Введение

Основной теорией патогенеза воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в настоящее время является нарушение иммунорегуляции и активация иммунного ответа по отношению к антигенам собственной кишечной микрофлоры у генетически предрасположенных лиц. Известно, что микробная композиция кишечника формирует локальный и системный иммунный ответ, участвует в модуляции иммунитета [1]. Частота качественных и количественных нарушений кишечной микрофлоры при ВЗК достигает 66—93% [2, 3]. На кишечную микробиоту влияет генетическая предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, аллергии и онкологической патологии. Метаанализ 21 исследования с участием 86 824 больных язвенным колитом (ЯК) [4], проведенный в Университете Дж. Хопкинса, указывает на то, что 12% больных ЯК имеют отягощенный наследственный анамнез по ВЗК. Однако генетическая предрасположенность без воздействия факторов окружающей среды не является достаточным стимулом для дебюта ЯК [5, 6]. Изменение микробиоты человека связано с развитием сельского хозяйства, урбанизацией, увеличением численности и плотности населения и, соответственно, ростом инфекционной патологии. Потребность в эффективных методах обеззараживания воды, централизованном водоснабжении, антибактериальных препаратах отразилась на составе микробного пейзажа человека [7]. Быстрая ликвидация бактерий с помощью антибиотиков и современных средств гигиены с антибактериальным действием не дает возможности сформироваться собственному иммунитету против инфекций, приводит к снижению антигенного воздействия на организм в детстве, что может быть причиной чрезмерной иммунной реакции при контакте с микробами во взрослом возрасте [8, 9]. Большое влияние на кишечный микробиоценоз оказывают диетические предпочтения [10].

Проведенный в Китае метаанализ 14 исследований продемонстрировал, что регулярное потребление фруктов и овощей имеет отрицательную связь с риском возникновения ВЗК [11]. Роль различных компонентов пищи в кишечном гомеостазе имеет важное значение в сложных эпигенетических, генетических и экологических взаимодействиях, лежащих в основе патогенеза ВЗК [12, 13]. Это объясняется тем, что пищевые волокна метаболизируются кишечной микробиотой в короткоцепочечные жирные кислоты, которые способны ингибировать экспрессию провоспалительных цитокинов [14, 15]. Исследование, проведенное в 2010 г., продемонстрировало существенные различия в микробиоте кишечника у детей, живущих в африканских сельских общинах, по сравнению с детьми, живущими в Европе [16]. Авторы предположили, что результаты были связаны с радикально отличающимися диетическими привычками.

И наконец, стресс также играет важную роль в патогенезе ВЗК. Было высказано предположение, что стресс может инициировать или вызывать новую атаку ВЗК и является потенциальным триггером ЯК [17—19]. Эмоциональное напряжение, тревога, дефицит времени стали нормой современной эпохи. Психологический стресс способен модулировать как структуру, так и активность микробиоты кишечника.

Таким образом, существует точка зрения, что совокупность различных факторов образа жизни в эпоху постиндустриального общества оказывает существенное влияние на микробный пейзаж кишечника (рис. 1 на цв. вклейке) и приводит к изменению разнообразия микробиоты кишечника при ВЗК, уменьшению числа резидентной флоры, увеличению числа условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Эта концепция получила название «теория истощения биома» при ЯК (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 1. Теория истощения биома (схема).

У генетически предрасположенных лиц происходит нарушение иммунорегуляции и активация иммунного ответа по отношению к антигенам собственной кишечной микрофлоры под влиянием факторов окружающей среды.

Рис. 2. Упрощенная схема этапов повреждения слизистой оболочки толстой кишки при язвенном колите.

В норме барьерная функция кишечника (B) определяется состоянием плотных контактов эпителия, а также количеством и качеством муцина, защищающего эпителий. Под влиянием ряда факторов (A) происходит нарушение проницаемости слизистой оболочки кишки, нарушается ее барьерная функция (C).

Цель исследования — оценить значимость суррогатных маркеров гипотезы истощения биома в развитии ЯК.

Материал и методы

С 2016 по 2018 г. проведено ретроспективное исследование типа «случай — контроль». Исходные данные собраны в формате активного анкетирования (интервью). В исследование были включены больные с острым и хроническим течением ЯК, госпитализированные в гастроэнтерологическое отделение Областной клинической больницы Омской области за указанный период. Сравнение проводилось с контрольной группой, состоявшей из здорового окружения исследователей, сопоставимого по возрасту (U=13,38; p=0,1760) и по полу (2I=2,72; p>0,05) с группой больных ЯК. Все респонденты дали добровольное информированное согласие.

Основную группу составил 81 пациент (42 мужчины, 39 женщин) с диагнозом ЯК. Медиана возраста больных на момент проведения опроса составляла 46,23 [32; 60] года. Медиана возраста на момент дебюта ЯК у всех пациентов — 39,70 [28; 54] года. Контрольную группу составили 39 здоровых респондентов (14 мужчин, 25 женщин), медиана возраста — 46,0 [26,0; 52,0] года.

Исследовано влияние следующих факторов на возникновение ЯК: вид вскармливания в грудном возрасте, применение антибиотиков до появления первых признаков заболевания, вид питьевого водоснабжения, использование фильтров для очистки воды, влияние особенностей питания (стандартизированный опросник ВОЗ CINDI), стресса, физической активности до появления первых симптомов заболевания. Проанализированы данные о семейном анамнезе по заболеваниям кишечника, аутоиммунной и онкологической патологии. Уровень стресса у больных ЯК до установления диагноза и у здоровых респондентов устанавливался на основании опросника по определению уровня стресса [20] и методических рекомендаций Омского государственного медицинского университета «Организация и методика проведения социологических исследований здоровья сельского населения для информационного обеспечения системы социально-гигиенического мониторинга» [21]. Физическая активность у больных ЯК до появления первых симптомов заболевания и у здоровых респондентов оценивалась с помощью анализа ответов на вопросы о времени, уделяемом занятиям физкультурой и спортом, а также работе в саду, огороде или на даче.

Для систематизации и описания полученных данных применялись методы описательной статистики. Для описания групп по количественным признакам использовалась медиана (Ме) и интерквартильный размах. Частота качественных признаков приведена в процентах с учетом стандартной ошибки показателя. Для сравнения групп по количественным признакам применен U-критерий Манна—Уитни. Для сравнения групп по качественным признакам использовали вычисление 2I-статистики (информационная статистика Кульбака), рассматриваемой как вариант непараметрического дисперсионного анализа. Значимыми считали результаты при p<0,05. Для анализа статистических данных применяли статистический пакет Statistica 6.1.

Результаты

По результатам исследования не выявлено статистически значимых различий между больными ЯК и здоровыми респондентами по факту приема антибактериальных препаратов (2I=0,96; p>0,05), виду питьевого водоснабжения (2I=5,9; p>0,05) и использованию фильтров для очистки воды (2I=6,63; p>0,05) до появления первых симптомов заболевания, грудному вскармливанию в детстве (2I=3,06; p>0,05).

Согласно рекомендациям ВОЗ, норма потребления овощей и фруктов для взрослых людей составляет более 400 г в день. Дефицит пищевых волокон и микронутриентов отмечается более чем у половины больных ЯК в связи со сниженным аппетитом, плохой переносимостью ряда продуктов питания, однообразным пищевым рационом, оперативными вмешательствами на органах брюшной полости, синдромом мальабсорбции. В связи с этим при опросе пациентов обращали внимание на период до появления первых симптомов ЯК и связь с особенностями питания и образа жизни. Больные ЯК до появления первых симптомов заболевания статистически значимо реже употребляли фрукты в течение недели (Me 3,0 в основной группе и 5,0 в контрольной группе соответственно; 2I= –2,8; p=0,0053), значимо меньше употребляли фруктов и овощей за один прием (2I= –2,0; p=0,0434) и за сутки (2I= –2,7; p=0,0066) по сравнению со здоровыми респондентами. Важно, что в обеих группах количество овощей и фруктов, съедаемое за сутки (200,0 г у больных ЯК и 257,1 г в контрольной группе), было существенно меньше, чем рекомендовано ВОЗ.

По частоте и количеству употребления мяса (2I= –1,4; p=0,1621), острой, жареной, копченой пищи (2I=0,3; p=0,7815), чипсов (2I=1,1; p=0,2909), сладостей (2I=0,5; p=0,5984), фастфуда (2I= –1,0; p=0,3254) у больных ЯК до появления первых симптомов заболевания и лиц контрольной группы статистически значимых различий не выявлено.

Потребление сахара рассчитывалось из количества выпиваемых в неделю чашек чая и/или кофе и числа чайных ложек или кубиков сахара, которое опрошенный клал в одну чашку. В группе больных ЯК до появления первых симптомов заболевания наблюдалась четкая тенденция к более частому употреблению этих напитков с сахаром по сравнению со здоровыми респондентами (рис. 3 на цв. вклейке). Кроме того, было установлено, что больные ЯК до появления первых симптомов заболевания статистически значимо (p=0,04) больше клали кубиков (чайных ложек) сахара в одну чашку чая и/или кофе.

Рис. 3. Частота потребления сладкого чая и кофе у больных язвенным колитом до появления первых симптомов заболевания и здоровых респондентов (Me).

Ответы на вопрос «Испытывали ли Вы чувство напряженности, стресса или сильной подавленности до появления первых симптомов заболевания?» представлены на рис. 4 на цв. вклейке. Больные ЯК статистически значимо чаще по сравнению со здоровыми респондентами испытывали чувство напряженности, стресса или сильной подавленности перед появлением первых симптомов заболевания (2I=24,41; p<0,001). При этом 45 (55,6%) пациентов напрямую связывали начало болезни с перенесенным стрессом. При ответе на вопрос «Испытывали ли Вы чувство напряженности, стресса или сильной подавленности до появления первых симптомов заболевания?» выбрали вариант «Да, у меня была почти невыносимая жизнь» 13,6% больных. В то же время ни один из здоровых респондентов не выбрал такой вариант ответа на этот вопрос.

Рис. 4. Определение состояния психической напряженности у больных язвенным колитом и здоровых респондентов по данным опроса.

Ответы на вопрос «Испытывали ли Вы чувство напряженности, стресса или сильной подавленности до появления первых симптомов?».

До момента появления первых симптомов заболевания пациенты с ЯК статистически значимо чаще характеризовали себя как нервных (p<0,05), испытывающих большое напряжение во время повседневной деятельности (p<0,01) и общения с людьми (p<0,05), совершенно истощенных физически и психически к концу дня (p<0,01) по сравнению со здоровыми респондентами. По ответам на вопросы, характеризующие беспокойство по поводу работы, касающиеся частого ощущения нервного напряжения и отношений в семье, статистически значимых различий между группами не выявлено. Сумма баллов опросника по определению уровня стресса [20] у больных ЯК соответствовала высокому уровню стресса.

По продолжительности занятий физкультурой и спортом (p=0,3582), а также работы в саду, огороде или на даче (p=0,3423) между группой больных ЯК до появления первых симптомов заболевания и группой здоровых респондентов не установлено значимых различий.

У больных ЯК был чаще отягощен семейный анамнез (см. таблицу) по онкологическим (2I=3,97; p<0,05) и аутоиммунным (2I=9,59; p<0,01) заболеваниям по сравнению с контрольной группой опрошенных.

Семейный анамнез у больных язвенным колитом в регионе Западная Сибирь

Заключение

ЯК — это заболевание, возникающее на стыке генетической предрасположенности, воздействия ряда факторов окружающей среды и изменения микрофлоры кишечника [6]. Ни одно из этих условий самостоятельно не является достаточным для развития заболевания [5]. Больные ЯК статистически значимо чаще указывали на то, что их близкие родственники страдали аутоиммунными и онкологическими заболеваниями различной локализации. Состояние иммунного статуса организма следует рассматривать в единстве с нарушением микробной композиции кишечника. Пищевой рацион играет важную роль в возникновении ЯК, поскольку метаболизм ряда компонентов пищи влияет на эпителиальный барьер и иммунную систему слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и, по-видимому, является модулятором кишечного микробиоценоза. Питание с низким содержанием пищевых волокон, повышенным потреблением сахарозы способствует воспалению и росту патогенных бактерий в кишечнике, провоцирует истощение нормального кишечного микробиоценоза [22].

Предполагается, что триггерами, запускающими каскад аутоиммунного воспаления при ВЗК, могут быть негативные психологические эмоции [23]. Больные ЯК до появления первых симптомов заболевания испытывали чувство эмоционального и психического напряжения, при этом более половины из них напрямую связывали начало болезни с перенесенным стрессом.

Указанные выше суррогатные маркеры теории истощения биома, по данным настоящего исследования, вносят значимый вклад в развитие ЯК. Подтверждение данной гипотезы требует проведения дальнейших исследований.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Г.Р. Бикбавова, М.А. Ливзан; сбор и обработка материала — Г.Р. Бикбавова, Т.В. Третьякова; статистическая обработка — Д.В. Турчанинов; написание текста — Г.Р. Бикбавова; редактирование — М.А. Ливзан.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.