Введение
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) — это наследственное, этнически детерминированное аутовоспалительное заболевание с характерной клинической картиной в виде периодических приступов лихорадки и развития серозитов [1]. Ген MEFV (MEditerraneanFeVer) расположен на коротком плече хромосомы 16 (16р 13,3) и состоит из 10 экзонов. Большинство связанных с ССЛ миссенс-мутаций находятся в экзонах 2, 3, 5 и 10. Наиболее частыми являются M694V, M680I, V726A, M694I в экзоне 10 и E148Q в экзоне 2. Основной препарат, применяемый для лечения ССЛ, — колхицин. Первые публикации, посвященные исследованию проблем фертильности при ССЛ, показали, что периодические эпизоды перитонита могут привести к спайкам в брюшной полости и фиброзу, тем самым стать причиной непроходимости кишечника, блокирования маточных труб и дизовуляции [1, 2]. Накопление сывороточного амилоида A (CAA) происходит преимущественно в печени, почках и кишечнике, но может затрагивать и мочеполовую систему [3]. Осложнением амилоидоза является недостаточность яичников [1]. Описано поражение яйцеклеток в виде скопления амилоида на поверхности цитоплазматических мембран, препятствующее проникновению сперматозоида в яйцеклетку, что приводит к повторным неудачам экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [1]. Исследований эффективности лечения бесплодия с помощью ЭКО у пациенток с ССЛ очень мало [4—8]. Поэтому мы решили изучить эту проблему у наших пациенток в Армении.
Цель исследования — изучить эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), течение и исходы беременности у пациенток с ССЛ.
Материал и методы
В ретроспективное исследование «случай — контроль», в ходе которого изучали успешность ЭКО у пациенток с ССЛ, включены 59 супружеских пар, обратившихся для лечения бесплодия с помощью ЭКО. Пациенты стратифицированы на две группы: 1-ю группу составили 42 женщины с ССЛ; 2-ю (контрольную) группу — 17 пациенток без ССЛ. Изучали исходы 23 беременностей у пациенток 1-й группы и 17 беременностей у женщин 2-й группы. Пациентки с ССЛ последовательно выбраны из регистра учета и сбора информации Центра медицинской генетики, Ереван, Армения (ЦМГ) за 1998—2018 гг., включающего в себя клинико-лабораторные и генетические данные 32 000 лиц армянской национальности, обследованных на наличие мутаций гена MEFV. У 4577 женщин репродуктивного возраста (18—49 лет) диагноз ССЛ подтвержден. Группу исследования составили 254 пациентки с бесплодием: 139 с ССЛ и 115 без ССЛ. Стимуляция функции яичников проведена у 59 пациенток, выбранных из числа женщин с бесплодием, согласно протоколу — антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ант-ГнРГ) с комбинацией рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) (Gonal-F, Merck Serono, Германия) и/или человеческого менопаузального гормона (чМГ) (Menopur, Ferring pharmaceuticals, Швейцария). Переносили не более трех эмбрионов хорошего качества. Колхицин получали регулярно 20 (47,6%) пациенток в тех же дозах, что и до беременности (0,5—2,0 мг/сут); 22 (52,4%) пациентки не получали колхицин или использовали его нерегулярно.
Критерии включения в исследование: нормальный кариотип обоих супругов, фертильная/субфертильная сперма супруга, индекс массы тела (ИМТ) 19—32 кг/м2, проведение ВРТ, отсутствие преимплантационного генетического скрининга в текущем ЭКО, беременность после ЭКО. Критерии исключения: причины и осложнения, делающие невозможным перенос эмбрионов (ПЭ) в текущем цикле ЭКО, развитие осложнений ЭКО в изучаемом цикле.
На всех пациенток заполнена карта, содержащая результаты демографических, клинических и лабораторных исследований, а также акушерско-гинекологического обследования, дородового наблюдения, информацию о методах родоразрешения и перинатальных исходах, внесенную в единую информационную базу данных.
Критерии Tel-Hashomer как метод клинической диагностики ССЛ. Диагноз ССЛ подтвержден с использованием международных критериев Tel-Hashomer [9] и молекулярно-генетического анализа 12 наиболее распространенных мутаций гена MEFV в армянской популяции. Для каждой пациентки рассчитана степень тяжести заболевания, для чего принимали во внимание возраст начала заболевания, частоту приступов, наличие артропатии, рожистой сыпи, протеинурии и осложнений со стороны почек или плохую реакцию на прием колхицина. Выявлены 3 степени тяжести клинических проявлений ССЛ: легкая (2—5 баллов), средняя (6—9 баллов), тяжелая (>10 баллов) [10].
Молекулярно-генетические методы диагностики ССЛ. Молекулярно-генетическое исследование выполнено под руководством заведующей лабораторией генетики аутовоспалительных заболеваний ЦМГ д.б.н., проф. А.С. Айрапетян. Материалом для определения мутации гена MEFV служила цельная периферическая кровь. Забор крови проводили из локтевой вены в специальные пробирки с EDTA для предотвращения свертывания крови и деградации ДНК. Для выделения ДНК использовали специальные наборы Ultra Clean Blood DNA Isolation Kit (MO BIO Laboratories, США). Мутации определяли методом мультиплексной амплификации участка ДНК, содержащего исследуемый ген, с реверс-гибридизацией полученных ампликонов, контролем в параллельном исследовании и визуализацией мутаций с помощью ферментативной реакции (Vienna Lab FMF&SAA1 Assay). Выполнена гибридизация продуктов амплификации с тестовой полоской, содержащей аллель-специфичные пробы олигонуклеотидов, иммобилизированных, как тест параллельных линий. Анализ охватывал следующие 12 мутаций MEFV: E148Q, P369S, F479L, M680I (G/C), M680I (G/A), I692del, M694V, M694I, K695R, V726A, A744S, R761H.
Обследование пациенток перед введением в программу ЭКО соответствовало стандартному протоколу «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению», утвержденному Минздравом Республики Армения. Во время беременности использовали антенатальный протокол наблюдения за беременными высокого риска.
Стимуляция функции яичников гонадотропинами в программе ЭКО, извлечение ооцитов и перенос эмбрионов. Циклы выполняли после стандартной контролируемой стимуляции овуляции с использованием протокола с назначением ант-ГнРГ (Cetrotide 0,25 мг, Merck Serono, Швейцария для подкожных инъекций) в день, когда диаметр лидирующего фолликула достигал 14 мм, с последующим ежедневным введением той же дозы в течение 4—5 дней, включая день назначения триггера овуляции, с комбинацией рФСГ (Gonal-F, Merck Serono, Германия) и/или чМГ (Menopur, Ferring pharmaceuticals, Швейцария). Выбор начальной дозы индуктора овуляции ориентирован на параметры овариального резерва, стартовали на 3-й день цикла в дозах 150—225 Ед/сут и продолжали первые 3 дня стимуляции, затем дозы подбирали индивидуально. Человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) (Pregnyl, 10 000 МЕ, Organon, Нидерланды) назначали при достижении доминантным фолликулом размера 18 мм. Спустя 36 ч осуществляли трансвагинальную пункцию яичников. Зрелые ооциты подвергались оплодотворению методом ЭКО. Максимально переносили три эмбриона. Выполняли в среднем два цикла ЭКО. Лютеиновая фаза поддерживалась назначением натурального прогестерона — утрожестана 600—800 мг/сут. Через 14 дней после ПЭ определяли концентрацию β-ХГ в сыворотке крови пациентки. Тест на беременность считали положительным, если уровень β-ХГ составлял более 20 МЕ/л. Клиническую беременность диагностировали через 21 день после ПЭ с помощью визуализации плодного яйца в полости матки. Течение беременности наблюдали до наступления родов или ее прекращения в любом сроке гестации.
Статистический анализ. Результаты исследования обрабатывали с помощью пакета прикладных программ SPSS Statistics 16.0. Для описания количественных данных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее арифметическое и стандартное отклонение (M±SD). Качественные показатели представлены в абсолютных и относительных (%) величинах. При нормальном распределении признаков и равенстве дисперсий в сравниваемых группах использовали параметрические методы статистического анализа. Статистическую значимость различий показателей (p) определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Для сравнения групп по качественным бинарным признакам использовали критерий хи-квадрат Пирсона (χ2) с поправкой Йейтса на непрерывность. В случае количественных ограничений применяли точный критерий Фишера (двусторонний вариант). Для сравнения успешности ЭКО в изучаемых группах вычисляли отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Обработка данных произведена с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 4 и GraphPad Prism 5. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне p<0,05.
Результаты
Первичное бесплодие выявлено у 116 (83,5%) женщин, вторичное бесплодие — у 23 (16,5%) из 139 женщин с ССЛ (p<0,001). Среди 115 женщин без ССЛ у 47 (40,9%) обнаружено первичное бесплодие, у 68 (59,1%) — вторичное бесплодие.
Наиболее распространенным типом бесплодия, обусловленного ССЛ, было трубно-перитонеальное — у 128 (92,1%) женщин в связи с высокой частотой вовлечения в воспалительный процесс перитонеальных оболочек (p<0,001). У 80 (49,4%) женщин 2-й группы бесплодие вызвано адгезивными процессами в полости малого таза в результате воспалительных процессов при заболеваниях матки и ее придатков, эндометриоза, миомы матки и оперативных вмешательств. Дизовуляция встречалась у женщин обеих групп практически с одинаковой частотой: 55,4% и 59,1% соответственно. Причины ее разнообразны: гипоталамо-гипофизарная дисфункция, воспаление брюшины и спаечный процесс в малом тазу, амилоидоз, сопутствующие заболевания.
Восстановление естественной репродуктивной функции. Исследование восстановления репродуктивной функции включало 254 женщин с бесплодием: 139 пациенток с ССЛ и 115 пациенток без ССЛ. После проведенного лечения бесплодия естественным путем забеременели и родили 46 (33,1%) женщин с ССЛ. Фертильность восстановилась у 62 (54,0%) женщин контрольной группы. Наилучший результат восстановления естественной репродуктивной функции наблюдался у пациенток контрольной группы.
Восстановление репродуктивной функции путем вспомогательных репродуктивных технологий. Средний возраст женщин 1-й группы составил 30,0±5,3 (22—41) года, средняя продолжительность бесплодия — 5,9±1,2 года, ИМТ — 28,7±2,3 кг/м2, величина базового ФСГ и E2 — 7,1±3,3 мМЕ/мл и 144,0±16,7 пг/мл соответственно, количество антральных фолликулов — 8,0±2,0. Из 42 женщин 20 регулярно получали колхицин в клинически эффективных индивидуально подобранных дозах: 0,5—2,0 мг/сут с периода установления диагноза ССЛ. Лечение продолжено во время проведения ЭКО и беременности, наступившей после ЭКО. Не получали колхицин или использовали его нерегулярно 22 (52,4%) женщины. Средний возраст пациенток 2-й группы составил 33,9±5,3 (24—45) года, средняя продолжительность бесплодия — 5,3±1,8 года, ИМТ — 29,7±2,3 кг/м2; ФСГ и E2 — 8,1±1,4 мМЕ/мл и 176,8±16,7 пг/мл соответственно, количество антральных фолликулов — 8,1±1,8. Мужской фактор бесплодия выявлен у 1 (2,4%) пациентки 1-й группы и у 9 (52,9%) пациенток 2-й группы. Обнаружены хронический простатит, олигозооспермия, пиоспермия. Участие эндометрия в виде хронического неспецифического эндометрита без деформации полости матки и внутриматочных синехий обнаружено у 3 (7,1%) женщин 1-й группы и у 4 (23,5%) женщин 2-й группы. В 1 (5,9%) случае пациентке 2-й группы произведена гистерэктомия вследствие осложненного аборта, и пациентка включена в программу суррогатного материнства (СМ). В 1 (2,4%) случае после повторных неудач имплантации пациентка 1-й группы включена в программу СМ. Оба случая завершились благоприятным исходом беременности. Тем пациентам, у которых выявлены заболевания на этапе подготовки к ЭКО, проведено корригирующее лечение, в том числе пациентам с инфекциями, передающимися половым путем, эндокринными и метаболическими нарушениями. При наличии тромбофилии проведена предгестационная подготовка с последующим динамическим мониторингом и коррекцией основных показателей гемостаза во время беременности. При диагностированном хроническом эндометрите назначена комплексная терапия.
У 42 пациенток 1-й группы в результате 46 стимулированных циклов ЭКО и 44 ПЭ наступили 23 клинические беременности. Коэффициент наступления клинической беременности к числу ПЭ (Clinical pregnancy rate per embryo transfer) составил 23/44 (52,3%) (p=0,749) (табл. 1). Выкидыши в первом триместре произошли у 7 (16,7%) из 42 пациенток в сроке 4—10 нед и у 1 (2,4%) из 42 пациенток во втором триместре в сроке 16 нед. Эктопическая беременность (ЭБ) (трубная и интерстициальная) обнаружена у 2 (4,8%) из 42 женщин.
Таблица 1. Результаты экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов у пациенток с бесплодием
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Число пациенток, n | 42 | 17 | — |
| Число процедур переноса эмбрионов | 44 | 32 | — |
| Число стимулированных циклов | 46 | 35 | — |
| Коэффициент наступления клинической беременности / число ПЭ | 23/44 (7,5) (52,3%) | 17/32 (8,8) (53,1%) | 0,749 |
| Коэффициент «Ребенок, забранный домой» | 13/44 (6,9) (30,0%) | 12/32 (8,6) (37,5%) | 0,679 |
| Коэффициент живорождений / число пациентов | 13/42 (7,1) (31,0%) | 12/17 (11,0) (70,6%) | 0,045 |
| Коэффициент живорождений / число беременностей | 13/23 (10,3) (56,5%) | 12/17 (11,0) (70,6%) | 0,012 |
| Выкидыш в первом триместре / число пациентов | 7/42 (16,7%) | 3/17 (17,6%) | — |
| Эктопическая беременность / число пациентов | 2/42 (4,8%) | 1/17 (5,9%) | — |
| Самопроизвольное прерывание беременности в 16 нед / число пациентов | 1/42 (2,4%) | 0/17 (0,0%) | — |
У 17 пациенток 2-й группы в результате 35 стимулированных циклов ЭКО и 32 ПЭ наступило 17 беременностей. Коэффициент наступления клинической беременности к числу ПЭ (Clinical pregnancy rate per embryo transfer) составил 17/32 (53,1%) (см. табл. 1). Выкидыши в первом триместре зарегистрированы у 3 (17,6%) из 17 пациенток в сроке 4—10 нед, ЭБ (шеечная) обнаружена у 1 (5,9%) из 17 женщин (см. табл. 1).
Для оценки качества технологии ЭКО мы использовали индекс «Ребенок, забранный домой» (Take-home baby rate), определяемый как отношение числа родов с рождением детей, выживших более 27 дней, к числу процедур ПЭ (см. табл. 1). В 1-й группе индекс «Ребенок, забранный домой» составил 13/44 (30,0%) и 16 живых детей: 2 многоплодные беременности (двойня и тройня) и 11 одноплодных беременностей; во 2-й группе — 12/32(37,5%) и 16 живых детей: 3 многоплодные беременности (1 тройня, 2 двойни) и 9 одноплодных беременностей (p=0,679). Еще один показатель качества проводимого лечения — коэффициент живорождений на пациента (Live-birth rate per patient) — определяли как отношение числа родов с рождением живорожденных к числу пациентов. В 1-й группе он составил 13/42 (31,0%), во 2-й группе — 12/17 (70,6%) (p=0,045). Коэффициент живорождений на беременность (Live-birth rate per pregnancy) определялся как отношение числа родов с рождением живорожденных к числу беременностей. В 1-й группе он составил 13/23 (56,5%), во 2-й группе — 12/17 (70,6%) (p=0,012).
Течение, ведение и исходы беременности после лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий
Произведен анализ 40 клинических беременностей, наступивших у 59 инфертильных супружеских пар. Лечение проводилось: методом ЭКО в его классическом варианте — в 47 супружеских парах (39 — 1-я группа и 8 — 2-я группа); методом ЭКО + интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ) — в 10 супружеских парах (2 — 1-я группа и 8 — 2-я группа), методом СМ — по одному в группах. Преимплантационная генетическая диагностика не выполнена согласно выбору супружеских пар. При сравнении течения 23 беременностей у пациенток с ССЛ с течением 17 беременностей у женщин без ССЛ отмечены следующие особенности. Общая прибавка массы тела в среднем составила 16,8±5,0 кг у женщин 1-й группы и 17,2±4,1 кг у женщин 2-й группы. У 42 пациенток с ССЛ, прошедших программу ВРТ, наблюдалось 23 беременности с 13 родами, завершившимися 13 живорождениями. Без осложнений развивались 6 (26,1%) беременностей, с осложнениями — 17 (73,9%) беременностей: 7 беременностей прекратились в виде ранних самопроизвольных абортов в первом триместре (30,4%) в срок 4—10 нед, причем у 3 (42,9%) из них наблюдалась остановка развития эмбриона (табл. 2). В сроке 16 нед прервалась 1 (4,3%) беременность. Показатель невынашивания беременности составил 34,7%. ЭБ наблюдалась у 2 (8,7%) пациенток с локализацией плодного яйца в маточной трубе. Синдром задержки роста плода (СЗРП) выявлен у 2 (8,7%) пациенток, преэклампсия — у 1 (4,3%) пациентки, внутриутробная гипоксия плода — у 4 (17,4%) пациенток, угроза прерывания беременности — у 12 (52,2%) пациенток. Гемодинамические нарушения различной степени диагностированы у 6 (26,1%) беременных 1-й группы.
Таблица 2. Осложнения беременности у пациенток обеих групп
| Характеристика | 1-я группа (n=23) | 2-я группа (n=17) | ОШ | 95% ДИ | |||
| n | % | n | % | ||||
| Без осложнений | 6 | 26,1 | 5 | 29,4 | 0,9 | 0,3—3,0 | |
| Ранние выкидыши | 7 | 30,4 | 3 | 17,6 | 1,3 | 0,4—4,1 | |
| Поздние выкидыши | 1 | 4,3 | 0 | 0,0 | 1,1 | 0,1—1,6 | |
| Эктопическая беременность | 2 | 8,7 | 1 | 5,9 | 1,2 | 0,2—7,6 | |
| Синдром задержки роста плода | 2 | 8,7 | 2 | 11,8 | 0,6 | 0,1—5,1 | |
| Преэклампсия | 1 | 4,3 | 1 | 5,9 | 0,9 | 0,1—9,1 | |
| Внутриутробная гипоксия плода | 4 | 17,4 | 2 | 11,8 | 1,2 | 0,3—4,8 | |
| Угрожающее прерывание беременности | 12 | 52,2 | 4 | 23,5 | 1,6 | 0,6—4,6 | |
| Врожденные пороки развития плода | 0 | 0,0 | 1 | 5,9 | 0,6 | 0,4—1,1 | |
| Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты | 0 | 0,0 | 1 | 5,9 | 0,6 | 0,1—5,0 | |
| Антенатальная гибель плода в сроках 22—40 нед | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | — | — | |
Примечание. Все значения p статистически незначимые.
Многоплодные беременности зарегистрированы у 2 женщин 1-й группы (двойней и тройней), все беременности разнояйцевые. От редукции числа эмбрионов супружеские пары отказались. Основным осложнением течения второго триместра беременности (до 28 нед), как и первого триместра, был угрожающий аборт — у 12 (52,2%) пациенток. Репродуктивные потери в обоих триместрах составили 10 (43,5%) из 23.
У всех 17 женщин без ССЛ наступила беременность с 13 родами и 12 живорождениями. Без осложнений развивались 5 (29,4%) беременностей. Ранними спонтанными выкидышами закончилось 3 (17,6%) беременности. Показатель невынашивания беременности составил 17,6%. Среди поздних осложнений беременности: СЗРП — у 2 (11,8%) пациенток, преэклампсия — у 1 (5,9%) пациентки. ЭБ (шеечная беременность) наблюдалась у 1 (5,9%) пациентки. Применялось лечение с использованием метотрексата и инструментального удаления плодного яйца. Внутриутробная гипоксия обнаружена у 2 (11,8%) пациенток, угроза прерывания беременности — у 4 (23,5%) пациенток, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — у 1 (5,9%) пациентки. Гемодинамические нарушения выявлены у 9 (52,9%) беременных 2-й группы. Многоплодные беременности зарегистрированы у 3 женщин (у 2 — двойней и у 1 — тройней), все беременности разнояйцевые. Основным осложнением течения второго триместра беременности (до 28 нед), как и первого триместра, был угрожающий аборт — у 4 (23,5%) пациенток. В срок 26 нед у 1 из 17(5,9%) пациенток проведены индуцированные роды в связи с обнаружением врожденной большой аномалии развития — энцефалоцеле и рождением нежизнеспособного плода с массой тела менее 500 г.
Репродуктивные потери во 2-й группе составили 5 (29,4%) из 17, что меньше, чем у пациенток с ССЛ (10 (43,5%) из 23).
В табл. 3 приведена характеристика новорожденных и женщин исследуемых групп, беременности которых завершились родами. В 1-й группе была больше доля матерей в возрасте 19—35 лет — 3 (23,1%) пациентки. Женщины 2-й группы были старше — 11 (84,6%) пациенток старше 36 лет, но показатели не достигли статистической значимости. Паритет у женщин обеих групп (0—1) был одинаковым у 92,3% (p=0,375). Более высокая масса тела новорожденных (2500,0—4000,0 г) наблюдалась у 8 (61,5%) пациенток 1-й группы (с ССЛ); у пациенток 2-й группы (без ССЛ) количество новорожденных со средней массой тела было меньше — у 7 (53,8%) пациенток (p=0,425).
Таблица 3. Характеристка новорожденных и женщин исследуемых групп, беременности которых завершились родами
| Характеристики | 1-я группа (n=13) | 2-я группа (n=13) | p | ||
| n | % | n | % | ||
| Возраст матери, годы <19 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0,478 |
| Возраст матери, годы 19—35 | 3 | 23,1 | 2 | 15,4 | |
| Возраст матери, годы >36 | 10 | 76,9 | 11 | 84,6 | |
| Паритет 0—1 | 12 | 92,3 | 12 | 92,3 | 0,375 |
| Паритет 2—3 | 1 | 7,7 | 1 | 7,7 | |
| Паритет >3 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
| Масса тела при рождении, г <2500 | 5 | 38,5 | 6 | 46,2 | 0,425 |
| 2500—4000 | 8 | 61,5 | 7 | 53,8 | |
| >4000 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
При анализе течения родов у женщин 1-й группы обнаружены следующие осложнения: поперечное положение плода — у 1 (7,7%) пациентки, многоводие — у 1 (7,7%) пациентки, первичная и/или вторичная слабость родовых сил — у 2 (15,4%) пациенток, преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) — у 5 (38,5%) пациенток, ранний преждевременный разрыв плодных оболочек (РПРПО) — у 2 (15,4%) пациенток. У 7 (53,8%) женщин с ССЛ основным методом родоразрешения были спонтанные роды в срок (табл. 4). Оперативное родоразрешение путем кесарева сечения (КС) в сроке 37 нед выполнено у 1 (7,7%) пациентки. Самопроизвольные преждевременные роды (<37 нед) через естественные родовые пути наблюдались у 4 (30,8%) пациенток, преждевременные роды (31—34 нед) путем КС — у 1 (7,7%) пациентки.
Таблица 4. Срок гестации в родах, способы родоразрешения, осложнения родов и перинатальные исходы у пациенток обеих групп
| Характеристики | 1-я группа (n=13) | 2-я группа (n=13) | ОШ | 95% ДИ | ||||
| n | % | n | % | |||||
| Спонтанные роды в срок | 7 | 53,8 | 6 | 46,2 | 1,2 | 0,3—4,4 | ||
| Роды в срок, кесарево сечение | 1 | 7,7 | 2 | 15,4 | 0,5 | 0,5—2,0 | ||
| Спонтанные преждевременные роды (<37 нед) | 4 | 30,8 | 2 | 15,4 | 1,5 | 0,3—6,6 | ||
| Преждевременные роды (<37 нед), кесарево сечение | 1 | 7,7 | 2 | 15,4 | 0,5 | 0,05—4,6 | ||
| Индуцированные преждевременные роды | 0 | 0,0 | 1 | 7,7 | 0,6 | 0,4—1,1 | ||
| Многоплодная беременность | 2 | 15,4 | 3 | 23,1 | 0,8 | 0,1—1,6 | ||
| Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте <7 | 3 | 23,1 | 4 | 30,8 | 0,8 | 0,2—3,7 | ||
| Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте <7 | 1 | 7,7 | 1 | 7,7 | 1,0 | 0,1—6,3 | ||
| Дистресс плода | 2 | 15,4 | 3 | 23,1 | 0,8 | 0,1—4,5 | ||
| Неправильное предлежание плода | 2 | 15,4 | 1 | 7,7 | 1,8 | 0,3—8,2 | ||
| Предлежание плаценты | 1 | 7,7 | 0 | 0,0 | 1,1 | 0,1—1,6 | ||
Примечание. Все значения p статистически незначимы.
Течение родов у пациенток 2-й группы осложнилось: первичной и/или вторичной слабостью родовых сил — у 2 (15,4%) пациенток, ПОНРП — у 1 (7,7%) пациентки, ПРПО — у 2 (15,4%) пациенток, РПРПО — у 2 (15,4%) пациенток. Патологическое предлежание (ягодичное) наблюдалось у 1 (7,7%) пациентки, обвитие пуповиной — у 3 (23,1%) пациенток. Основным методом родоразрешения также были спонтанные роды в срок — у 6 (46,2%) пациенток, у 2 (15,4%) пациенток — роды в срок с помощью КС, самопроизвольные преждевременные роды (<37 нед) — у 2 (15,4%) пациенток, преждевременные роды путем КС (<37 нед) — у 2 (15,4%) пациенток (см. табл. 4). Индуцированные преждевременные роды в сроке 26 нед наблюдались у 1 (7,7%) пациентки. Показатели не достигли статистической значимости.
Высокая частота родоразрешения путем КС в обеих группах явилась следствием расширения показаний, которые обусловлены повышением частоты многоплодной беременности у пациенток после ЭКО и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.
Сравнительный анализ течения беременности и родов показал, что течение и исходы беременности, наступившей после ЭКО, сопоставимы у пациенток с ССЛ и без ССЛ. Одним из наиболее важных результатов проведенного исследования явилось отсутствие повышения частоты возникновения пороков развития у детей после ЭКО, родившихся от матерей с ССЛ, независимо от применения колхицина.
Перинатальные исходы
Средняя масса тела (2500,0—4000,0 г) отмечена у 61,5% детей, родившихся у женщин с ССЛ, и у 53,8% детей, родившихся у женщин без ССЛ (p=0,425) (см. табл. 3). Баллы по шкале Апгар <7 составили на 1-й минуте 23,1% и 30,8% (p=0,631) и 5-й минуте 7,7% и 7,7% (p=0,432) соответственно. Врожденные пороки развития (ВПР) чаще регистрировались у рожденных женщинами 2-й группы (5,9% по сравнению с 0%). Перинатальная смертность, послеродовые кровотечения, случаи материнской смертности не зарегистрированы (см. табл. 4).
Клиническое течение ССЛ и исход беременности, наступившей после ЭКО, при наличии или отсутствии колхицинотерапии
У 22 пациенток, не получавших колхицин или принимавших его нерегулярно, наступило 12 беременностей. Изучение клинических проявлений ССЛ во время этих беременностей показало, что течение ССЛ ухудшилось в 9 (75,0%) случаях в виде увеличения частоты и интенсивности атак. Течение ССЛ у 3 (25,0%) беременных оставалось без изменений. Угрозой прерывания осложнились 8 (66,7%) беременностей. Внутриутробная гипоксия плодов наблюдалась во время 4 (33,3%) беременностей. В 1 (8,3%) случае развилась преэклампсия и в 2 случаях — СЗРП. У 2 (16,7%) пациенток с неустановленным диагнозом ССЛ до введения в программу ЭКО и с отсутствием четко выраженной клинической картины ССЛ беременности завершились самопроизвольными выкидышами в первом триместре с последующим резким ухудшением состояния женщин в виде манифестации приступа, сопровождающегося лихорадкой 38—40°C, абдоминалгией, полисерозитами (перитонит, плеврит, перикардит, синовит). Состояние больных обусловило их экстренную госпитализацию. Пациентки с установленным диагнозом ССЛ в 10 случаях при наступлении беременности отказались от приема колхицина или принимали его нерегулярно из-за боязни тератогенных эффектов препарата. Причиной послужила низкая информированность женщин относительно безопасности лечения колхицином во время беременности. У 5 из них наблюдались приступы абдоминалгии с развитием перитонита и угрозой прерывания беременности. В 2 случаях отмечена ЭБ, 2 беременности осложнились ранними выкидышами, одна — поздним выкидышем в 16 нед. Завершились живорождениями 5 беременностей: спонтанными преждевременными родами <37 нед — у 3 пациенток, родами путем КС в срок — у одной пациентки, преждевременными родами <37 нед путем КС — еще у одной пациентки.
У 20 пациенток, регулярно получающих колхицин, наступило 11 беременностей. Частота и интенсивность атак осталась без изменений в 8 (72,7%) случаях. У 3 (27,3) женщин во время беременности число атак уменьшилось. Завершились живорождениями 8 (72,7%) беременностей, из них у 7 пациенток зарегистрированы спонтанные роды в срок. У беременных указанной группы отмечено 4 случая угрозы прерывания беременности, завершившиеся спонтанными преждевременными родами <37 недель у одной пациентки, у 3 (27,3%) — ранними выкидышами. При сравнительной оценке исходов 11 беременностей у 20 пациенток с ССЛ, принимающих колхицин, и 12 беременностей у 22 пациенток без приема колхицина / с нерегулярным его приемом обнаружены следующие различия: ранний выкидыш — 3 (27,3%) из 11 и 4 (33,3%) из 12; ЭБ — 0 (0,0%) из 11 и 2 (16,7%) из 12; поздний выкидыш — 0 (0,0%) из 11 и 1 (8,3%) из 12. Сохранение контроля над атаками и более благоприятный исход беременности наблюдались при регулярном приеме колхицина: коэффициент живорождений на беременность составил 8 (72,7%) из 11 по сравнению с 5 (41,7%) из 12 (p=0,045). Шансы благоприятного исхода беременности были в 1,7 раза выше у пациенток с ССЛ, регулярно принимающих колхицин, по сравнению с женщинами без колхицинотерапии / с нерегулярным приемом колхицина (ОШ=1,7; 95% ДИ 1,0—3,9).
Обсуждение
В настоящем исследовании мы сравнивали эффективность исходов ЭКО при бесплодии в двух группах: пациентки с ССЛ (1-я группа) и без ССЛ (2-я группа). Средний возраст женщин, ИМТ, продолжительность бесплодия, базовые уровни гормонов и овариальный резерв у женщин обеих групп на момент реализации программы ЭКО были сопоставимыми. Наше исследование показало, что первичное бесплодие у женщин 1-й группы встречалось намного чаще по сравнению с женщинами 2-й (контрольной) группы, у пациенток которой преобладало вторичное бесплодие. Это наблюдение вполне ожидаемо, так как наиболее распространенной причиной бесплодия у женщин 1-й группы являлась трубно-перитонеальная обструкция. Осложнение возникало у пациенток с ССЛ из-за рецидивирующего перитонита и перитонеального фиброза. У женщин без ССЛ наиболее частыми причинами бесплодия были: дизовуляция, миома матки, эндометриоз, эндометрит после воспалительных заболеваний органов малого таза. Полученные нами данные совпадают с результатами других авторов. E.N. Ehrenfeld и W.Z. Polishuk показали, что у 16 пациенток с ССЛ основными причинами бесплодия являются овуляторная дисфункция (46%), перитонеальная адгезия (31%) и необъяснимое бесплодие (23%) [2]. A.E. Zayed и соавт. установили, что у 18 (24,3%) из 74 бесплодных пациенток с ССЛ выявлена ановуляция, у 12 (16,2%) — поликистоз яичников, у 56 (57,7%) наблюдалось чрезмерное скопление перитонеальной жидкости из-за локального воспаления, мужской фактор бесплодия отмечен у 14 (18,9%) пар. Для лечения бесплодия авторами осуществлено 6 циклов индукции овуляции, 3 цикла внутриматочных инсеминаций и 6 циклов ЭКО/ИКСИ. В результате у 26 (35,1%) женщин наступила беременность [4]. Тем не менее H. Nabil и соавт. утверждали, что причины бесплодия у пациенток с ССЛ не отличаются от ожидаемых причин бесплодия в общей популяции [5]. Это заключение, по всей вероятности, справедливо для пациенток с ССЛ, получающих лечение колхицином, который способен предотвращать осложнения, приводящие к бесплодию. Распространенной трубно-перитонеальной причиной бесплодия можно также объяснить более низкую частоту самопроизвольного восстановления фертильности женщин с ССЛ по сравнению с женщинами без ССЛ, у которых патология во многих случаях обратима. Работ, посвященных успешности ЭКО при ССЛ, крайне мало. E.C. Ditkoff и M.V. Sauer впервые описали случай успешной беременности у пациентки с ССЛ после ЭКО, в то время как профилактическая терапия колхицином и другие методы лечения бесплодия оказались безуспешными [11]. Основной причиной благоприятных исходов ЭКО, по мнению большинства авторов, являлась назначаемая всем пациенткам с ССЛ колхицинотерапия [1, 3, 6, 7]. E. Ben-Chetrit и M. Levy провели собственное исследование причин повторных неудач ЭКО при вторичном бесплодии. Обнаружено, что поверхностная мембрана яйцеклеток покрыта жестким веществом, которое давало положительную окраску на амилоид и являлось препятствием для проникновения сперматозоида в яйцеклетку [1]. Эта публикация привлекла большое внимание к проблеме успешности ЭКО у пациенток с ССЛ и амилоидозом яичников вследствие отсутствия своевременного лечения колхицином. В других работах также показана важная роль колхицина в предотвращении развития амилоидоза, перитонеальных спаек и вторичного бесплодия [3, 12, 13].
При наличии резистентности к колхицинотерапии лечение бесплодия методом ЭКО становится проблематичным. U. İlgen и O. Küçükşahin сообщили о случае успешного лечения колхицин-резистентной бесплодной пациентки с ССЛ методом ЭКО при использовании анакинры [8]. Изучение исхода беременности показало, что анакинра является рациональной и эффективной альтернативой предупреждения приступов ССЛ во время беременности у колхицин-резистентных или с плохой переносимостью лечения пациенток, поскольку предотвращение атак заболевания и развития амилоидоза всегда должно быть первоочередной задачей в ведении пациентов [8].
Мы применяли ЭКО у женщин двух изучаемых групп. Коэффициент наступления клинической беременности к числу ПЭ составил 52,3% в 1-й группе и 53,1% во 2-й группе, что свидетельствует о сходных результатах частоты наступления клинической беременности у женщин обеих групп. Основной критерий оценки качества технологии ЭКО — индекс «Ребенок, забранный домой» — также сопоставим: 30,0 и 37,5%. Однако желаемая эффективность ЭКО все-таки не получена в связи с высоким уровнем репродуктивных потерь у пациенток с ССЛ: 43,8% по сравнению с 29,4% у женщин без ССЛ. Соответственно, и коэффициент живорождений на пациента имел существенные различия: 31,0 и 70,6%. Мы пришли к выводу, что объяснением этому факту может служить отсутствие приема колхицина у 52,4% пациенток, в то время как, согласно другим данным, все женщины в программе ЭКО получали колхицин в дозе 1 мг/сут [6]. Так, в публикации K. Ozgur и соавт. отмечено, что у 20 бесплодных женщин с ССЛ коэффициент наступления клинической беременности к числу ПЭ составил 58,3%, это совпадает с нашими данными частоты наступления беременности к ПЭ — 52,3%. Однако коэффициент наступления клинической беременности к числу пациентов в исследовании K. Ozgur и соавт. оказался выше — 70,0% [6] по сравнению с 54,8% в нашем исследовании, так же как и коэффициент живорождений на пациента, полученный в исследовании K. Ozgur и соавт., превышает результат, полученный нами: 60% по сравнению с 31,0%. В свою очередь, и коэффициент живорождений на беременность — 12 (85,7%) из 14 по сравнению с 13 (56,5%) из 23 — также выше. Есть работы, в которых результаты совпадают с нашими данными. Так N.K. Yilmaz и соавт. сообщили, что успешная беременность после ЭКО/ИКСИ достигнута у 3 из 10 бесплодных пациенток с ССЛ, получавших колхицин в дозе 0,5 мг/сут. Коэффициент живорождений на пациента, согласно данным этих авторов, составил 30,0% [7]. Авторы считают, что ССЛ не оказывает отрицательного влияния на эффективность ЭКО. К сожалению, к недостаткам этого исследования следует отнести небольшой размер выборки. Сравнивая уровень успешного лечения, достигнутый K. Ozgur и соавт. [6], мы пришли к заключению, что он связан не только с назначением колхицина всем пациентам во время ЭКО, но и с использованием циклов лечения ЭКО/ИКСИ, в то время как ЭКО в его классическом варианте оказалось неэффективным. В нашем исследовании, напротив, у большинства (39) пациентов с ССЛ лечение проводилось классическим методом ЭКО. В приведенных выше работах не сравнивалась успешность ЭКО у пациенток с приемом колхицина и без. Полученные в ходе выполненного нами исследования данные показали, что у женщин, регулярно принимающих колхицин, эффективность ЭКО сопоставима с результатами, приведенными в публикации K. Ozgur и соавт. [6]. Нами обнаружены повышенные шансы благоприятного исхода беременности (ОШ=1,7; 95% ДИ 1,0—3,2) и более высокий коэффициент живорождений на беременность — 72,7% у пациенток, принимающих колхицин, по сравнению с женщинами без колхицинотерапии — 41,7% (p=0,045).
При изучении течения 40 клинических беременностей, наступивших после ЭКО, обнаружено, что перинатальные исходы независимо от приема колхицина у женщин исследуемых групп сопоставимы. ВПР у детей от матерей с ССЛ не обнаружены. Срок гестации в родах, осложнения беременности и родов не имели статистически значимых различий у женщин обеих групп. Таким образом, полученные данные совпадают с результатами большинства проведенных исследований. Имеющиеся различия обусловлены разными режимами колхицинотерапии и размерами изучаемых групп.
Выводы
Пациентки с семейной средиземноморской лихорадкой, получающие колхицин, дают адекватный ответ на контролируемую стимуляцию яичников. Лечение колхицином оказывает благоприятное влияние на клиническое течение заболевания и исходы беременности.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The author declares no conflicts for interest.