Введение

Частота выявления гипоплазии эндометрия в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) по различным данным составляет от 2,4 до 9,1% [1]. Наличие гипоплазии эндометрия оказывает прямое влияние на успешность программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), частоту имплантации эмбрионов, частоту наступления беременности. Гипоплазия эндометрия ассоциирована с более низкой частотой имплантации и частотой наступления беременности. В медицинской литературе встречаются данные о наступлении беременности при толщине эндометрия 4 и 5 мм, однако очевидно, что толщина эндометрия <6 мм связана с тенденцией к более низкой вероятности наступления беременности [1, 2].

Толщина эндометрия является одним из главных прогностических факторов частоты наступления беременности у пациенток с бесплодием. Эндометрий считается тонким при толщине М-ЭХО >7 мм в день инъекции хорионического гонадотропина человека в свежих циклах ЭКО или в день начала введения прогестерона в циклах переноса криоконсервированных эмбрионов [3, 4].

Выявление гипоплазии эндометрия в рамках проведения протокола ЭКО ставит под вопрос планируемый перенос эмбрионов в полость матки. Во время лечения с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) ряд циклов отменяют в связи с недостаточным ростом эндометрия [5, 6]. Толщина эндометрия напрямую коррелирует с уровнем эстрогенов и рецептивностью эндометрия [4]. Логичным решением данной проблемы является назначение заместительной гормональной терапии с целью увеличения толщины эндометрия перед переносом эмбрионов в полость матки. Однако вопрос назначения препаратов эстрогенов является неоднозначным, когда речь идет о пациентках, которым ранее проводилось консервативное гормональное лечение по поводу АГЭ и начального РЭ.

Цель исследования — определить частоту гипоплазии эндометрия в программах ВРТ у пациенток, ранее получавших гормональное лечение по поводу АГЭ и начального РЭ, а также обоснованность необходимости подготовки эндометрия препаратами эстрогенов у женщин данной группы.

Материал и методы

В исследование включены 60 пациенток, которым проведены программы ЭКО в отделении репродуктологии ГБУЗ МО МОНИИАГ после консервативного гормонального лечения АГЭ и начального РЭ.

При АГЭ протокол гормонотерапии включал выполнение на первом этапе гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания (РДВ) и введение внутриматочной левоноргестрел-содержащей системы (левоноргестрел 52 мг) (ЛС-ВМС). Для гистологического контроля эффективности лечения гистероскопию и РДВ повторяли через 3 и 6 мес после введения ЛС-ВМС. При начальном РЭ лечение проведено по такой же схеме 12 пациенткам, остальные 14 больных получали дополнительно к ЛС-ВМС агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) не менее 6 мес. В случае достижения полного ответа по данным гистологического исследования через 6 мес от начала терапии пациентку считали излеченной и рекомендовали реализацию репродуктивной функции в кратчайшие сроки. При отсутствии полного ответа через 6 месяцев в ряде случаев гормональное лечение продолжали до 9—12 мес.

Решение о наличии показаний к ЭКО и возможности вступления в программы ВРТ после достижения излечения принималось на междисциплинарном консилиуме с участием онкологов и репродуктологов. Всем пациенткам, включенным в исследование, планировали перенос имеющихся эмбрионов в полость матки в циклах ЭКО-крио. С целью профилактики рецидивов АГЭ и РЭ удаление ЛС-ВМС выполняли не сразу после установления излечения, а непосредственно перед планированием переноса эмбрионов, что обусловило различную длительность использования ЛС-ВМС у пациенток.

В ходе исследования оценивали возраст пациенток на момент вступления в программу ЭКО, характер менструального цикла, овариальный резерв, длительность использования ЛС-ВМС, число внутриматочных вмешательств до планирования переноса эмбрионов, характеристику состояния эндометрия, частоту наступления беременности.

Результаты

Возраст женщин на момент вступления в программу ВРТ варьировал от 25 до 47 лет, медиана — 35 лет. В группе пациенток с диагнозом АГЭ доля женщин старшего репродуктивного возраста составила 53% (18 из 34), в группе пациенток с начальным РЭ — 69% (18 из 26) (табл. 1).

Таблица 1. Возрастная структура пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и раком эндометрия в анамнезе

Показатель	Атипическая гиперплазия эндометрия (n=34)		Рак эндометрия (n=26)
	<35	≥35 лет	<35 лет	≥35 лет
Возраст, лет, n (%)	16 (47)	18 (53)	8 (31)	18 (69)

Большинство (70%) пациенток имели регулярный менструальный цикл, у остальных 30% женщин наблюдалась олигоменорея. Лишь у 20% пациенток с олигоменореей были нормальные показатели индекса массы тела, у 20% выявлены избыточная масса тела и у 60% ожирение.

Сохранный овариальный резерв (АМГ ³1,2 нг/мл) установлен у 66% обследованных женщин, тогда как у 34% пациенток наблюдался сниженный овариальный резерв (АМГ<1,2 нг/мл).

Длительность использования ЛС-ВМС от начала противоопухолевого лечения до проведения программ ВРТ с переносом эмбрионов в полость матки составила в среднем 9,4 мес. Продолжительность использования ЛС-ВМС оказалась больше у женщин с исходным диагнозом начального РЭ и составила в среднем 11 мес (от 9 до 12 мес) у пациенток моложе 35 лет и 14 мес (от 9 до 18 мес) у пациенток 35 лет и старше. У пациенток с АГЭ моложе 35 лет ЛС-ВМС в среднем использовалась в течение 7,5 мес (от 6 до 12 мес), у женщин позднего репродуктивного возраста — 6,5 мес.

При проведении гормонального лечения и последующем наблюдении после достижения полного ответа пациенткам обеих групп (АГЭ и РЭ) неоднократно выполнялись внутриматочные вмешательства в объеме гистероскопии и РДВ. Частота внутриматочных вмешательств оказалась сопоставимой в группах пациенток с начальным РЭ и АГЭ и составила в среднем 4—5 гистероскопий и РДВ у каждой больной от установления диагноза заболевания эндометрия до планирования переноса эмбрионов (от 4 до 7 гистероскопий и РДВ).

Среди всех пациенток, включенных в исследование, частота гипоплазии эндометрия в программах ВРТ составила 17% (10 из 60). При этом эндометрий более 5,0 мм по данным ультразвукового исследования (УЗИ) наблюдался в 12% (7 из 60) программ, тогда как М-ЭХО <5,0 мм отмечалось в 5% (3 из 60) случаев.

Гипоплазия эндометрия в циклах с криопереносом эмбрионов в полость матки чаще диагностировалась у пациенток, ранее получавших лечение по поводу начального РЭ. Частота гипоплазии в этой группе составила 27% (7 из 26) по сравнению с 9% (3 из 34) в группе пациенток с АГЭ. Каждая вторая женщина (5 из 10) с установленной гипоплазией эндометрия была моложе 35 лет (табл. 2).

Таблица 2. Частота гипоплазии эндометрия в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Обследованные пациентки	Атипическая гиперплазия эндометрия (n=34)	Рак эндометрия (n=26)
Все пациентки группы, n (%)	3 (9)	7 (27)
<35 лет	2	3
≥35 лет	1	4

Из 60 пациенток, включенных в исследование, беременность наступила у 19 (32%) женщин. В группе АГЭ частота наступления беременности составила 38% (13 из 34), при толщине эндометрия ≥7 мм беременность наступила у 12 (39%) из 31 пациентки, при гипоплазии (толщина эндометрия <7 мм) — у 1 (33%) из 3 женщин. В группе начального РЭ частота наступления беременности оказалась несколько ниже — 23% (6 из 26), из 19 пациенток с толщиной эндометрия ≥7 мм беременность наступила у 4 (21%), из 7 пациенток с гипоплазией (толщина эндометрия <7 мм) — у 2 (29%) из 7 пациенток (табл. 3).

Таблица 3. Частота наступления беременности у пациенток с гипоплазией и с нормальной толщиной эндометрия в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Характеристика эндометрия	Атипическая гиперплазия эндометрия			Рак эндометрия
	все пациентки группы (n=34)	<35 лет (n=16)	³35 лет (n=18)	все пациентки группы (n=26)	<35 лет (n=8)	³35 лет (n=18)
Толщина эндометрия ≥7 мм	12/31 (39%)	7	5	4/19 (21%)	1	3
Толщина эндометрия <7 мм	1/3 (33%)	1	0	2/7 (29%)	1	1

В ходе проведения исследования ни у одной из трех пациенток с гипоплазией выраженной степени (М-ЭХО <5 мм) не зарегистрировано наступление беременности (табл. 4).

Таблица 4. Частота наступления беременности у пациенток с различной степенью гипоплазии эндометрия

Показатели гипоплазии эндометрии	Число беременностей / общее число пациенток
Умеренная гипоплазия, М-ЭХО 5—6,9 мм	3/7
Выраженная гипоплазия, М-ЭХО менее 5 мм	0/3

Обсуждение

Толщина эндометрия является одним из главных прогностических факторов частоты наступления беременности у пациенток с бесплодием. Частота выявления гипоплазии эндометрия в циклах вспомогательных репродуктивных технологий относительно не высока и, по различным данным, составляет от 2,4 до 9,1% [1]. Исходя из многолетнего опыта проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий по всему миру, однозначно можно говорить о прямой связи наличия гипоплазии эндометрия в цикле стимуляции и снижения частоты наступления беременности. Имеются немногочисленные данные о наступлении беременности на фоне гипоплазии эндометрия, однако данные случаи по сей день остаются единичными в клинической практике. Большинство крупных исследований указывает на прямую зависимость толщины М-ЭХО по данным УЗИ и частоты имплантации эмбрионов [7—10].

В программах ЭКО толщина эндометрия <7 мм в день введения триггера финального созревания ооцитов колеблется, по результатам различных исследований, от 1 до 9,1% [3]. Согласно полученным нами данным, у женщин с АГЭ и начальным РЭ эндометрия в анамнезе, частота гипоплазии эндометрия значительно выше, что может быть связано со множественными оперативными вмешательствами на эндометрии с диагностической и лечебной целью, а также с длительным гормональным лечением основного заболевания. Согласно полученным нами данным, частота гипоплазии эндометрия в программах ВРТ составила 17% (10 из 60). Эндометрий толщиной >5,0 мм по данным УЗИ наблюдался в 12% (7 из 60) программ, тогда как М-ЭХО <5,0 мм отмечалось в 5% (3 из 60) случаев. Выявлено, что частота гипоплазии эндометрия в циклах с криопереносом эмбрионов в полость матки у пациенток с начальным РЭ составляет 27% (7 из 26), у пациенток с АГЭ — 9% (3 из 34). Моложе 35 лет были 5 из 10 женщин с установленной гипоплазией эндометрия (табл. 2).

В связи с высокой частотой гипоплазии эндометрия в программах ЭКО у пациенток с АГЭ и начальным РЭ в анамнезе возникает вопрос о частоте наступления беременности в циклах ВРТ. Поскольку частота наступления беременности значительно снижается при наличии гипоплазии эндометрия, особенно у пациенток оптимального репродуктивного возраста, встает вопрос о подготовке эндометрия в программах ВРТ с планируемым переносом эмбрионов. При анализе полученных нами данных выявилось, что частота наступления беременности при нормальной толщине эндометрия составляет 39% (12 из 31) у пациенток с АГЭ и 21% (4 из 19) у пациенток с начальным РЭ (табл. 3). При выявлении гипоплазии эндометрия частота наступления беременности ниже и составляет 33% (1 из 3) у женщин с АГЭ и 29% (2 из 7) у женщин с начальным РЭ (табл. 3). При диагностировании гипоплазии эндометрия выраженной степени ни у одной пациентки, включенной в исследование, не зарегистрировано наступление беременности (табл. 4). На данный момент основным методом решения данной проблемы является назначение заместительной гормональной терапии с целью увеличения толщины эндометрия перед переносом эмбрионов в полость матки. В то же время следует учитывать, что в большинстве случаев при первичной гистологической верификации диагноза у пациенток с РЭ выявляется рак эндометрия 1-го типа, возникновение которого напрямую коррелирует с длительным воздействием повышенных уровней эстрогена [11—16]. При проведении циклов криопереноса в случаях гипоплазии эндометрия требуется назначение препаратов эстрогенового ряда с целью достижения оптимальной для переноса эмбриона в полость матки толщины М-ЭХО (по данным УЗИ), что может являться риском рецидивирования АГЭ и начального РЭ.

Заключение

Современные схемы гормонального лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия с использованием левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона позволяют достичь излечения пациенток репродуктивного возраста с сохранением фертильности и возможностью в последующем планировать беременность с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Важным негативным последствием использования метода гормонотерапии является высокая частота гипоплазии эндометрия в циклах вспомогательных репродуктивных технологий, особенно после лечения начального рака эндометрия. Развитие гипоплазии эндометрия в программах экстракорпорального оплодотворения обусловлено неоднократными внутриматочными вмешательствами в объеме гистероскопии и раздельного диагностического выскабливания во время проведения гормонального лечения и зависит от длительности использования левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы до планирования переноса эмбрионов. Частота наступления беременности значительно снижается при выявлении гипоплазии эндометрия в ходе программ вспомогательных репродуктивных технологий, что делает неоспоримым необходимость проведения подготовки эндометрия препаратами эстрогенового ряда в циклах с планируемым переносом эмбрионов. Вопрос безопасности использования эстрогенов с целью коррекции гипоплазии эндометрия после консервативного лечения атипической гиперплазии и начального рака эндометрия остается открытым и должен быть детально изучен в дальнейшем.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Краснопольская К.В., Новикова О.В.

Сбор и обработка материала — Краснопольская К.В., Исакова К.М., Шишкина А.В., Шостенко Л.В.

Написание текста — Шишкина А.В., Шостенко Л.В., Рау Д.И.

Редактирование — Краснопольская К.В., Шостенко Л.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.