Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Сотникова Н.Ю.

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Борзова Н.Ю.

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Фарзалиева А.В.

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Крошкина Н.В.

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Значение дифференцировки моноцитов в патогенезе самопроизвольного выкидыша у женщин с угрозой прерывания беременности ранних сроков

Авторы:

Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю., Фарзалиева А.В., Крошкина Н.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2022;28(4): 25‑30

Просмотров: 850

Загрузок: 4


Как цитировать:

Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю., Фарзалиева А.В., Крошкина Н.В. Значение дифференцировки моноцитов в патогенезе самопроизвольного выкидыша у женщин с угрозой прерывания беременности ранних сроков. Проблемы репродукции. 2022;28(4):25‑30.
Sotnikova NYu, Borzova NYu, Farzaliyeva AV, Kroshkina NV. The significance of the monocytes differentiation in the pathogenesis of spontaneous abortion in women with the risk of early miscarriage. Russian Journal of Human Reproduction. 2022;28(4):25‑30. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/repro20222804125

Рекомендуем статьи по данной теме:
Пос­тко­вид­ные пос­ледствия в аку­шерстве и реп­ро­дук­тив­ной ме­ди­ци­не. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2022;(6):88-100
Вли­яние но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции (SARS-CoV-2) на фун­кци­ональ­ное сос­то­яние но­во­рож­ден­ных де­тей, ро­див­ших­ся от жен­щин с под­твержден­ным ди­аг­но­зом COVID-19 в Став­ро­польском крае. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2022;(6):101-109
Осо­бен­нос­ти «по­ве­де­ния» мо­че­точ­ни­ко­во­го стен­та у бе­ре­мен­ной с мо­че­ка­мен­ной бо­лез­нью: кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2022;(6):94-101
Миомэк­то­мия во вре­мя бе­ре­мен­нос­ти и ке­са­ре­ва се­че­ния. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(1):23-29
Но­вая ко­ро­на­ви­рус­ная ин­фек­ция и бе­ре­мен­ность: осо­бен­нос­ти те­че­ния гес­та­ции и воз­мож­нос­ти прог­но­зи­ро­ва­ния прог­рес­си­ро­ва­ния тя­жес­ти COVID-19 у бе­ре­мен­ных. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(1):30-38
По­ка­за­те­ли ге­мос­та­за у бе­ре­мен­ных с пе­ре­не­сен­ной но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ци­ей COVID-19. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(1):47-55
Бе­ре­мен­ность у па­ци­ен­тки с син­дро­мом Сва­йе­ра и гес­та­ци­он­ным са­хар­ным ди­абе­том. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(1):81-85
Собствен­ный опыт ве­де­ния бе­ре­мен­ных с син­дро­мом Мар­фа­на. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(1):91-97
Пот­реб­ле­ние ни­ко­тин­со­дер­жа­щей про­дук­ции жен­щи­на­ми в пе­ри­од бе­ре­мен­нос­ти. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(1):80-84
Слу­чай ус­пеш­но­го при­ме­не­ния экстра­кор­по­раль­ной мем­бран­ной ок­си­ге­на­ции у ро­диль­ни­цы с край­не тя­же­лым те­че­ни­ем но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции (COVID-19). Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2023;(1):81-87

Введение

Спорадический самопроизвольный выкидыш — наиболее частое осложнение ранней беременности. Несмотря на большое число исследований по диагностике и профилактике, невынашивание беременности не теряет своей актуальности [1]. Данное осложнение беременности носит полиэтиологичный характер и включает социально-биологические и медицинские причины. К социально-биологическим причинам относят бытовые условия проживания, возраст, психоэмоциональное состояние матери и неблагоприятные факторы окружающей среды. Наиболее значимыми медицинскими факторами являются генетические, эндокринные, тератогенные, патология матки, экстрагенитальные заболевания матери, мужской и иммунологические факторы [2].

В последнее время иммунным нарушениям исследователи уделяют значительное внимание. Во время имплантации эмбриона происходит децидуализация эндометрия и начинаются изменения, которые включают не только трансформацию стромальных клеток эндометрия в специализированные секреторные клетки, но также приток множества иммунных клеток [3]. Считается, что эти иммунные клетки играют центральную роль в установлении баланса между иммунной толерантностью и провоспалительными реакциями, что имеет решающее значение для правильной имплантации и пролонгирования беременности [4]. В связи с этим иммунные причины могут играть важную роль в патогенезе невынашивания беременности. Особого внимания заслуживают клетки фагоцитарного ряда.

Моноциты относятся к системе мононуклеарных макрофагов, которые образуются в костном мозге из гемопоэтических стволовых клеток, предшественников моноцитов — промоноцитов [5]. Моноциты представляют собой эффекторные клетки врожденного иммунитета и имеют рецепторный аппарат, позволяющий попадать в ткани и очаг воспаления, выполнять эффекторные функции. Согласно современным представлениям, они играют важную роль в процессах, происходящих во время беременности [6]. Имеются разные классификации дифференцировки моноцитов. По одной из них, у человека идентифицированы три субпопуляции: классические, промежуточные и альтернативно активированные моноциты. Эти субпопуляции имеют разные функции и фенотипические характеристики [7]. Классически активированные моноциты участвуют в развитии воспалительного ответа. Промежуточные моноциты секретируют провоспалительные цитокины, функционируют как антигенпрезентирующие клетки, так как экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса, несут скавенджер-рецептор CD163, то есть выполняют функцию клеток-мусорщиков. Альтернативно активированные моноциты синтезируют большое количество цитокинов, регулируя иммунные процессы, участвуют в репарации и рубцевании тканей [8]. По поводу дифференцировки моноцитов при разных заболеваниях есть альтернативные точки зрения. С одной стороны, считается, что дифференцировка моноцитов носит линейный характер, с другой стороны, что дифференцировка моноцитов зависит от микроокружения и моноциты могут переходить из одного состояния в другое [9]. Неосложненная беременность характеризуется провоспалительным состоянием эндометрия с повышением уровня и активации моноцитов, а также увеличением содержания промежуточных моноцитов и снижением количества классических моноцитов [10]. Однако при угрозе невынашивания беременности ранних сроков дифференцировка моноцитов практически не изучена.

Цель исследования — уточнить значение дифференцировки моноцитов в патогенезе угрожающего выкидыша ранних сроков, на основании чего разработать критерии прогнозирования самопроизвольного выкидыша.

Материал и методы

На базе гинекологического стационара ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России обследованы 115 женщин в сроке беременности 5—12 нед, из них 80 женщин с угрожающим ранним выкидышем (основная группа) и 35 женщин с неосложненным течением беременности (группа контроля). На участие в исследовании получено письменное информированное добровольное согласие каждой женщины. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. У всех пациенток группы контроля и 59 женщин основной группы беременность завершилась своевременными родами, у 21 женщины основной группы — самопроизвольным выкидышем. Материалом для исследования служила периферическая венозная кровь женщин, взятая при поступлении в стационар. Стандартным методом многоцветной проточной цитофлюорометрии на проточном цитометре FACScanto II (Becton, Dickinson and Company, BD Biosciences, США) с использованием программного обеспечения FACSDiva определяли поверхностный фенотип моноцитов. В работе использовали анти-CD14, конъюгированные либо с FITC, либо с PE. По интенсивности экспрессии CD14 и CD16 определяли относительное содержание промежуточных (CD14++CD16+), классических (CD14++CD16) и альтернативно (CD14+CD16++) активированных моноцитов. Согласно стандартной методике, интенсивную экспрессию маркера обозначают ++, слабую экспрессию маркера обозначают +, отсутствие экспрессии маркера обозначают –.

Статистический анализ полученных результатов проводили общепринятыми методами вариационной статистики после проверки рядов на нормальность распределения по критериям Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Использовали пакеты прикладных лицензионных программ Statistica for Windows 13.0, Microsoft Excel 2010 и MedCalc. Данные представлены в виде средней величины (M) и стандартной ошибки средней (m), статистическая значимость показателей в группах определена по t-критерию Стьюдента, уровень статистической значимости — p<0,05. Поиск точки разделения, расчет чувствительности и специфичности проводили на основании построения кривой операционных характеристик (ROC-анализ).

Результаты

Обследованные пациентки сопоставимы по уровню образования, условиям проживания и наличию профессиональных вредностей (p>0,05 во всех случаях). У пациенток с угрозой раннего выкидыша средний возраст был выше, чем у пациенток группы контроля (30,6±4,95 и 27,4±4,16 года соответственно, p=0,0005), при этом женщины старшего репродуктивного возраста были только в основной группе (17,5% по сравнению с 0%, p=0,01). Женщины основной группы чаще относились к категории незамужних (36,2% и 11,4% соответственно, p=0,02) и рабочих по сравнению с представительницами группы контроля (53,7% и 20,0% соответственно, p=0,001). В анамнезе беременных основной группы статистически значимо чаще, чем у женщин группы контроля, регистрировались острые респираторные вирусные инфекции (25% по сравнению с 2,85%, p=0,01), перенесенные детские инфекционные заболевания (82,5% и 54,2% соответственно, p=0,003), хронический рецидивирующий назолабиальный герпес (25,0% по сравнению с 5,7%, p=0,03) и привычная интоксикация в виде курения (35,0% и 11,4% соответственно, p=0,01). Средний возраст наступления менархе у женщин исследуемых групп статистически значимо не различался и составил у женщин основной группы 13,26±1,60 года, у женщин контрольной группы — 12,77±1,13 года. Своевременное начало менструальной функции отмечали 83,75% женщин основной группы и 100% женщин контрольной группы (p>0,05). Позднее становление менструации выявлено только у женщин основной группы в 13,75% случаев, что отличалось от группы контроля (p=0,04). Из перенесенных гинекологических заболеваний у женщин основной группы чаще по сравнению с женщинами контрольной группы регистрировались бесплодие (35,0% по сравнению с 8,57%, p=0,006), воспалительные заболевания органов малого таза (71,25% и 40% соответственно, p=0,003), бактериальный вагиноз (40% и 14,28% соответственно, p=0,01), репродуктивные потери в виде замершей беременности (26,25% и 5,71% соответственно, p=0,02), самопроизвольные выкидыши ранних сроков (28,75 и 8,5% соответственно, p=0,03) и самопроизвольные выкидыши поздних сроков (13,75 и 0% соответственно, p=0,04).

Таким образом, при постановке пациенток на диспансерный учет по беременности следует учитывать наличие у женщин старшего репродуктивного возраста в анамнезе рабочей специальности, привычной интоксикации в виде табакокурения, острых респираторных вирусных инфекций, детских инфекций, рецидивирующего назолабиального герпеса, позднего становления менархе, воспалительных заболеваний органов малого таза, бактериального вагиноза, бесплодия, репродуктивных потерь в виде замершей беременности и самопроизвольных выкидышей.

При изучении иммунного статуса установлено, что уровень классически активированных и промежуточных моноцитов у пациенток основной группы существенно не отличался от параметров у женщин группы контроля и не зависел от исхода беременности (p>0,05 во всех случаях). В то же время содержание альтернативно активированных CD14+CD16++ моноцитов у пациенток с угрожающим выкидышем было ниже, чем у женщин группы контроля (p=0,044). Их уровень зависел от исхода беременности: у пациенток с самопроизвольным выкидышем содержание CD14+CD16++ моноцитов было значительно ниже, чем у женщин группы контроля как по t-критерию Стьюдента (p=0,0013), так и по критерию Манна—Уитни (p=0,00032). При сравнении показателей женщин основной группы, беременность которых завершилась своевременными родами, и пациенток, у которых произошел самопроизвольный выкидыш, выявлены существенные различия. Так, при беременности, завершившейся самопроизвольным выкидышем, уровень CD14+CD16++ моноцитов в крови пациенток был в 2,5 раза ниже, чем у женщин, беременность которых завершилась своевременными родами (p=0,000001) (таблица).

Таблица. Характеристика содержания популяций моноцитов в периферической крови женщин с угрозой невынашивания беременности в первом триместре в зависимости от исхода беременности

Показатель

Группа контроля (n=11)

Пациентки с УВ (n=58)

Пациентки с УВ

p1

p2

СР (n=42)

СВ (n=16)

CD14++CD16, %

83,84±1,8

85,96±0,91

85,67±1,09

86,71±0,50

CD14++CD16+, %

7,32±0,72

6,86±0,67

7,17±0,84

6,22±0,32

CD14+CD16++, %

9,36±0,99

7,2±0,46

8,77±0,52

4,70±0,09

0,00032

0,000001

Примечание. p1 — коэффициент статистической значимости разности показателей по сравнению с группой контроля; p2 — коэффициент статистической значимости разности показателей при сравнении показателей пациенток, беременность которых закончилась своевременными родами и самопроизвольным выкидышем при данной беременности; УВ — угроза выкидыша; СР — своевременные роды; СВ — самопроизвольный выкидыш.

Полученные данные позволили разработать способ прогнозирования исхода беременности у женщин с угрожающим ранним выкидышем путем определения содержания альтернативно активированных CD14+CD16++ моноцитов в периферической венозной крови беременной женщины в сроке 5—12 нед гестации до начала сохраняющей терапии (Приоритетная справка №2021128280 от 28.09.2021 «Способ прогнозирования самопроизвольного выкидыша у женщин с угрожающим ранним выкидышем»). Содержание альтернативно активированных CD14+CD16++ моноцитов ≤6,5% позволяет прогнозировать самопроизвольный выкидыш. Точность способа — 94,9%, чувствительность — 100%, специфичность — 81,5% (рисунок).

Рис. ROC-анализ содержания альтернативно активированных CD14+CD16++ моноцитов у женщин с угрожающим ранним выкидышем в сроке 5—12 нед беременности.

а — ROC-кривая чувствительности (ось ординат) и специфичности (ось абсцисс) показателя относительного содержания CD14+CD16++; б — относительный показатель CD14+CD16++ в периферической венозной крови у женщин с угрожающим ранним выкидышем со своевременными родами (0) и с самопроизвольным выкидышем (1).

Обсуждение

При беременности моноциты периферической крови играют важную роль в регуляции материнского иммунного ответа и контроле развития плаценты. Во время беременности происходит изменение количества и функции моноцитов, наблюдается активация моноцитов, о чем свидетельствуют усиление экспрессии маркеров активации CD11b, CD14 и CD64 на моноцитах беременных, выработка свободных радикалов кислорода, снижение фагоцитоза и изменения в продукции цитокинов по сравнению с моноцитами небеременных женщин [11]. Моноциты при беременности продуцируют в основном цитокины Th2 типа, определяя тем самым характер иммунного ответа [12]. Моноциты попадают в межворсинчатое пространство по спиральным артериям. В межворсинчатом пространстве они могут вступать в непосредственный контакт с синцитиотрофобластом плода. Синцитиотрофобласт также продуцирует различные факторы в межворсинчатое пространство и, следовательно, в материнский кровоток, такие как микрочастицы синцитиотрофобласта или экзосомы, цитокины, антиангиогенные факторы, например, sFlt-1. Эти факторы могут также активировать моноциты в межворсинчатом пространстве. Активированные моноциты покидают межворсинчатое пространство через плацентарные вены и попадают в кровоток матери. Кроме того, моноциты и макрофаги выполняют в плаценте функции мусорщиков, абсорбируя патогены, клеточный дебрис, апоптирующие клетки [13].

Мигрируя в ткани, они преобразуются в макрофаги, создают микроокружение, благоприятное для развития плода, и играют ключевую роль в поддержании толерантности материнской иммунной системы к семиаллогенному плоду. Во время беременности макрофаги способствуют инвазии клеток трофобласта, ангиогенезу и ремоделированию спиральных артерий матки перед имплантацией эмбриона, участвуют в развитии плаценты, созревании шейки матки и послеродовой инволюции матки [14]. Состояние активации и функция маточно-плацентарных макрофагов во многом зависят от местного тканевого микроокружения [15]. Нарушение микросреды матки, особенно на ранних стадиях беременности, может иметь тяжелые последствия для активности макрофагов и впоследствии повлиять на исход беременности.

Согласно данным литературы, в норме особая роль для поддержания беременности принадлежит популяции альтернативно активированных CD14+CD16++ моноцитов. Они продуцируют регуляторные факторы, сдерживающие воспалительную реакцию, такие как TGF-β1, IL-10, способствуют продукции цитокинов Th2-типа, принимают участие в ангиогенезе и восстановлении ткани [16, 17].

В нашем исследовании установлено, что у пациенток с угрозой выкидыша ранних сроков, беременность у которых завершилась, самопроизвольным выкидышем, статистически значимо снижалось содержание альтернативно активированных CD14+CD16++ моноцитов. В результате нарушались благоприятные для развития плода условия и происходило самопроизвольное прерывание беременности.

Заключение

Популяция альтернативно активированных моноцитов играет несомненную роль в патогенезе раннего угрожающего выкидыша. Определение относительного количества CD14+CD16++ моноцитов в крови у пациенток с угрозой прерывания беременности в первом триместре позволяет прогнозировать самопроизвольный выкидыш. Раннее прогнозирование данного осложнения беременности даст возможность провести своевременные профилактические мероприятия, начать адекватную терапию и минимизировать риск самопроизвольного выкидыша.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю.

Сбор и обработка материала — Фарзалиева А.В.

Выполнение иммунологических исследований — Крошкина Н.В.

Статистический анализ данных — Фарзалиева А.В.

Написание текста — Фарзалиева А.В.

Редактирование — Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.