Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Адамян Л.В.

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Котова Е.Г.

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Родионов В.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

Протасова А.Э.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России

Шешко Е.Л.

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Роль врача-гинеколога в выявлении патологии молочной железы и сочетанных гиперпролиферативных заболеваний

Авторы:

Адамян Л.В., Котова Е.Г., Родионов В.В., Протасова А.Э., Шешко Е.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2023;29(5): 6‑17

Прочитано: 5229 раз


Как цитировать:

Адамян Л.В., Котова Е.Г., Родионов В.В., Протасова А.Э., Шешко Е.Л. Роль врача-гинеколога в выявлении патологии молочной железы и сочетанных гиперпролиферативных заболеваний. Проблемы репродукции. 2023;29(5):6‑17.
Adamyan LV, Kotova EG, Rodionov VV, Protasova AE, Sheshko EL. The role of the gynecologist in the detection of breast pathology and coexisting hyperproliferative diseases. Russian Journal of Human Reproduction. 2023;29(5):6‑17. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/repro2023290516

Рекомендуем статьи по данной теме:
Рак же­луд­ка: за­бо­ле­ва­емость, фак­то­ры рис­ка, скри­нинг. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(12):135-139

Молочная железа является частью репродуктивной системы женщины. Функциональная связь молочной железы и женских половых органов доказана и очевидна. На фоне гинекологических заболеваний доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) встречается в 98% случаев, и наоборот, пациентки с доброкачественными заболеваниями молочной железы в 85% случаев имеют те или иные сопутствующие гинекологические заболевания [1, 2].

В последние годы наблюдается активная интеграция в гинекологическую службу профилактики, диагностики и лечения доброкачественных заболеваний молочной железы, а также реализации скрининговой программы раннего (доклинического) выявления злокачественных опухолей. В приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20.10.20 №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» говорится об организации маммологических приемов и маммографических кабинетов при женских консультациях, даны методические рекомендации по диагностике и лечению доброкачественных диффузных изменений молочных желез, определена маршрутизация пациенток с подозрением на злокачественную патологию [3]. Медицинскую помощь женщинам с целью выявления заболеваний молочных желез оказывает врач-акушер-гинеколог, прошедший повышение квалификации по патологии молочной железы.

Молочная железа относится к визуально доступным органам, поэтому крайне важно качественно проводить осмотр и обследование молочной железы. Осмотр и пальпацию молочных желез рекомендуется выполнять всем пациенткам на приеме у врача-акушера-гинеколога [4, 5]. Оптимальным сроком для физикального осмотра молочных желез у менструирующих женщин следует считать 5—10-й дни менструального цикла. Неменструирующие женщины могут быть обследованы в любое время. Осмотр необходимо проводить в положениях стоя и лежа на спине и на боку, сначала с опущенными, а затем с поднятыми за голову руками. В результате определяют симметричность расположения и форму молочных желез, уровень стояния сосков и состояние кожного покрова. При пальпации определяются локализация, размеры, границы уплотнений, их поверхность и консистенция, а также взаимоотношение с окружающими тканями и подвижность по отношению к ним. Пальпаторно исследуют как всю молочную железу вокруг соска, так и последовательно по четырем квадрантам и областям до субмаммарной складки.

Диагностическая визуализация у пациенток с патологией молочной железы должна быть направлена на уточнение патологического процесса и включает такие методы, как маммография, ультразвуковое исследование (УЗИ) и в ряде случаев магнитно-резонансная томография (МРТ) [5—7].

Рентгеновская маммография является единственным методом эффективного скрининга и диагностики методом объективной оценки состояния молочных желез, позволяющим в 92—95% случаев своевременно распознать патологические изменения [5]. Обязательными условиями выполнения маммографии являются: двухпроекционное исследование во взаимно перпендикулярных проекциях; компрессия молочной железы; исследование обеих молочных желез. Чувствительность метода составляет 85—87%, специфичность — 91—92%. Информативность маммографии существенно снижается при повышенной маммографической плотности [8].

Мультипараметрическое УЗИ рекомендуется проводить при дифференциальной диагностике между диффузными и очаговыми изменениями паренхимы молочных желез, кистозными и солидными образованиями, неясной и/или противоречивой клинико-рентгенологической картины и при повышенной маммографической плотности [5, 7, 9].

Выполнение МРТ позволяет получить дополнительную информацию в сложных клинико-диагностических ситуациях (молодой возраст, повышенная маммографическая плотность, «подозрительные» выделения из сосков, наличие имплантатов в молочных железах, расхождение заключений маммографии и УЗИ, мутация генов BRCA1/BRCA2) [10, 11].

Для адекватной трактовки результатов инструментальной диагностики и последующей маршрутизации пациенток рекомендуется применение системы BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) (Приложение 1):

— категория 0 — пациентку направляют на консультацию врача-онколога для определения дальнейшей тактики ведения;

— категории 1, 2 — пациентку наблюдает врач-акушер-гинеколог;

— категория 3 — пациентку направляют в онкологический диспансер для верификации диагноза;

— категории 4, 5, 6 — пациентку наблюдает врач-онколог [3].

При наличии узловых образований в молочных железах рекомендуется использование методов визуальной диагностики с учетом возрастных особенностей пациентки: у женщин моложе 30 лет методом выбора является УЗИ, а для пациенток в возрасте 30 лет и старше — маммография или маммография в сочетании с УЗИ [5, 7]. Алгоритм обследования пациенток с узловыми образованиями молочных желез в зависимости от возраста (моложе и старше 30 лет) представлен в Приложениях 2, 3.

Женщины с выявленными кистозными и узловыми изменениями молочных желез направляются в онкологический диспансер для верификации диагноза. Определение показаний, противопоказаний к применению инвазивных методов диагностики устанавливается врачом-онкологом, а сами вмешательства осуществляются в медицинских организациях, имеющих лицензию по профилю «Онкология» [3].

При наличии солидного образования молочной железы по данным методов визуализации, относящегося к категории BI-RADS4-5, рекомендуется выполнение трепан-биопсии. Если солидное образование характеризуется как BI-RADS3 и отсутствуют клинические данные, подозрительные в отношении рака молочной железы (РМЖ), возможно динамическое наблюдение, которое предполагает физикальный осмотр с УЗИ молочных желез, а в ряде случаев совместно с маммографией 1 раз в 6 мес в течение 1—2 лет. Если в процессе динамического наблюдения отмечается рост образования или усиливаются подозрения в отношении ЗНО, требуется выполнение биопсии [5—7].

При наличии простых кист по результатам УЗИ (BI-RADS2) и отсутствии жалоб рекомендуется только динамическое наблюдение. При больших размерах кист, сопровождающихся субъективными ощущениями, возможно выполнение пункционной тонкоигольной аспирационной биопсии (ПТАБ) под ультразвуковым контролем [5, 6]. По данным УЗИ, простая киста представлена анэхогенным образованием округлой или овальной формы с четкими, ровными контурами, однородной структуры, с капсулой, чаще с эффектом дорсального усиления в серой шкале, без признаков васкуляризации.

При наличии осложненных кист по результатам УЗИ (BI-RADS3) рекомендуется либо выполнение ПТАБ с эвакуацией содержимого, либо динамическое наблюдение, включающее физикальный осмотр каждые 3—6 мес в комбинации с УЗИ и маммографией каждые 6—12 мес в течение 1—2 лет [5, 6]. По данным УЗИ, осложненная киста имеет большинство характеристик простой кисты и, кроме того, внутри могут визуализироваться гиперэхогенные включения различных форм, размеров и структуры (перегородки, тканевой компонент, взвесь и т.д.) без признаков васкуляризации.

При наличии сложных кист по результатам УЗИ (BI-RADS4-5) рекомендуется выполнение трепан-биопсии [5, 6]. По данным УЗИ, сложная киста одновременно имеет анэхогенный (киста) и гиперэхогенный (реже — гипоэхогенный) компоненты, которые могут быть представлены толстыми стенками или перегородками и/или внутрикистозными образованиями с признаками васкуляризации.

У пациенток с односторонними...рекомендуется выполнение УЗИ молочных желез, если возраст пациенток моложе 30 лет, и УЗИ+маммография пациенткам 30 лет и старше. В ряде случаев МРТ и дуктография могут дать дополнительную информацию в отношении патологического процесса и его локализации [5, 6]. Алгоритм обследования пациенток с выделениями из соска представлен в Приложении 4. Одновременно необходимо направить выделения из соска (мазок) на цитологическое исследование. Пациенткам с молозивоподобными выделениями из соска и относящимся к категории BI-RADS1-3 выполнение МРТ и дуктографии не рекомендуется [5, 6]. Пациенткам с выделениями из соска серозного, серозно-геморрагического и геморрагического характера категории BI-RADS4-5 для исключения ЗНО показано выполнение биопсии [5, 7].

При галакторее рекомендуется выполнить тест на беременность, исследовать уровень пролактина и исключить прием препаратов, которые могут быть причиной ее возникновения [3].

При исключении злокачественных новообразований (ЗНО) женщины с доброкачественными заболеваниями молочных желез находятся под диспансерным наблюдением врача-акушера-гинеколога, оказывающего медицинскую помощь в диагностике доброкачественной патологии молочных желез и лечении доброкачественных диффузных изменений с учетом сопутствующей гинекологической патологии и в соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями [3, 5].

Риск развития рака молочной железы (РМЖ) у пациенток с ДДМЖ зависит от степени выраженности пролиферативных процессов в ткани молочной железы. Относительный риск РМЖ при непролиферативной фиброзно-кистозной болезни составляет 1,17 (95%ДИ 0,94—1,47), при пролиферативной фиброзно-кистозной болезни без атипии — 2,07 (95%ДИ 1,58—1,95), при пролиферативной фиброзно-кистозной болезни с атипией — 3,93 (95%ДИ 3,24—4,76) [12].

Рутинный маммографический скрининг предполагает выполнение рентгеновской маммографии в двух проекциях и рекомендуется женщинам в возрасте от 40 до 75 лет включительно 1 раз в 2 года [3]. Скрининг при профилактических осмотрах здоровых женщин считается выполненным при охвате 80% и более женского населения. Широта охвата населения (80% и более) может быть обеспечена путем активной рассылки приглашений на обследование по электронной почте и мобильной связи.

У молодых женщин молочные железы в большинстве случаев представлены железистой тканью, что более чем в 2 раза (до 30—48%) снижает чувствительность рентгеновской маммографии, так как на фоне плотной ткани идентифицировать опухолевые образования крайне сложно. Вместе с тем сама плотная железистая ткань в 4—6 раз увеличивает риск РМЖ [13]. В метаанализе, опубликованном в 2020 г. и включившем 23 исследования, продемонстрировано, что УЗ-скрининг по своей информативности не уступает маммографическому скринингу у женщин с плотной тканью молочной железы. Кроме того, данный метод позволил в 96% случаев дополнительно диагностировать оккультные формы рака, не выявленные при рентгеновской маммографии [14].

Таким образом, врач-акушер-гинеколог играет важную роль в выявлении и лечении пациенток с доброкачественной диффузной патологией молочных желез, а также в ранней диагностике РМЖ.

Наиболее часто в случаях нарушения менструального цикла, ановуляторном бесплодии, лейомиоме матки, эндометриозе, гиперпластических процессах эндометрия диагностируются различные типы дисплазии молочной железы. При данных состояниях в основе сочетания заболеваний лежат прогестерондефицитные состояния. На фоне эндокринных нарушений (гипотиреоз, гиперпролактинемия, сахарный диабет (СД) 1-го и 2-го типов, ожирение, гиперандрогения надпочечникового или яичникового происхождения (синдром поликистозных яичников — СПКЯ) у женщин часто выявляется дисплазия молочной железы [15].

Факторы риска развития РМЖ варьируют у женщин разных возрастных групп. Для женщин репродуктивного возраста — это раннее менархе, нереализованная репродуктивная функция, гинекологические заболевания, мутации генов BRCA1/BRCA2, прогестерондефицитные состояния. В постменопаузе, по данным многочисленных эпидемиологических исследований, среди значимых факторов риска превалируют, помимо генетических, ожирение, инсулинорезистентность, компенсаторная гиперинсулинемия, СД 2-го типа, а также особенности образа жизни, характерного для развитых западных стран (прием пищи с высоким содержанием жиров, низкая физическая активность) [16].

Врачам-акушерам-гинекологам необходимо тщательно собирать анамнез и при отягощенном наследственном анамнезе направлять пациентов на генетическое тестирование с целью выявления или исключения мутации генов BRCA1/BRCA2. Генетические факторы (мутация генов BRCA1/BRCA2 и других), ответственные за наследственные формы РМЖ, выявляются у 5—10% заболевших РМЖ [17].

Показания к направлению пациентки на исследование крови для определения мутации BRCA1/ BRCA2:

— данные о наличии мутации в семье;

— РМЖ в возрасте до 45 лет;

— наличие в любом возрасте одного и более близких родственников после перенесенного РМЖ в возрасте до 50 лет, больных раком яичника, РМЖ у мужчин;

— наличие в любом возрасте двух и более близких родственников после перенесенного РМЖ, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы;

— трижды негативный РМЖ в возрасте до 60 лет;

— РМЖ у мужчин.

При выявлении генетических альтераций следует учитывать особенности ДДМЖ у данной группы женщин:

— признаки склерозирующего аденоза и микрокальцинаты, кисты и внутрипротоковые папилломы встречаются чаще;

— даже непролиферативные изменения ткани молочной железы повышают риск развития РМЖ на 62%;

— среди пациенток с пролиферативными процессами без атипии риск развития РМЖ увеличивался более чем в 2 раза (ОР 2,19);

— наличие пролиферативного заболевания с признаками атипии ассоциировано с более чем 4-кратным повышением риска развития РМЖ;

— наличие гистологических признаков атипии при ДДМЖ у женщин до 45 лет ассоциировано с 2-кратным повышением риска развития РМЖ, у женщин старше 55 лет ОР возрастал до 6,99.

Нарушение соотношения между эстрогенами и прогестероном — главная причина дисгормональных заболеваний молочной железы

У 60—92% женщин гиперпластические процессы женских половых органов сочетаются с доброкачественными заболеваниями молочной железы. У 97,8% женщин репродуктивного возраста с нейроэндокринными гинекологическими заболеваниями выявлена патологическая перестройка ткани молочной железы. У женщин с нерегулярным менструальным циклом по типу олигоменореи в 64,5% случаев наблюдаются заболевания молочных желез. У 90% женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза обнаруживается мастопатия. При синдроме поликистозных яичников в 5 раз чаще обнаруживается фиброзно-кистозная мастопатия [18].

Миома матки и дисплазия молочной железы

Частота сочетания лейомиомы матки и дисплазии молочной железы может достигать 92%. Миома матки — доброкачественная моноклональная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки. Эстрогены и прогестерон традиционно рассматривают как стимуляторы роста лейомиомы, что подтверждает значительно большая экспрессия в них рецепторов эстрогенов, эстрогенрегулируемых генов и еще в большей степени — экспрессия рецепторов прогестерона (изоформ A и B) по сравнению с миометрием и эндометрием [19]. Генетическая природа этого заболевания составляет от 5 до 10% случаев. К факторам риска развития лейомиомы матки относят раннее менархе, нереализованную репродуктивную функцию, поздний репродуктивный возраст, ожирение, прием антиэстрогенов, высокий паритет, менопаузу, курение, прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК), воспалительные процессы.

Сочетание лейомиомы матки и ДДМЖ обусловлено общими факторами риска развития заболеваний; общими эндокринными нарушениями (дисфункцией яичников, надпочечников, гипофиза или щитовидной железы), влиянием образа жизни и экзогенных факторов (вредных привычек, неправильного образа жизни, плохой экологической обстановки).

В лечении лейомиомы матки используются консервативные и хирургические методы. Рекомендовано динамическое наблюдение за бессимптомной миомой матки небольших размеров (отсутствие аномальных маточных кровотечений, болевого синдрома, роста миоматозных узлов, миоматозных узлов субмукозной локализации с размерами матки до 12 нед) [20, 21].

Проведение медикаментозной терапии у пациенток с миомой матки направлено на снижение интенсивности симптомов болезни и регресс миоматозных узлов [22]. Оценку эффекта лечения необходимо осуществлять каждые 3 мес [20, 21]. Применяют транексамовую кислоту и нестероидные противовоспалительные препараты для уменьшения объема кровопотери и снижения болевого синдрома [23].

Рекомендовано использование прогестагенов для лечения аномальных маточных кровотечений [24] предпочтительно в 21-дневном режиме (с 5-го по 26-й день цикла); эффективность составляет 30—50%. В качестве альтернативного лечения вводят левоноргестрел 52 мг в форме внутриматочной терапевтической системы (ВМС) для уменьшения объема кровопотери до 97% [25].

Рекомендовано использование КОК (по классификации лекарственных препаратов АТХ — прогестагенов и эстрогенов, фиксированных комбинаций) у пациенток с миомой матки для контрацепции, купирования симптомов [23]. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона используют в качестве предоперационного лечения в течение трех месяцев для уменьшения размеров миоматозных узлов и уменьшения интраоперационной кровопотери [25]. Рекомендовано использование мифепристона у пациенток с миомой матки и аномальными маточными кровотечениями [26]. Рекомендовано проведение хирургического лечения миомы матки у пациенток при наличии показаний.

Пациенткам с лейомиомой матки должны быть проведены скрининговые обследования (УЗИ и маммография) с оценкой по системе BI-RADS. В случаях категорий 1, 2 нет противопоказаний к консервативному лечению.

Для решения вопроса о назначении гормональной терапии пациентки с оценкой по системе BI-RADS категории 0 и 3 направляются на консультацию врача-онколога. После исключения онкологических заболеваний молочной железы — противопоказаний к гормональной терапии нет. Пациентки с оценкой по системе BI-RADS категории 4, 5, 6 наблюдаются врачом-онкологом.

РМЖ является противопоказанием к использованию гестагенов и левоноргестрелсодержащей ВМС.

Контрацепция и дисплазия молочной железы

Надежная контрацепция является единственным методом профилактики нежелательной беременности. Перед назначением необходимо только измерение уровня артериального давления. Обследование молочной железы должно быть проведено в рамках скрининга согласно возрасту пациентки.

При определении BI-RADS категории 1, 2 у пациенток нет противопоказаний к назначению любых методов контрацепции, и женщина наблюдается врачом-акушером-гинекологом.

Пациентки, отнесенные к категориям 0 и 3, направляются на консультацию врача-онколога для определения дальнейшей тактики ведения. После исключения онкологического процесса пациентки возвращаются к врачу-акушеру-гинекологу для дальнейшего наблюдения и не имеют противопоказаний к назначению или продолжению контрацепции.

Следует информировать пациенток о том, что РМЖ находится на первом месте среди заболеваний, к которым приводят незапланированная беременность и ее прерывание.

Согласно Национальным медицинским критериям приемлемости методов контрацепции 2022 г., критериям приемлемости методов контрацепции ВОЗ (2015) и клиническим рекомендациям по ДДМЖ применение гормональных контрацептивов соответствует категории 1 (состояние, при котором нет ограничений для использования контрацептивного метода, для применения КОК (по АТХ — прогестагенов и эстрогенов, фиксированных комбинаций) [27, 28]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5).

Семейный анамнез рака имеет категорию 1.

Известное носительство генетической мутации, ассоциированное с риском заболевания РМЖ (например, BRCA1/BRCA2) имеет категорию 2—3, так как означает более высокий исходный риск РМЖ.

Большинство молекулярных типов РМЖ являются гормонально-чувствительными и прогноз может ухудшиться при использовании КОК.

Неуточненные образования в молочной железе рекомендовано рассматривать как категорию 2 — состояние, при котором преимущества применения метода в основном превышают теоретический или доказанный риск, это относится ко всем типам КОК (по АТХ — прогестагенам и эстрогенам, фиксированным комбинациям), но требуется незамедлительное уточнение диагноза [27]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5). Применение комбинированных КОК (по АТХ — прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации) с низкой дозой этинилэстрадиола (20 мкг) ассоциировано со снижением выраженности мастодинии [29].

РМЖ независимо от подтипа в настоящий момент и до 5 лет ремиссии заболевания имеет категорию 4 — абсолютное противопоказание.

Впервые в отечественных критериях приемлемости назначения КОК появилась категория 3 — риск превышает пользу для пациентов, перенесших РМЖ 5 и более лет назад при отсутствии рецидива болезни.

В отличие от группы КОК прогестиновые контрацептивы имеют критерии приемлемости 1—2 при выявлении мутации в генах BRCA1/BRCA2.

Внутриматочные средства контрацепции подразделяются на медьсодержащую и левоноргестрелсодержащую ВМС.

Медьсодержащая ВМС имеет категорию 1 для всех женщин с доброкачественными заболеваниями молочной железы, с неопределенными, с выявленной мутацией генов BRCA1/BRCA2, с установленным диагнозом РМЖ и РМЖ в анамнезе.

Левоноргестрелсодержащая ВМС имеет категорию 2 при неопределенных новообразованиях молочной железы; категорию 4 у больных РМЖ и категорию 3 при длительности ремиссии РМЖ более 5 лет.

Барьерные методы контрацепции имеют категорию 1 для женщин всех групп.

Мастодиния описана в качестве побочного эффекта оральных контрацептивов у каждой третьей женщины. По результатам российского исследования, гель с микронизированным прогестероном купирует мастодинию в течение первых 3 месяцев назначения КОК у 54,4%, а к концу 6 месяца — у 91% женщин.

Микронизированный прогестерон в форме геля может применяться для лечения КОК-индуцированной мастодинии у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией [30, 31].

Применение средств менопаузальной гормонозаместительной терапии при доброкачественной дисплазии молочной железы

ДДМЖ не является противопоказанием к назначению менопаузальной гормонозаместительной терапии (МГТ) [5]. Перед назначением МГТ женщине необходимо провести визуальный осмотр, пальпацию молочных желез, выполнить скрининговую маммографию в двух проекциях, УЗИ молочных желез [32, 33].

Обследование молочных желез согласно возрасту (маммография, начиная с возраста 40 лет, и УЗИ молочных желез в возрасте до 40 лет с оценкой по шкале BI-RADS и классификацией маммографической плотности по ACR), перед назначением МГТ рекомендуется проводить дополнительно, если после предыдущего обследования молочных желез прошло более полугода или если ранее обследование молочных желез не проводилось.

Учитывая высокий риск РМЖ у пациенток, длительно (более 10 лет) принимающих МГТ, с целью профилактики РМЖ рекомендовано назначать МГТ по показаниям, в возрасте моложе 60 лет при длительности постменопаузы менее 10 лет и с минимальными эффективными дозами эстрогенов в препаратах МГТ. В настоящее время доказано, что в целом риск развития РМЖ, связанный с МГТ, мал и постепенно снижается после прекращения лечения. Повышенный риск развития РМЖ связан с синтетическим прогестагеном МПА (по МНН — Медроксипрогестерон) в составе комбинированной МГТ и ниже при использовании микронизированного прогестерона или дидрогестерона. Минимально эффективные дозы эстрогенов для препаратов, содержащих 17β-эстрадиол или эстрадиола валерат — 1—0,5 мг в сутки, для трансдермальных препаратов — 14 мкг в сутки [34]. Вероятность риска РМЖ при применении МГТ может быть частично снижена путем отбора женщин с более низким индивидуальным исходным риском и превентивным изменением образа жизни [35].

Гиперплазия эндометрия и патология молочной железы

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) — это патологический процесс слизистой оболочки матки, характеризующийся пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения [36, 37]. Этот диагноз устанавливают 40% женщин репродуктивного возраста. Патогенез развития ГЭ обусловлен абсолютной или относительной гиперэстрогенией, подавлением апоптоза, мутацией гена-супрессора опухолей PTEN (phosphatase/tensin homolog) [38].

К факторам риска развития ГЭ отнесены раннее менархе или поздняя менопауза, бесплодие, ановуляция, СПКЯ, ятрогенные факторы (монотерапия эстрогенами), соматические заболевания (ожирение, СД 2-го типа, артериальная гипертензия и синдром Линча, а также эстрогенсекретирующие опухоли яичников [39].

ВОЗ рекомендует бинарную классификацию.

Эндометриальная гиперплазия без атипии (гиперплазия эндометрия без атипии) — избыточная пролиферация желез различных по размерам и форме, ассоциированная с увеличением соотношения железы/строма по сравнению с пролиферативным эндометрием. Риск развития рака эндометрия у этой группы пациентов менее 1%.

Эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия (атипическая гиперплазия эндометрия) представлена цитологической атипией в сочетании с гиперплазией эндометрия и генетическими изменениями: микросателлитной нестабильностью, инактивацией Pax2, мутацией PTEN, KRAS и CTNNB1 (β-катенина). Риск развития рака эндометрия у пациентов с установленным диагнозом эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия — от 25 до 59% [39].

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России, лечение ГЭ включает медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию и обезболивание, ВМС с левоноргестрелом с эффективностью до 100%, гестагены в непрерывном или пролонгированном циклическом режиме, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона [40].

У пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) более 35 кг/м2) рецидивы заболевания возникают чаще.

Хирургическое лечение рассматривается при отсутствии эффекта от консервативного лечения и прогрессировании ГЭ, при атипической форме ГЭ (эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия) [41].

Пациенткам репродуктивного возраста с желанием сохранить репродуктивную функцию назначается левоноргестрел в форме ВМС с эффективностью свыше 85% и обязательным морфологическим контролем каждые 3 месяца [42]. Рецидивы эндометриоидной интраэпителиальной неоплазии возможны в 26% случаев [43].

Пациенткам с любыми формами ГЭ должны быть проведены скрининговые обследования (УЗИ и маммография) с оценкой по системе BI-RADS. В случаях 1, 2 категорий противопоказаний к любому методу консервативного лечения нет.

Пациентки с категориями 0 и 3 по классификации BI-RADS направляются на консультацию врача-онколога. После исключения онкологических заболеваний молочной железы — противопоказаний к гормональной терапии нет. Пациентки с категориями по BI-RADS 4, 5, 6, по результатам лучевых методов обследования, наблюдаются врачом-онкологом.

Учитывая высокую долю пациенток с обеими формами ГЭ и избыточной массой тела или ожирением, необходимо проводить более тщательное наблюдение за состоянием ткани молочной железы. Выполнение ежегодного маммографического исследования целесообразно у пациенток с ожирением с целью выявления межинтервальных опухолей.

При высокой маммографической плотности и расхождении данных основных методов лучевой диагностики показано обследование методом МРТ молочной железы.

Синдром поликистозных яичников и патология молочной железы

В общей популяции женщин репродуктивного возраста распространенность СПКЯ достигает 21% [44].

В патогенезе заболевания выделяют нарушения в нейроэндокринной системе на уровне гипоталамо-гипофизарной системы, яичников, надпочечников и периферических инсулинчувствительных тканей, однако до конца патогенетические механизмы развития СПКЯ остаются неизвестными. Избыточная масса тела или ожирение у пациенток с СПКЯ встречается в 40—85% случаев [45—47].

Самостоятельно СПКЯ является фактором риска развития бесплодия, андрогензависимой дермопатии, нарушений углеводного обмена, дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний, гиперпластических процессов эндометрия, психических нарушений, онкологических заболеваний (рака эндометрия, некоторых форм РМЖ).

Согласно отечественным клиническим рекомендациям консервативное лечение СПКЯ включает применение комбинированных гормональных контрацептивов, антиандрогенов, метформина, а также модификацию образа жизни, физические упражнения и рациональное сбалансированное питание [48, 49]. Фармакотерапия ожирения рекомендуется больным с ИМТ ≥30 кг/м2 или ИМТ ≥27 кг/м2 при наличии хотя бы одного из следующих осложнений: артериальной гипертензии, дислипидемии, СД 2-го типа, синдрома обструктивного апноэ во сне [1].

Бариатрическая хирургии рассматривается при наличии СПКЯ и ИМТ ≥40 кг/м2 или ≥35 кг/м2 при наличии осложнений, связанных с ожирением. Женщинам с бесплодием, высоким уровнем лютеинизирующего гормона, сочетанием СПКЯ с эндометриозом показана лапароскопическая операция.

Пациенткам с СПКЯ должны быть проведены скрининговые обследования (УЗИ и маммография) с оценкой по системе BI-RADS. В случаях категорий 1, 2 противопоказаний к любому методу консервативного лечения нет.

Для решения вопроса о назначении гормональной терапии пациентки с категориями 0 и 3 направляются на консультацию врача-онколога. После исключения онкологических заболеваний молочной железы — противопоказаний для гормональной терапии нет. Пациентки с категориями BI-RADS 4, 5, 6, по результатам лучевых методов обследования, наблюдаются врачом-онкологом.

Учитывая высокую долю пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела или ожирением, а также с нереализованной репродуктивной функцией и повышением риска развития РМЖ, необходимо более тщательное наблюдение за состоянием ткани молочной железы и проведение ежегодного маммографического исследования с целью выявления межинтервальных опухолей [44].

При высокой маммографической плотности и расхождении данных основных методов лучевой диагностики показано обследование молочной железы методом МРТ.

В клинических рекомендациях для врачей-акушеров-гинекологов по гинекологическим нозологиям не включен раздел сочетания СПКЯ с патологией молочной железы. Учитывая актуальность проблемы, следует рассмотреть возможность дополнения данного раздела.

Заключение

В обзоре продемонстрирована необходимость междисциплинарного подхода, отношения к молочной железе как к репродуктивному и лактационному органу, который находится под влиянием всех гормонов как в нормальном менструальном цикле, так и во время беременности. Молочная железа реагирует на контрацепцию, менопаузальную заместительную гормональную терапию и на нарушения менструального цикла, что подтверждается частым (от 50 до 70%) сочетанием доброкачественной патологии молочной железы у пациенток с миомой матки, у 90% женщин с синдромом поликистозных яичников и у каждой второй женщины с эндометриозом. Удваивается риск развития доброкачественной дисплазии молочной железы у женщин с ожирением, так как жир также продуцирует гормоны эстрогены и фермент ароматазу. Профилактика, скрининг и диагностика каждого из гиперпролиферативных заболеваний помогут повысить репродуктивный потенциал женщин и улучшить качество жизни.

Цель данного обзора, который основан на опыте специалистов в области онкологии, акушерства и гинекологии, эндокринологии и организации здравоохранения, заключается в том, чтобы усилить внимание к женскому здоровью в части ранней диагностики, скрининга, выявления заболеваний и, самое главное, — подчеркнуть необходимость междисциплинарного подхода. Врач-акушер-гинеколог — это врач «первого контакта», к которому женщина обращается чаще всего. Именно в женской консультации могут быть выявлены и физиологические отклонения, и патологические процессы. Поэтому необходимо сохранять преемственность между этапами медицинской помощи, обеспечивать работу смотровых кабинетов в женских консультациях и кабинетов маммографии для ранней диагностики патологии молочной железы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Котова Е.Г.

Сбор и обработка материала — Родионов В.В., Протасова А.Э., Шешко Е.Л.

Написание текста — Родионов В.В., Протасова А.Э., Шешко Е.Л.

Редактирование — Адамян Л.В., Котова Е.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Приложение 1. Классификация результатов исследования в соответствии с системой BI-RADS и рекомендуемая тактика ведения

Классификационная категория

Вероятность РМЖ

Тактика ведения в зависимости от проведенного исследования

Маммография

УЗИ

МРТ

BI-RADS0: результат неполный — необходимо дополнительное исследование (и/или сравнение с предыдущими маммограммами в случае маммографического скрининга)

Неприменимо

Повторный вызов для дополнительного исследования, сравнение с предыдущим результатом или то и другое

Повторный вызов для дополнительного исследования

Рекомендуется дополнительное исследование: маммография или прицельное УЗИ

BI-RADS1: результат отрицательный

Вероятность малигнизации практически 0%

Рутинный скрининг

Рутинный скрининг

Рутинный скрининг, если кумулятивный риск РМЖ в течение жизни ≥20%⃰

BI-RADS2: доброкачественные изменения

Вероятность малигнизации практически 0%

Рутинный скрининг

Рутинный скрининг

Рутинный скрининг, если кумулятивный риск РМЖ в течение жизни ≥20%⃰

BI-RADS3: вероятно доброкачественные изменения

Вероятность малигнизации >0%, но ≤2%

Наблюдение с кратковременными (6 мес) интервалами или последующая динамическая маммография

Наблюдение с кратковременными (6 мес) интервалами

Кратковременный (6 мес) интервал наблюдения

BI-RADS4: подозрение на малигнизацию

Вероятность малигнизации >2%, но <95%

Диагноз устанавливается на основании результатов биопсии

BI-RADS5: высокая вероятность малигнизации

Вероятность малигнизации >95%

BI-RADS6: малигнизация, доказанная с помощью биопсии

Неприменимо

Хирургическое лечение, если клинически оправдано

* Кумулятивный риск РМЖ определяется с использованием компьютерной программы, основанной на модели GAIL (NCCN, 2017) (доступна на https://www.cancer.gov/bcrisktool/Default.aspx).

Приложение 2. Алгоритм обследования пациенток моложе 30 лет с пальпируемым образованием молочной железы

Приложение 3. Алгоритм обследования пациенток старше 30 лет с пальпируемым образованием молочной железы

Приложение 4. Алгоритм обследования пациенток с выделениями из соска

Литература / References:

  1. Прилепская В.Н., Швецова О.Б. Доброкачественные заболевания молочных желез: принципы терапии. Гинекология. 2000; 6(2):201-204. 
  2. Молочные железы и гинекологические болезни. Под ред. Радзинского В.Е. М: StatusPraesens; 2010.
  3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 октября 2020 г. №1130н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология». Ссылка активна на 23.09.23.  https://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202011130037?ysclid=l6tkxmt6ua429160141
  4. Родионов В.В., Сметник А.А. Доброкачественные заболевания молочных желез. Гинекология: национальное руководство. Краткое издание. Гл. ред. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Радзинский В.Е., Манухин И.Б. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020;1036-1044.
  5. Доброкачественная дисплазия молочной железы. Клинические рекомендации. М. 2020. Ссылка активна на 23.09.23.  https://minzdrav.samregion.ru/wp-content/uploads/sites/28/2020/12/dobrokachestvennaya-displaziya-molochnoj-zhelezy.pdf
  6. Diagnosis and management of benign breast disorders. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Obstetrics and Gynecology. 2016;127(6):141-156. 
  7. Bevers TB, Helvie M, Bonaccio E, Calhoun KE, Daly MB, Farrar WB, Garber JE, Gray R, Greenberg CC, Greenup R, Hansen NM, Harris RE, Heerdt AS, Helsten T, Hodgkiss L, Hoyt TL, Huff JG, Jacobs L, Lehman CD, Monsees B, Niell BL, Parker CC, Pearlman M, Philpotts L, Shepardson LB, Smith ML, Stein M, Tumyan L, Williams C, Bergman MA, Kumar R. Breast cancer screening and diagnosis, Version 3.2018. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. 2018;16(11):1362-1387. https://doi.org/10.6004/jnccn.2018.0083
  8. Маммология: национальное руководство. Под ред. А.Д. Каприна, Н.И. Рожковой. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016.
  9. Sukhikh GT, Sencha AN, eds. Multiparametric Ultrasound Diagnosis of Breast Diseases. Switzerland: Springer; 2018.
  10. Bahl M, Baker JA, Greenup RA, Ghate SV. Evaluation of pathologic nipple discharge: What is the added diagnostic value of MRI? Annals of Surgical Oncology. 2015;22(suppl 3):435-441.  https://doi.org/10.1245/s10434-015-4792-9
  11. Lubina N, Schedelbeck U, Roth A, Weng AM, Geissinger E, Hönig A, Hahn D, Bley TA. 3.0 Tesla breast magnetic resonance imaging in patients with nipple discharge when mammography and ultrasound fail. European Radiology. 2015;25(5):1285-1293. https://doi.org/10.1007/s00330-014-3521-2
  12. Coutant C, Canlorbe G, Bendifallah S, Beltjens F. [Benign proliferative breast disease with and without atypia]. Journal de Gynecologie, Obstetrique et Biologie de la Reproduction. 2015;44(10):980-995.  https://doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.09.037
  13. Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, Jong RA, Hislop G, Chiarelli A, Minkin S, Yaffe MJ. Mammographic density and the risk and detection of breast cancer. New England Journal of Medicine. 2007;356(3):227-236.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa062790
  14. Yang L, Wang S, Zhang L, Sheng C, Song F, Wang P, Huang Y. Performance of ultrasonography screening for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2020;20(1):499.  https://doi.org/10.1186/s12885-020-06992-1
  15. Высоцкая И.В. Атипичные гиперплазии молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2015;11(4):10-12. 
  16. Hoogerbrugge N, Bult P, de Widt-Levert LM, Beex LV, Kiemeney LA, Ligtenberg MJ, Massuger LF, Boetes C, Manders P, Brunner HG. High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2003;21(1):41-45.  https://doi.org/10.1200/JCO.2003.02.137
  17. Hartmann LC, Sellers TA, Frost MH, Lingle WL, Degnim AC, Ghosh K, Vierkant RA, Maloney SD, Pankratz VS, Hillman DW, Suman VJ, Johnson J, Blake C, Tlsty T, Vachon CM, Melton LJ 3rd, Visscher DW. Benign breast disease and risk of breast cancer. New England Journal of Medicine. 2005;353(3):229-237.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa044383
  18. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпресс информ; 2008.
  19. Grings AO, Lora V, Ferreira GD, Brum IS, Corleta Hv, Capp E. Protein expression of estrogen receptors α and β and aromatase in myometrium and uterine leiomyoma. Gynecologic and Obstetric Investigation. 2012;73(2):113-117.  https://doi.org/10.1159/000330700
  20. Pérez-López FR, Ornat L, Ceausu I, Depypere H, Erel CT, Lambrinoudaki I, Schenck-Gustafsson K, Simoncini T, Tremollieres F, Rees M; EMAS. EMAS position statement: management of uterine fibroids. Maturitas. 2014;79(1):106-116.  https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2014.06.002
  21. De La Cruz MS, Buchanan EM. Uterine fibroids: diagnosis and treatment. American Family Physician. 2017;95(2):100-107. 
  22. Roberts ME, Aynardi JT, Chu CS. Uterine leiomyosarcoma: A review of the literature and update on management options. Gynecologic Oncology. 2018;151(3):562-572.  https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2018.09.010
  23. Bitzer J, Heikinheimo O, Nelson AL, Calaf-Alsina J, Fraser IS. Medical management of heavy menstrual bleeding: a comprehensive review of the literature. Obstetrical and Gynecological Survey. 2015;70(2):115-130.  https://doi.org/10.1097/OGX.0000000000000155
  24. Lethaby AE, Cooke I, Rees M. Progesterone or progestogen‐releasing intrauterine systems for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;4:CD002126. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002126.pub2
  25. Lethaby A, Puscasiu L, Vollenhoven B. Preoperative medical therapy before surgery for uterine fibroids. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;11(11):CD000547. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000547.pub2
  26. Mas A, Tarazona M, Dasí Carrasco J, Estaca G, Cristóbal I, Monleón J. Updated approaches for management of uterine fibroids. International Journal of Women’s Health. 2017;9:607-617.  https://doi.org/10.2147/IJWH.S138982
  27. Rodin A, Chapman M, Fogelman I. Bone density in users of combined oral contraception. Preliminary reports of a pilotstudy. British Journal of Family Planning. 1991;16. 
  28. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции. РОАГ, 2022. Ссылка активна на 23.09.23.  https://roag-portal.ru
  29. Ott SM, Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, Yoshida CK, Barlow WE. Effects of contraceptive use on bone biochemical markers in young women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2001;86(1):179-185.  https://doi.org/10.1210/jcem.86.1.7118
  30. Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Корженкова Г.П. Наружное применение гестагенов для лечения масталгии, возникшей на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией. Проблемы репродукции. 2016;22(4):86-94.  https://doi.org/10.17116/repro201622486-94
  31. Bitzer J. Oral contraceptives in adolescent women. Best Practice and Research. Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2013;27(1):77-89.  https://doi.org/10.1016/j.beem.2012.09.005
  32. Wang K, Li F, Chen L, Lai YM, Zhang X, Li HY. Change in risk of breast cancer after receiving hormone replacement therapy by considering effect-modiers: a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. Oncotarget. 2017;8(46):81109. https://doi.org/10.18632/oncotarget.20154
  33. Román M, Graff-Iversen S, Weiderpass E, Vangen S, Sakshaug S, Hofvind S, Ursin G. Postmenopausal hormone therapy and breast cancer prognostic characteristics: a linkage between nationwide registries. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. 2016;25(11): 1464-1473. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-16-0240
  34. Сухих Г.Т., Сметник В.П., Андреева Е.Н. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста. Клинические рекомендации (протокол лечения). М. 2015.
  35. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K; International Agency for Research on Cancer Handbook Working Group. Body fatness and cancer — viewpoint of the IARC Working Group. New England Journal of Medicine. 2016;375(8): 794-798.  https://doi.org/10.1056/NEJMsr1606602
  36. Клинические рекомендации Гиперплазия эндометрия 2021-2022-2023 (01.07.2021). Утверждены Минздравом РФ. Ссылка активна на 23.09.23.  https://disuria.ru/_ld/10/1089_kr21N85MZ.pdf
  37. Cree IA, White VA, Indave BI, Lokuhetty D. Revising the WHO classification: female genital tract tumours. Histopathology. 2020; 76(1):151-156.  https://doi.org/10.1111/his.13977
  38. Russo M, Newell JM, Budurlean L, Houser KR, Sheldon K, Kesterson J, Phaeton R, Hossler C, Rosenberg J, DeGraff D, Shuman L, Broach JR, Warrick JI. Mutational profile of endometrial hyperplasia and risk of progression to endometrioid adenocarcinoma. Cancer. 2020;126(12):2775-2783. https://doi.org/10.1002/cncr.32822
  39. Kurman R, Carcangiu M, Herrington C, Young R. World Health Organisation Classification of Tumors of Female Reproductive Organs. 4th edn. Lyon France: International Agency for Research on Cancer (IARC) Press; 2014.
  40. Abu Hashim H, Ghayaty E, El Rakhawy M. Levonorgestrel-releasing intrauterine system vs oral progestins for non-atypical endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2015; 213(4):469-478.  https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.03.037
  41. Doherty MT, Sanni OB, Coleman HG, Cardwell CR, McCluggage WG, Quinn D, Wylie J, McMenamin ÚC. Concurrent and future risk of endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020; 15(4):e0232231. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0232231
  42. Fernandez-Montoli ME, Sabadell J, Contreras-Perez NA. Fertility-Sparing Treatment for Atypical Endometrial Hyperplasia and Endometrial Cancer: A Cochrane Systematic Review Protocol. Advances in Therapy. 2021;38(5):2717-2731. https://doi.org/10.1007/s12325-021-01693-y
  43. Garzon S, Uccella S, Zorzato PC, Bosco M, Franchi MP, Student V, Mariani A. Fertility- sparing management for endometrial cancer: review of the literature. Minerva Medica. 2021;112(1):55-69.  https://doi.org/10.23736/S0026-4806.20.07072-X
  44. Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации 2021—2023. Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ. 2021. Ссылка активна на 23.09.23.  https://minzdrav.samregion.ru/wp-content/uploads/sites/28/2021/07/kr258.pdf
  45. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. 2018;110(3):364-379.  https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.05.004
  46. Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JS, Legro RS, Lizneva D, Natterson-Horowtiz B, Teede HJ, Yildiz BO. Polycystic ovary syndrome. Nature Reviews Disease Primers. 2016;2:16057. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.57
  47. Bahri Khomami M, Joham AE, Boyle JA, Piltonen T, Silagy M, Arora C, Misso ML, Teede HJ, Moran LJ. Increased maternal pregnancy complications in polycystic ovary syndrome appear to be independent of obesity — A systematic review, meta-analysis, and metaregression. Obesity Reviews. 2019;20(5):659-674.  https://doi.org/10.1111/obr.12829
  48. Lim SS, Hutchison SK, Van Ryswyk E, Norman RJ, Teede HJ, Moran LJ. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019;3:CD007506. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007506.pub4
  49. Shah A, Dodson WC, Kris-Etherton PM, Kunselman AR, Stetter CM, Gnatuk CL, Estes SJ, Allison KC, Sarwer DB, Sluss PM, Coutifaris C, Dokras A, Legro RS. Effects of Oral Contraception and Lifestyle Modification on Incretins and TGF-ß Superfamily Hormones in PCOS. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2021;106(1):108-119.  https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa682

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.