12,7%) и 10 (1,3%) пациентов соответственно. У пациентов с ИБС по сравнению с пациентами без ИБС отмечались достоверно более высокие уровни ПТГ (150,8 [109; 224] пг/мл против 131,2 [101,3; 185,3] пг/мл; p=0,027, U-тест), креатинина сыворотки крови (82,0 [68,0; 92,5] мкмоль/л; p=0,001, U-тест) и, соответственно, более низкие значения СКФ (62,9 [55,7; 78,09] мл/мин/1,73 м²; p<0,001, U-тест). Кроме того, среди пациентов с ИБС структурные изменения в почках (микролиты, конкременты по данным инструментального обследования) встречались практически в ¹/₂ (47,5%) наблюдений. Уровни ПТГ и ЩФ у пациентов, перенесших ИМ, были достоверно выше по сравнению с пациентами без ИМ (медиана ПТГ 224,0 [154,8; 249,2] пг/мл против 136,1 [102,1; 194,5] пг/мл; p=0,030, U-тест; медиана ЩФ 339,0 [110; 332] Ед/л против 113,9 [84,3; 158,5] Ед/л; p=0,003, U-тест) (см. таблицу).

Нарушения ритма и проводимости сердца в группе исследования диагностировались относительно редко (в 2,5% наблюдений), что, вероятно, связано с отсутствием расширенного кардиологического исследования в алгоритме обследования пациентов этой группы. Достоверных различий в показателях кальция, ПТГ, креатинина и СКФ, ЩФ у пациентов различных возрастных подгрупп с нарушениями ритма сердца, кальцификацией сосудов и клапанов, острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) по сравнению с пациентами без данных состояний выявлено не было.

Дополнительные результаты исследования. У 168 пациентов с известным значением ИМТ был дополнительно проведен анализ показателей фосфорно-кальциевого обмена. Сравнивали три группы пациентов: 37 пациентов с нормальной массой тела (ИМТ<25кг/м²), 65 — с избыточной массой тела (ИМТ=25—30 кг/м²) и 66 — с ожирением (ИМТ>30 кг/м²). Наибольшая частота АГ встречалась у пациентов с избыточной массой тела (в 25,6% случаев) и с ожирением (в 26,8% случаев). В подгруппе с избыточной массой тела был отмечен более высокий уровень ПТГ по сравнению с подгруппой с ожирением (медиана 152,0 [109; 224] пг/мл против 134,2 [101,6; 189,0] пг/мл; p=0,267, U-тест). В группе с ИМТ>30 кг/м² ожидаемо чаще встречались ГЛЖ (13,7%, 23/168) и ИБС (9,5%, 16/168).

Нежелательные явления. Нежелательные явления в ходе проведения исследования не отмечались.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования. В ходе настоящего исследования в когорте пациентов с ПГПТ выявлена относительно высокая (45,4%) распространенность различной кардиоваскулярной патологии. По нашим данным, вклад в формирование сердечно-сосудистой патологии при ПГПТ (ГЛЖ, острые коронарные события и сосудистая кальцификация) могут вносить гиперкальциемия, высокие уровни ПТГ и креатинина. Таким образом, группа пациентов с ПГПТ требует пристального внимания эндокринологов и кардиологов с точки зрения профилактики развития и прогрессирования ССЗ. Полученные данные требуют продолжения исследования и в будущем могут лечь в основу новых алгоритмов ведения пациентов с ПГПТ с включением расширенного кардиологического обследования.

Обсуждение основного результата исследования. С каждым годом появляется все больше данных о влиянии высокого уровня ПТГ и гиперкальциемии на развитие или прогрессирование различных кардиоваскулярных нарушений при ПГПТ. Сообщается о том, что в ходе активного наблюдения за пациентами с бессимптомным течением заболевания отмечается развитие как «классических», так и «неклассических» осложнений ПГПТ, в том числе ССЗ [7]. Таким образом, консервативное ведение или наблюдательная тактика мягких форм ПГПТ не всегда оправданны [7].

Различные ССЗ в группе исследования отмечались почти в ¹/₂ случаев. Учитывая тот факт, что в регистр может вноситься не вся информация о проведенных обследованиях по причине отсутствия расширенного кардиологического обследования или вследствие недостаточной осведомленности врачей о важности регистрации сопутствующих ССЗ, судить об истинной распространенности кардиоваскулярных нарушений в российской когорте пациентов с ПГПТ пока затруднительно. Кроме того, не представляется возможным сделать вывод о том, в каких случаях сердечно-сосудистые нарушения, зафиксированные в регистре, являются самостоятельными заболеваниями, а в каких — осложнениями ПГПТ. По данным литературы, в отсутствие адекватного лечения у пациентов с ПГПТ возрастают риски ССЗ и смертности [3]. Это подтверждают результаты настоящего исследования — наличие сердечно-сосудистых катастроф (ОНМК (1,5%) и острый ИМ (1,3%)) было отмечено только у пациентов с манифестной формой заболевания. Статистически значимых различий между относительными частотами ИБС, острого ИМ и ОНМК в разных возрастных подгруппах зафиксировано не было, что, вероятно, связано с недостаточным введением информации в регистр и малым количеством пациентов в подгруппах.

По нашим данным, среди ССЗ при ПГПТ превалирует АГ, частота которой выше общепопуляционных значений (41,7% против 25%), что согласуется с результатами зарубежных исследований [3, 8]. Распространенность АГ увеличивается с возрастом — чаще АГ встречается у пациентов старше 65 лет. Немаловажным обстоятельством является манифестация АГ у пациентов трудоспособного возраста (38,1%), что требует больших затрат на обеспечение долгосрочной гипотензивной терапии. Кроме того, у пациентов с АГ имеются повышенные риски сердечно-сосудистых катастроф, таких как ОНМК и острый ИМ (в настоящем исследовании — 1,5% и 1,3% соответственно). По данным эпидемиологических исследований АГ, в общей популяции распространенность АГ у взрослых в 2015 г. составляет 30—45% и увеличивается с возрастом: у лиц старше 60 лет — более 60%, у лиц старше 75 лет — более 75% [26].

ГЛЖ — важный предиктор ССЗ и смертности в общей популяции. A. Piovesan и соавт. [9] выявили высокую распространенность ГЛЖ у пациентов с ПГПТ по сравнению с контрольной группой, сходной по возрасту и показателям АД (65,1% против 34,8%; p<0,05). Кроме того, авторами было отмечено наличие корреляции между уровнем ПТГ и индексом массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ) (0,46; p<0,02). F. Längle и соавт. [10] сообщали о несколько меньшей частоте ГЛЖ — до 50% среди пациентов с ПГПТ. С другой стороны, в ряде исследований повышения распространенности ГЛЖ у пациентов с ПГПТ не наблюдалось [11, 12]. По нашим данным 2011 г., у пациентов с манифестной формой ПГПТ было зафиксировано достоверное повышение ГЛЖ по сравнению с группами мягкого течения и контроля (56% против 25% и 22% соответственно, p=0,0093). Уровень ПТГ (β=0,26; p<0,05), среднее систолическое АД (САД) (β=0,42; p<0,05) и АГ (β=0,29; p<0,05) являлись независимыми прогностическими факторами, влияющими на толщину межжелудочковой перегородки [13]. В когорте пациентов из регистра ГЛЖ была зафиксирована только в 13% наблюдений, что, вероятно, связано с гиподиагностикой, недостаточным внесением заключений кардиолога в регистр специалистами на местах. В настоящем исследовании не была установлена связь ГЛЖ с уровнем ПТГ, тем не менее у пациентов с ГЛЖ отмечались достоверно более высокие уровни кальция и креатинина в крови.

По результатам настоящего исследования нарушения ритма и проводимости сердца диагностированы в 2,5% случаев, при этом частота АВ-блокады составила всего 0,3%. Несмотря на сравнительно длительный период наблюдения, данные о нарушениях ритма и проводимости у пациентов с ПГПТ в настоящем исследовании представлены недостаточно. M. Rosenqvist и соавт. [14] показали, что умеренная гиперкальциемия не коррелирует с увеличением распространенности желудочковых или суправентрикулярных (СВ) аритмий, а также с развитием АВ-блокады. Напротив, A. Shah и соавт. [15] обнаружили взаимосвязь между ПГПТ и дисфункцией синусового узла. И.В. Вороненко и соавт. [16] продемонстрировали повышение относительных рисков АВ-блокады I степени среди пациенток с ПГПТ в 11 раз, СВ-тахикардии и СВ-ритма — в 3,14 раза, нарушений реполяризации ЛЖ — в 4,1 раза, чем в контрольной группе (p<0,05). При этом было выявлено достоверное влияние показателей общего и ионизированного кальция на длительность интервалов P-Q (R=0,53) и Q-Tc (R= –0,72). У женщин с манифестным ПГПТ значимо чаще, чем у пациенток с малосимптомной формой заболевания, развивались СВ-тахикардия и ускоренный СВ-ритм (30% и 7,5% соответственно; p<0,05), АВ-блокада I степени (23,5% и 6,8% соответственно; p<0,05)]. Таким образом, требуются дальнейшие исследования.

Данные о взаимосвязи ПГПТ с атеросклерозом коронарных артерий ограниченны. Предположительно, в основе данной взаимосвязи лежит выраженная гиперкальциемия [17]. В ходе настоящего исследования пациенты с наличием или отсутствием ИБС не различались по уровню кальциемии, однако в группе с поражением коронарных артерий выявлено достоверное повышение показателей ПТГ, креатинина и ЩФ.

В исследовании с участием 633 пожилых белых мужчин (49%) и женщин (51%) V. Ballegooijen и соавт. [18] подтвердили взаимосвязь сердечно-сосудистой смертности с более высоким уровнем ПТГ (медиана ПТГ 9,4 пмоль/л (min 6,6, max 33,8). Пациенты с ПГПТ были старше (71,0±6,5 года; p<0,004) и чаще имели СД 2-го типа (32%; p<0,077), АГ (84%; p<0,001), более высокий ИМТ (29,0±4,7 кг/м²; p<0,001), уровень САД (147±20 мм рт.ст; p<0,002) и диастолического АД (ДАД) (86±12 мм рт.ст.; p<0,001), гликемии натощак (6,6±1,7 ммоль/л; p<0,009). В настоящем исследовании уровни САД и ДАД, встречаемость СД, уровни гликемии и липидный спектр оценить не удалось из-за отсутствия технических настроек для этих данных в регистре. Однако нам удалось проанализировать ИМТ у дополнительно сформированной группы, включающей 168 пациентов. Уже в подгруппе с избыточной массой тела был отмечен более высокий уровень ПТГ по сравнению с лицами с нормальным ИМТ (медиана 152 [109; 224] пг/мл; p=0,267), однако о причинно-следственной связи пока говорить затруднительно. Прослежена связь АГ, ГЛЖ и ИБС с ожирением (ИМТ>30 кг/м²). Таким образом, не исключено влияние высоких уровней ПТГ и кальция на увеличение массы тела и ССЗ.

В недавнем крупном ретроспективном исследовании американской популяции продемонстрировано значимое повышение частоты кардиоваскулярных рисков (СД, дислипидемия, ожирение и хроническая болезнь почек) у пациентов с ПГПТ по сравнению с общей популяцией, при этом наличие ПГПТ независимо определяло риск развития АГ (ОШ 1,3; p<0,0001). Для более глубокого анализа требуется продолжение наблюдения данной группы пациентов [19]. В нашем исследовании при проведении оценки влияния уровня ПТГ и кальция на АГ значимых различий в группе пациентов с АГ по сравнению с группой без АГ выявлено не было. Тем не менее уровень ПТГ был значимо выше в группах с наличием ГЛЖ и ИБС по сравнению с лицами без данных кардиоваскулярных нарушений (см. таблицу).

Наличие ССЗ имеет решающее значение при оценке формирования повышенного риска смерти пациентов, тем не менее в настоящее время отсутствуют надежные предикторы кардиоваскулярных нарушений при различных формах ПГПТ. Согласно последнему консенсусу по ведению пациентов с ПГПТ, профиль сердечно-сосудистых и метаболических нарушений не входит в перечень абсолютных показаний к хирургическому лечению, однако эксперты подчеркивают необходимость дальнейших крупных рандомизированных исследований в этой области и возможность расширения показаний к хирургическому лечению в будущем [1].

Ограничения исследования. Все результаты кардиологического обследования вносились после осмотра кардиолога, согласно его заключению. Полноценному анализу результаты ЭхоКГ, нагрузочных сердечно-сосудистых тестов, суточного мониторирования ЭКГ подвергнуть не удалось в связи с отсутствием возможности внесения их отдельными графами в регистр (изначально задачей регистра пациентов с ПГПТ не являлось внесение подробной информации по сопутствующей патологии).

В настоящее время настройки регистра позволяют провести коррекцию уровня общего кальция на альбумин, однако в связи с отсутствием данных об уровне альбумина в крови у большинства пациентов в настоящем исследовании этот показатель не учитывался.

В исследовании не было возможности оценить липидный спектр, данные об уровне витамина D, сопутствующие заболевания (СД) по причине отсутствия таковых граф в регистре.

Некоторые характеристики (влияние консервативного ведения, хирургического лечения, динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма) у пациентов с ПГПТ в полноценной мере оценить не удалось из-за отсутствия данных о повторных визитах.

Заключение

В настоящее время отсутствуют надежные предикторы развития кардиоваскулярных нарушений при различных формах ПГПТ. По нашим данным, частота кардиоваскулярной патологии при ПГПТ составляет не менее 45%. Однако, учитывая ограничения в дизайне регистра, говорить об истинной распространенности кардиоваскулярных нарушений в российской когорте пациентов с ПГПТ пока затруднительно. Изучение сердечно-сосудистого статуса при ПГПТ является одним из наиболее актуальных вопросов в связи с необходимостью прогнозирования кардиоваскулярных рисков, разработки алгоритмов обследования и ведения, в том числе при мягкой форме заболевания.

Ведутся серьезные споры относительно сердечно-сосудистых эффектов ПТГ в связи с противоречивыми данными об их клинической значимости, что может быть связано с эволюцией клинической картины ПГПТ от некогда крайне тяжелых манифестных форм до бессимптомных форм. Обратимость ССЗ, в том числе АГ, после достижения ремиссии ПГПТ является одним из важнейших вопросов, над которыми бьются ведущие умы мира. В последнем консенсусе по ведению пациентов с ПГПТ профиль сердечно-сосудистых и метаболических нарушений не входит в перечень абсолютных показаний к ПТЭ. Тем не менее эксперты подчеркивают необходимость дальнейших исследований в этой области и возможность расширения показаний к хирургическому лечению в будущем.

Участие авторов: концепция и дизайн — Н.Г. Мокрышева, С.С. Мирная, Е.А. Добрева, А.К. Еремкина, И.С. Маганева; сбор и обработка материала — С.С. Мирная, И.С. Маганева, И.В. Крюкова, Н.Б. Чагай, Н.В. Маркина, Н.Г. Подпругина; статистическая обработка данных — А.Р. Айнетдинова; написание текста — Н.Г. Мокрышева, Е.А. Добрева, И.С. Маганева, С.С. Мирная, А.К. Еремкина; редактирование — Н.Г. Мокрышева, Г.А. Мельниченко, С.С. Мирная, Е.А. Добрева, А.К. Еремкина, И.С. Маганева, А.Р. Айнетдинова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.