Введение
На сегодняшний день основным документом, регламентирующим действия акушера-гинеколога при встрече с проблемой венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), является третий вариант клинических рекомендаций, посвященных этой теме [1]. Если первая редакция протокола [2], несмотря на сложность восприятия, принята априори, то, знакомясь с последним вариантом, практические врачи не просто более критичны, они более объективны и понимают, будучи адептами доказательной медицины, что пациентки, которые не вписываются в эти рамки, есть.
Беременность — это временное тромбофилическое состояние, которое увеличивает риск ВТЭО в 4—5 раз по сравнению с небеременными женщинами [3], и возвращение организма к исходному догестационному уровню происходит лишь через 6 недель после родоразрешения (за этим параметром в необходимо следить, поскольку некоторые исследователи описывают сохранение гиперкоагуляции до 180 дней постнатального периода) [4].
Вероятность развития акушерского тромбоза/эмболии невозможно исключить ни у одной беременной (роженицы, родильницы). Даже при физиологическом течении гестации имеются предпосылки к возникновению тромбогенной ситуации (повышение активности плазменных факторов свертывания крови и/или снижение уровня антикоагулянтов, затруднение венозного оттока из вен ног и таза из-за сдавления беременной маткой, а также обусловленное действием прогестерона снижение тонуса венозной стенки и вазодилатация). Если вспомнить триаду, о которой писал в позапрошлом веке Rudolf Ludwig Karl Virchow [5], у беременных создаются идеальные условия для тромбообразования: замедление кровотока, сочетание гиперкоагуляции с ингибированием фибринолиза и эндотелиоз (которым сопровождается любая экстрагенитальная патология, а груз которой все чаще определяет исход гестации).
В последнее время растет число пациенток с врожденными или приобретенными тромбофилическими состояниями, которые, зачастую не проявляясь вне беременности, с ее наступлением делают ситуацию жизнеугрожающей за счет возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [6]. ТЭЛА по-прежнему является одной из ведущих причин в структуре материнской смертности — величайшей трагедии с широким спектром последствий для семьи и общества [7—9]. Этот показатель является одной из основных характеристик общественного здравоохранения, отражающей как качество медицинских услуг, так и социальное положение женщин [10]. Риск ВТЭО у беременных в структуре материнской смертности достигает, по разным данным, 4,7—16 на 100 тыс. рожденных живыми и продолжает расти во всем мире [10, 11].
Еще одна позиция, благодаря которой заявленная тема актуальна — возраст беременных. В России, как в других развитых странах, средний репродуктивный возраст увеличился до 32 лет [12, 13], что, безусловно, несет дополнительный тромботический риск, особенно на фоне множества экстрагенитальных проблем (сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, гипертензии, ожирения), которые сами являются изолированными факторами риска развития тромбоза [14—16]. Абсолютно новая категория больных — пациентки с врожденной соматической патологией, доживающие до детородного возраста. Они получили возможность выносить беременность только с развитием новых медицинских технологий (протезированные сердечные пороки, нарушения обмена, вспомогательные репродуктивные технологии) — все они также относятся к группе высочайшего тромботического риска и часто получают антикоагулянтную терапию пожизненно [15, 17—20].
С другой стороны, фокус на позднее материнство, на наш взгляд, при всех минусах, имеет значимые преимущества. Такие пациентки грамотны, не имеют материальных проблем, в большей степени ориентированы на улучшение исхода, поэтому планируют беременность и приходят к ней с полным спектром обследования, вакцинации, стабилизировав все хронические заболевания. Подобной группы беременных еще 10 лет назад не было и это накладывает на акушеров еще большую ответственность.
Таким образом, увеличение числа пациенток акушерского профиля высокого тромботического риска, их неоднородность и невозможность всегда уложить ситуацию в рамки клинического протокола побуждает обсудить необходимость и параметры антикоагулянтной терапии.
Стратификация рисков тромбоза
Несмотря на признанную во всем мире тактику, определяющую подход к назначению/неназначению антикоагулянтов и состоящую в расчете степени тромботического риска, в общей лечебной сети еще встречаются попытки решить вопрос о показаниях к такой терапии на основании коагулограммы.
Степень тромботического риска следует определять, суммируя баллы (факторы риска/весовые коэффициенты): предшествующие, акушерские и преходящие. Если баллов ≥4, тромбопрофилактику проводят с момента визуализации эмбриона в матке, при 3 — с 28-й недели, если постнатально сумма баллов ≥2 — не менее 10 дней. Переоценку риска проводят в динамике [1, 21]. При этом известно, что каждый дополнительный балл в шкале риска увеличивает вероятность ВТЭО при гестации в 2,5 раза [22], а профилактическая антикоагулянтная терапия снижает его с 2,4—12,2% до 0—5,5% [23].
Современная редакция протокола отдельно выделяет женщин с наследственной и приобретенной тромбофилией как пациенток группы самого высокого риска ВТЭО для определения тактики их ведения [1]. За последние годы накоплен определенный опыт наблюдения таких пациенток, и они сложнее всего укладываются в рамки клинических рекомендаций. Например, невозможно выполнить такую установку: скрининг на тромбофилии, обусловленные дефицитом естественных антикоагулянтов, рекомендован до наступления беременности, через 12 нед после эпизода ВТЭО, при отсутствии антикоагулянтной и гормональной терапии. Пациенток с рецидивирующими ТЭЛА и ВТЭО нельзя оставить без терапии, которая обеспечивает им жизнь.
Клинический пример
Пациентка Н., 32 лет, обратилась для консультации в связи с прегравидарной подготовкой. В анамнезе: наследственная тромбофилия, характеризующаяся дефицитом протеина S, гипергомоцистеинемия. Однократно выявлялся волчаночный антикоагулянт. Заболевание проявляется рецидивирующими ТЭЛА (4 эпизода!), множественными тромбозами. В течение 3 лет — ремиссия. Семейный тромботический анамнез: родители умерли от ТЭЛА (оба!), мать в возрасте 30 лет, отец — в 47.
В настоящее время пациентка принимает ривароксабан микронизированный 30 мг/сутки. Последний раз ТЭЛА произошла на фоне приема ривароксабана в дозе 20 мг/сутки.
Диагноз: Первичная тромбофилия (D68.5). Очень высокий тромботический риск.
Прегравидарно рекомендован прием фолиевой кислоты 5 мг в день. С момента визуализации беременности — низкомолекулярные гепарины (НМГ) под контролем тромбоэластографии (ТЭГ) и антиХа-активности.
Профилактика и терапия венозных тромбоэмболических осложнений
В арсенале антитромботической терапии первую позицию по-прежнему занимают НМГ [24—26]. В случае индивидуальной непереносимости или почечной недостаточности (при скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин), альтернативой их применению может стать нефракционированный гепарин (НФГ) [26, 27]. Препараты обеих групп не проникают через плаценту и безопасны для плода, однако для беременной предпочтительно использование НМГ, реже вызывающих развитие остеопороза и гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) [27, 28]. Расчет дозы НМГ в новой версии протокола [1] рекомендовано проводить на текущую массу тела пациентки, чтобы сразу выйти на максимально эффективную дозу [28]. Лечебные дозы НМГ назначаются при острой венозной тромбоэмболии — ТЭЛА и тромбозе глубоких вен (ТГВ) дважды в день. При положительной динамике после купирования ВТЭО возможен перевод пациентки на промежуточную/профилактическую дозу НМГ до родов с продолжением терапии в течение 6 нед постнатального периода, а в случае рецидива ТГВ/ТЭЛА/установки кава-фильтра — пролонгирование неопределенно долго [29—31].
Проявление индивидуальной непереносимости ко всем гепаринам или ГИТ может стать поводом для назначения фондапаринукса натрия, разрешенного к применению только со второго триместра, поскольку он проникает через плаценту [32—34].
Антагонисты витамина К (АВК) — эта группа антикоагулянтов по-прежнему используется только у пациенток с механическими клапанами сердца. Интервал для применения АВК еще более сужен по сравнению с предыдущими вариантами рекомендаций, что связано со значительным риском эмбрио- и фетопатических нарушений [35, 36]. Однако, учитывая особенности антитромботического эффекта АВК, необходимого у данной категории беременных, их можно назначать с 13 до 29 недель, заменяя до и после этого срока на НМГ или НФГ. Если же потребность в родоразрешении возникнет в срок 13—29 недель, то единственным способом станет абдоминальный [37]. Количество таких беременных не уменьшается, и к их ведению (совместно с кардиологом) надо быть готовыми.
По-прежнему недопустим для беременных и лактирующих пациенток с высоким тромботическим риском прием пероральных прямых ингибиторов тромбина и фактора Xa из-за недоказанной безопасности [38, 39].
Отечественный протокол не позволяет применять аспирин для тромбопрофилактики во время гестации. Однако эту тему нельзя совершенно упускать из вида, поскольку зарубежная литература рекомендует лечить беременных с антифосфолипидным синдромом профилактическими дозами НМГ в сочетании с малыми дозами аспирина [40—42]. Ранее уже приводились работы с указанием на лучшее состояние новорожденных от матерей с антифосфолипидным синдромом, получавших аспирин [43].
Говоря о лабораторной диагностике у беременных с ВТЭО, следует отметить, что из всех показателей коагулограммы, применяемой в общей лечебной сети, актуальны только тесты, контролирующие эффективность терапии, специфические для каждой группы назначаемых препаратов. Так, если лечение проводится НФГ, определяют активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), если варфарином — международное нормализованное отношение (МНО), а если НМГ — антиХа-активность. Последний тест теперь не выполняется рутинно, за исключением случаев рецидива ВТЭО, почечной недостаточности и ожирения [44]. Уровень тромбоцитов определяют перед началом терапии и на 3—5-й день применения препаратов гепарина для исключения ГИТ (снижение более, чем на 50% от исходного) [45, 46]. Определение маркеров генетических и приобретенных тромбофилий не является темой данного обзора и заслуживает отдельного внимания.
Эффективность низкомолекулярных гепаринов в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений
По результатам Кокрановского обзора, частота ВТЭО при использовании НМГ по сравнению с отсутствием лечения была на 67% ниже (ОР = 0,33; 95% ДИ 0,04—2,99) и на 53% ниже по сравнению с НФГ (ОР = 0,47; 95% ДИ 0,09—2,49. Применение НМГ по сравнению с НФГ в антенатальном периоде связано с меньшим количеством побочных эффектов, достаточных для прекращения лечения (ОР = 0,07; 95% ДИ 0,01—0,54) и меньшим количеством потерь плода (ОР = 0,47; 95% ДИ 0,23—0,95). Применение НМГ после КС в снижении риска ВТЭО оказалось эффективнее по сравнению с НФГ (ОР = 0,33; 95% ДИ 0,01—7,99). В исследованиях, в которых сравнивали НМГ с плацебо, не обнаружены различия между группами по эпизодам кровотечений [47].
В исследованиях оценки риска ВТЭО после обширных операций на органах брюшной полости или таза показано, что частота ВТЭО составила 13,2% у лиц контрольной группы по сравнению с 5,3% у пациентов, получавших НМГ после выписки из больницы (ОШ = 0,38; 95% ДИ 0,26—0,54). Не было различий в частоте кровотечений между контрольной группой и группой НМГ (2,8 и 3,4% соответственно; ОШ = 1,1; 95% ДИ 0,67—1,81) [48].
Противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов
Задача, стоящая перед врачом, которому предстоит вести беременность пациентки с высоким риском ВТЭО, многогранна, даже если примитизировать ее до двух направлений: пройдя «по лезвию бритвы», не «упасть» в тромбоз и в кровоточивость [49, 50]. Поэтому, увлекшись борьбой с тромбозом, важно помнить о противопоказаниях к антикоагулянтной терапии при беременности. Это немалая группа состояний: врожденная или приобретенная коагулопатия с повышенной кровоточивостью, активное кровотечение во время беременности или после родов, а также его высокий риск (предлежание, врастание плаценты), тромбоцитопения (<75×109), геморрагический инсульт до 4 недель, тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2), тяжелые заболевания печени, неконтролируемая артериальная гипертензия (более 200/120 мм рт.ст.) [51, 52]. В такой ситуации при невозможности применения медикаментозной терапии, остается вариант эластической компрессии (II—III степени компрессии!) для активных пациенток и перемежающейся пневмокомпрессии — для лежачих больных [53].
Заключение
Венозные тромбоэмболические осложнения остаются одной из основных причин материнской смертности, которую во многих случаях можно предотвратить. Для этого у современного акушера есть ресурс — спектр антикоагулянтных препаратов (из которых препаратами выбора являются низкомолекулярные гепарины) и методика, в которой главную роль играет своевременная стратификация рисков венозных тромбоэмболических осложнений. Выбор средств для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений на сегодняшний день должен быть в пользу современных низкомолекулярных гепаринов с предсказуемым антикоагулянтным эффектом.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Габитова Н.А., Захарова М.А.
Сбор и обработка материала — Габитова Н.А., Захарова М.А.
Написание текста — Габитова Н.А., Захарова М.А., Дикке Г.Б.
Редактирование — Дикке Г.Б., Кедрова А.Г., Буланов А.Ю.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors declare lack of the conflicts of interests.