Введение
Сохранение каждой желанной беременности на сегодняшний день — стратегическая задача акушерской службы России, очевидная в условиях снижения рождаемости в последние годы.
В 2020—2021 гг. совокупный риск самопроизвольного выкидыша (СПВ) составляет 15,3% от всех выявленных беременностей [1]. Привычное невынашивание беременности (ПНБ) отмечено у 1—3% женщин [2]. В России СПВ происходит в 2,6 случаев на 1000 женщин фертильного возраста (по данным Минздрава России, 2019).
Предполагается, что причиной СПВ в ряде случаев является абсолютная или относительная прогестероновая недостаточность [3]. Поэтому использование прогестагенов (ПГ) начиная с первого триместра беременности в попытке предотвратить СПВ оправдано. Кроме того, прогестерон обладает уникальными иммуномодулирующими свойствами: понижает индукцию воспалительных реакций, активацию иммунных клеток и выработку цитокинов — критических посредников иммунных реакций. Вероятно, это имеет решающее значение для сохранения беременности [4, 5]. Однако вопросы применения биоидентичных препаратов прогестерона и его производных, их дозы и способы введения, а также сроки начала и продолжительности терапии все еще дискутируются, что определяет необходимость анализа результатов последних публикаций и рекомендаций для выбора наиболее подходящего лечения.
Цель обзора — провести анализ масштабных исследований для определения эффективности и безопасности применения прогестагенов для профилактики СПВ.
Материал и методы
Поиск зарубежных источников литературы проведен в международных базах публикаций PubMed, Google Scholar, Cochrane Library, русскоязычных — в поисковой системе e-Library с глубиной поиска 7 лет (2016—2023 гг.). По ключевым словам miscarriage и самопроизвольный выкидыш найдено статей 2058 и 51 соответственно, recurrent miscarriage и привычное невынашивание беременности — 469 и 113, из которых в обзор включены релевантные работы, удовлетворявшие критериям включения по изучаемой теме (систематические обзоры и метаанализы, крупномасштабные многоцентровые исследования) — всего 31 и клинические рекомендации — 3.
Для оценки эффективности средств и методов профилактики невынашивания беременности использован критерий «частота живорождений», рекомендованный в качестве первичной конечной точки, согласно методике Национального института качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence, NICE), в целях унифицирования результатов разных исследований.
Основные результаты и положения
Лечение угрожающего выкидыша
Обзор ранее выполненных исследований, проанализированных Кокрейновским сообществом, показал, что прегравидарная поддержка с помощью ПГ ассоциировалась с более высоким уровнем продолжающихся беременностей и живорождений с отношением шансов (ОШ) 1,77, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,09—2,86. Их использование по сравнению с плацебо сопровождалось снижением риска угрожающего выкидыша в 2 раза — ОШ 0,53 (95% ДИ 0,35—0,79) [6].
Объединенные данные 8 рандомизированных контролируемых исследований ( РКИ) (n=845) показали, что у женщин с угрозой выкидыша, получавших дидрогестерон, был ниже относительный риск (ОР) выкидыша (ОР 0,49, 95% ДИ 0,33—0,75), чем у женщин, получавших плацебо, в отличие от биоидентичного прогестерона (ОР 0,69, 95% ДИ 0,40—1,19). Кроме того, пероральное применение продемонстрировало более низкий риск выкидыша (ОР 0,55, 95% ДИ 0,38–0,79) по сравнению с вагинальным введением препаратов прогестерона (ОР 0,58, 95% ДИ 0,28–1,12) [7].
В метаанализе 10 РКИ (n=5056) авторы утверждают, что ПГ имеют преимущества по уровню живорождения для беременных с угрозой выкидыша, однако они ограничиваются использованием перорального ПГ (ОР 1,17, 95% ДИ 1,04—1,31), но не вагинального (ОР 1,04, 95% ДИ 1,00—1,08) [8].
Российскими исследователями проведено многоцентровое открытое проспективное сравнительное неинтервенционное исследование в 114 стационарах с участием 1241 беременных с клиникой угрозы спонтанного выкидыша (кровяные выделения из половых путей). Пациентки получали микронизированный прогестерон вагинально или перорально (1-я и 2-я группы) и дидрогестерон перорально (3-я группа). Продемонстрирована сопоставимая эффективность терапии в указанных группах по показателям «пролонгирование беременности», «продолжительность пребывания в стационаре», «скорость купирования кровяных выделений из половых путей» и «уровень тревожности/депрессии», а также безопасности, однако результаты по критерию «живорождения» не представлены [9].
Метаанализ, опубликованный в том же году, указывает на то, что лечение пероральными ПГ по сравнению с отсутствием лечения снижает частоту СПВ (ОР 0,57, 95% ДИ 0,38—0,85; 3 РКИ; 408 женщин), тогда как лечение вагинальным ПГ по сравнению с плацебо не влияет (ОР 0,75, 95% ДИ 0,47—1,21; 4 РКИ; 288 женщин) [10].
В крупном РКИ, проведенном в 48 больницах Великобритании среди 4153 женщин с кровотечением на ранних сроках беременности терапия вагинальным ПГ, назначаемая в течение первого триместра, не приводила к значительному увеличению числа живорождений по сравнению с плацебо (ОР 1,03; 95% ДИ 1,00—1,07) [11].
В настоящее время целесообразность применения ПГ при угрозе выкидыша продолжает обсуждаться, и в сетевом метаанализе 2021 г. продемонстрировано отсутствие выраженного эффекта в частоте живорождений при использовании как вагинального ПГ, так и дидрогестерона [12]. На сегодняшний день, пожалуй, наиболее убедительными можно считать результаты сетевого метаанализа 59 РКИ с 10 424 участниками с угрожающим выкидышем, в котором оценивался риск выкидыша по показателю «поверхность под кумулятивной областью ранжирования» (ПКОР). Этот показатель был самым высоким для дидрогестерона (100,0%), то есть обозначал самый низкий риск выкидыша, за ним следовал вагинальный прогестерон (ПКОР — 67,9%), тогда как микронизированный прогестерон для приема внутрь ассоциировался с самым высоким риском выкидыша (ПКОР — 15,7%) [13].
Таким образом, абсолютно очевидно, что ПГ остаются главным средством в борьбе за сохранение беременности с очевидным преимуществом перорального дидрогестерона в профилактике угрожающего выкидыша.
Рекомендуемый режим дозирования дидрогестерона представлен в обзоре H. Arab (2019), в котором указано, что первая доза составляет 40 мг (нагрузочная), затем 30 мг один раз в день до исчезновения симптомов (кровотечения). Если симптомы сохраняются или повторяются, рекомендуется увеличить дозу на 10 мг и принимать 3 раза в день, продолжать в течение 1 нед после исчезновения симптомов, а затем постепенно снижать дозу. Если симптомы повторяются, следует немедленно возобновить прием препарата в эффективной дозе [14].
Профилактика привычного невынашивания беременности
Для оценки эффективности и безопасности применения ПГ для профилактики ПНБ неясной этиологии проанализированы 12 РКИ, выполненных в 4 странах (n=1856). В 8 исследованиях сравнивали эффективность лечения с использованием ПГ (без указания способов введения) с приемом плацебо, в четырех — с показателями без лечения. Метаанализ всех наблюдений показал сокращение числа выкидышей у женщин, получавших ПГ, по сравнению с плацебо/контролем (средний ОР 0,69, 95% ДИ 0,51—0,92). В заключении исследователи сделали вывод о том, что применение ПГ снижает частоту ПНБ [15].
В следующей работе обобщены результаты 13 РКИ (n=2454). Ее целью стало изучение клинической эффективности дидрогестерона в лечении женщин с ПНБ и анализ его влияния на клеточные иммунные факторы. Основную группу, пациентки которой получали дидрогестерон (20 мг/сут до 20 нед беременности), сравнивали с контрольными (другими ПГ, хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), иммунотропными средствами и плацебо). Метаанализ показал, что число живорождений в экспериментальной группе было в 4 раза выше, чем в контрольных группах (ОШ 4,26 95% ДИ 2,59—7,00), при меньшей частоте побочных реакций (ОШ 0,30; 95% ДИ 0,22—0,40). Уровни прогестерона и ХГЧ, интерлейкина (ИЛ) 4 и ИЛ-10 были статистически значимо выше, чем у пациенток контрольных групп после лечения, в то время как уровни гамма-интерферона у пациенток основной группы были ниже [16].
Недавно опубликованные результаты ретроспективного исследования вновь подтвердили эффективность дидрогестерона — в многофакторном логистическом анализе, скорректированном с учетом ряда переменных, показано, что лечение дидрогестероном независимо связано с более высокой частотой живорождений, чем его отсутствие (ОШ 1,59; 95% ДИ 1,05—2,41; p=0,03) [17].
Рекомендуемый режим дозирования дидрогестерона при ПНБ неясной этиологии — 10—20 мг в день до 20-й недели беременности. Лечение желательно начинать до зачатия. Если во время лечения возникают симптомы угрозы прерывания беременности, следует продолжить лечение, как указано для этого состояния [14].
Эффекты вагинального микронизированного прогестерона в первом триместре беременности оценивались в двух крупных высококачественных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях; в одном из них изучались исходы у женщин с необъяснимым ПНБ (PROMISE, n=836) [18], в другом — у женщин с ПНБ и кровотечением на ранних сроках беременности (PRISM, n=4153) [19]. В первом исследовании не выявлены никакие преимущества вагинального ПГ в улучшении показателей живорождения. Результаты второго исследования показали, что исходы зависели от количества предыдущих выкидышей. У женщин с 1 или более выкидышами в анамнезе и кровотечением во время беременности показатель живорождения составил 75% при применении вагинального ПГ по сравнению с 70% при приеме плацебо (разница в показателях 5%, ОР 1,09, 95% ДИ 1,03—1,15). Польза была выше для женщин с 3 и более выкидышами в анамнезе и кровотечениями — уровень живорождения составил 72% по сравнению с 57% (разница в частоте 15%, ОР 1,28, 95% ДИ 1,08—1,51). Таким образом, женщинам с ПНБ и кровотечением может помочь применение вагинального микронизированного прогестерона в дозе 400 мг 2 раза в день [11]. Однако в прямом сравнительном РКИ обнаружено, что для полной остановки кровотечения требовалось меньше времени у пациенток с ПНБ, получавших дидрогестерон, по сравнению с пациентками, получавшими вагинальный прогестерон (53,90±9,09 по сравнению с 94,60±7,29 ч соответственно, p<0,0001) [20].
В масштабном отечественном исследовании оценивали эффективность микронизированного прогестерона у 800 пациенток с ПНБ. В 1-й группе (у пациенток, прошедших прегравидарную подготовку микронизированным прогестероном) частота прерываний беременности с 8 до 22 недель составила 2,3%, тогда как во 2-й группе (у пациенток, начавших его прием только после клинического подтверждения наступления беременности) — 7,7% (p<0,001, ОР 0,31, 95% ДИ 0,15—0,63), то есть наблюдался больший эффект, если проводилась полноценная прегравидарная подготовка [21]. Исходы беременности оценивались у этих же пациенток в следующей работе тех же авторов — частота преждевременных родов (ПР) составила 8,9% (2,0% ПР в сроке ≤336 недель) и 9,6% (1,7% — ≤336 нед) соответственно (p>0,05), что сопоставимо с общепопуляционным уровнем в мире. При этом очень ранние (до 28 нед) и ранние (28—306 нед) ПР в обеих группах не наблюдались, то есть частота ПР не зависела от проведенной ранее прегравидарной подготовки [22].
Таким образом, эффективность дидрогестерона при ПНБ для его профилактики во время текущей беременности не вызывает сомнений. Применение вагинального прогестерона целесообразно у беременных с ПНБ и симптомами угрозы выкидыша, в остальных случаях исходы не зависят от его использования, в том числе в прегравидарной подготовке.
Нет опубликованных статей, оценивающих эффективность и безопасность комбинированного применения ПГ с различными способами введения и, соответственно, нет доказательств в поддержку использования комбинаций ПГ для профилактики и лечения угрожающего выкидыша и идиопатического ПНБ.
Совместные рекомендации Немецкого, Австрийского и Швейцарского обществ гинекологии и акушерства (DGGG, ÖGGG, SGGG, 2018), указывают, что вагинальный прогестерон не оказывает положительного влияния на ранних сроках беременности и не улучшает показатели рождаемости у женщин с необъяснимым ПНБ [23]. Рекомендации, опубликованные Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (ESHRE, 2022), содержат сведения о положительном влиянии вагинального ПГ у женщин с тремя и более потерями беременности в анамнезе и вагинальным кровотечением (2 раза в день по 400 мг прогестерона до 16 полных недель беременности) [24].
В рекомендациях FIGO (2023) предлагается рассмотреть целесообразность приема перорального ПГ (под пероральным ПГ авторы рассматривают только дидрогестерон, т.к. опубликованные данные рандомизированных исследований по пероральному применению при невынашивании беременности есть только у данного препарата) во время беременности, поскольку, по-видимому, он оказывает некоторое положительное влияние на предотвращение привычного выкидыша в первом триместре (качество доказательств 3+, слабая рекомендация), в отличие от вагинальных, ректальных и инъекционных форм, которые такого действия не оказывают (качество доказательств 4+, сильная рекомендация) [25]. Авторы рекомендаций FIGO (2023) считают, что пероральный прием ПГ до зачатия может иметь преимущества по сравнению с началом приема только при положительном тесте на беременность [25]. Это положение совпадает с рекомендациями ESHRE (2022), поскольку прогестерон важен во время имплантации эмбриона, польза от добавок может быть реализована, если прогестерон вводится во время лютеиновой фазы, а не после положительного теста на беременность, однако подчеркивается, что необходимы дополнительные испытания для оценки этого влияния [24].
Кроме того, в обзоре 2023 г. подчеркивается, что женщины и их партнеры подвержены риску стресса, развития тревоги, депрессии и испытывают неудовлетворенную потребность в психологических вмешательствах, которые обеспечили бы эмоциональную поддержку, и в использовании стратегий, которые помогли бы им справиться с ситуацией как во время и после потери беременности, так и в течение последующей беременности [26]. По мнению авторов, необходимость комбинирования фармакологического лечения угрожающих и рецидивирующих выкидышей с психологической поддержкой или консультированием как для женщин, так и для их партнеров в этот критический период очевидна. Сообщается о предварительных доказательствах преимуществ такой стратегии. Так, D.M. Green и соавт. в небольшом когортном исследовании отметили, что 72,7% нерожавших пациенток после двух последовательных выкидышей смогли родить живого ребенка, а поддерживающая терапия, вероятно, была единственной наиболее эффективной терапией [27].
Профилактика выкидышей после вспомогательных репродуктивных технологий
Доказательства хорошего качества, полученные в 9 РКИ (n=4061), свидетельствуют о том, что дидрогестерон обеспечивает как минимум такие же репродуктивные результаты, как и вагинальный ПГ при использовании у женщин в циклах переноса эмбрионов, по критериям: достижение клинической беременности (ОР 1,10, 95% ДИ от 0,95 до 1,27), частота выкидышей (ОР 0,92, 95% ДИ от 0,68 до 1,26), частота живорождений (ОР 1,08, 95% ДИ от 0,92 до 1,26) [28].
Оценка эффективности поддержки лютеиновой фазы у женщин с бесплодием, пытающихся забеременеть путем внутриматочной инсеминации со стимуляцией (ХГЧ или агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона), проведена в метаанализе 25 РКИ (n=5111). Показано, что вагинальный ПГ может увеличить клиническую частоту наступления беременности; однако его влияние на частоту выкидышей и живорождений было неясным [29].
Предполагается, что более высокий уровень прогестерона в сыворотке в лютеиновой фазе (≥10 нг/мл) связан с более низким риском выкидыша (ОР 0,62, 95% ДИ 0,50—0,77) и с увеличением частоты живорождения (ОР 1,47, 95% ДИ 1,28—1,70) в циклах переноса замороженных эмбрионов с использованием вагинального прогестерона [30].
В метаанализе 15 РКИ (n=5656) не обнаружена разница в частоте продолжающихся беременностей (ОР 0,90, 95% ДИ 0,76—1,06) при введении ПГ вагинально или внутримышечно в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [31]. Однако в метаанализе РКИ с 3245 участницами было мало доказательств в отношении оптимального пути введения ПГ для поддержки лютеиновой фазы во время переноса размороженных эмбрионов в циклах ВРТ, что требует дополнительных исследований, сравнений и сетевого метаанализа [32].
Дидрогестерон рекомендуется вводить как можно раньше — при диагностике беременности или во время лютеиновой фазы в стимулированных циклах [14].
Как считают исследователи, индивидуализация доз и способов введения ПГ в программах ВРТ может привести к снижению частоты выкидышей и улучшению исходов, однако какая стратегия лечения оптимальнее, все еще исследуется.
Безопасность прогестагенов
По сравнению с микронизированным ПГ дидрогестерон вызывает значительно меньше случаев сонливости (p=0,003), нет различий в частоте тошноты, рвоты, головокружения, вздутия живота, диареи или головной боли [33].
В большинстве работ отсутствуют данные, подтверждающие предположение о том, что применение дидрогестерона в первом триместре увеличивает риск аномалий развития плода, однако в двух ретроспективных исследованиях низкого качества (одно из которых отозвано журналом) предполагается наличие такой связи. Для устранения этого несоответствия проведены обзор и метаанализ 6 РКИ. Объединенное ОР для аномалий плода при использовании матерью дидрогестерона составило 0,96 (95% ДИ 0,57—1,62), подтверждая предыдущие выводы об отсутствии причинно-следственной связи между ними. Авторы призывают врачей, ученых и обозревателей журналов к проявлению должной осмотрительности, чтобы предотвратить обнародование неподтвержденных и отозванных данных [34].
Новые рекомендации FIGO подтвердили безопасность в отношении действия дидрогестерона и других ПГ на организм беременной и ребенка [25]. Что же касается отдаленных последствий, данные о них отсутствуют по всем препаратам [24]. Требуются дополнительные, в том числе прямые сравнительные, исследования абсолютно всех гестагенов [24, 25, 34].
Заключение
Дидрогестерон в профилактике угрожающего выкидыша до 20 недель беременности обладает большей эффективностью по сравнению с вагинальным прогестероном. Лечение женщин с рецидивирующими выкидышами дидрогестероном эффективнее в 2—4 раза по сравнению с другими стратегиями. Рекомендуется монотерапия дидрогестероном в соответствующей дозе. Имеющихся данных недостаточно, чтобы рекомендовать использование вагинальных, а также ректальных и инъекционных форм прогестагенов для лечения угрожающего или привычного выкидыша. Продолжается изучение эффективности поддержки лютеиновой фазы в программах вспомогательных репродуктивных технологий, доз и способов введения прогестагенов.
Участие авторов:
Авторы внесли равный вклад в поиск литературы, анализ и написание статьи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.