Введение
Методика инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ) предназначена для лечения мужского бесплодия. При этом ИКСИ часто используют, даже если показатели спермограммы в норме. Данная практика остается предметом дискуссии относительно того, в каких случаях необходимо выполнять ИКСИ, а в каких — экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) без ИКСИ действительно будет более эффективным [1]. Не исключено, что иногда целесообразнее оплодотворять ооциты одновременно с помощью ИКСИ и ЭКО.
В настоящее время ИКСИ является наиболее часто используемой вспомогательной репродуктивной технологией (ВРТ) [2], доля данной методики достигает более 75 % среди выполняемых циклов. Такое широкое использование связано с высоким уровнем стандартизации данной процедуры.
Несмотря на все усилия по повышению эффективности и безопасности ИКСИ, общая частота наступления беременности у супружеских пар с мужским фактором бесплодия остается умерено эффективной. Лечение основного фактора мужского бесплодия до ИКСИ может быть многообещающим способом улучшения результатов ИКСИ, однако данные по этому вопросу единичны. Вместе с тем за последние 25 лет применения ИКСИ накопилась информация о здоровье детей, рожденных в результате применения этой методики [3, 4]. Так, отмечен риск врожденных пороков развития, эпигенетических нарушений, хромосомных аномалий, недостаточной фертильности, задержки психологического и неврологического развития. В связи с этим нам представляется актуальным ограничение и индивидуализация применения ИКСИ у пациенток молодого репродуктивного возраста в первом протоколе ВРТ.
Цель исследования — оценить эффективность методов ЭКО и ИКСИ у женщин молодого репродуктивного возраста с бесплодием.
Материал и методы
В исследование включена 171 пациентка с диагнозом бесплодия (возраст женщин составил — от 22 до 35 лет). Всем пациенткам проведен протокол ВРТ за период с 2016—2017 гг. Регистрация исходов лечения выполнена с использованием метода ультразвукового исследования органов малого таза с целью диагностики клинической беременности. Через 9 мес. после наступления клинической беременности проведен мониторинг (телефонный опрос) пациенток с целью выяснения долгосрочных исходов программ ВРТ.
Данное исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО ПСПБГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Письменное информированное добровольное согласие на участие в исследовании получено. Набор исследуемых осуществлен согласно критериям включения и критериям исключения.
Критерии включения: женщины молодого репродуктивного возраста с установленным диагнозом бесплодия, обусловленным трубно-перитонеальным фактором, мужским фактором, наружным генитальным эндометриозом, ановуляцией, а также неуточненными причинами бесплодия; первый цикл лечения ЭКО или ЭКО/ИКСИ.
Критерии невключения: возраст женщины старше 35 лет; тяжелые формы мужского бесплодия (олигоастенотератозооспермия, азоспермия и аспермия); наличие миомы матки диаметром более 30 мм или субмукозной миомы матки; наличие противопоказаний и ограничений к применению ВРТ.
Сравнение результатов осуществляли стандартными методами с помощью пакета компьютерных программ Statistica 10.0 («StatSoft, Inc.», США), пакета IBM SPSS Statistics, пакета программ Microsoft Office 2007. Результаты анализировали с использованием методов непараметрической статистики. Сравнительный анализ проводили по критерию Манна—Уитни для независимых выборок, критерию согласия Пирсона χ2. В качестве порогового уровня статистической значимости принято значение p<0,05.
Результаты
На первом этапе осуществлено лечение бесплодия с применением ВРТ: ЭКО проведено у 76 (44,4 %) пациентов, ИКСИ — у 95 (55,6 %). В результате лечения наступление клинической беременности зарегистрировано у 70 (41 %) пациенток. После неудачного первого этапа лечения (отсутствие беременности) у 63 пациенток сохранены криоконсервированные эмбрионы, оставшиеся после первой стимуляции суперовуляции. Данная группа пациенток продолжила лечение в программе криопротокола. После завершения криопротокола наступление клинической беременности зарегистрировано у 38 пациенток. Таким образом, в представленной выборке пациенток кумулятивная частота наступления беременности составила 63 %. Долгосрочный исход беременности (роды живым плодом) зарегистрирован у 73 пациенток (43 %). Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Рис. 1. Дизайн исследования.
У пациенток, беременность, которых не закончилась родами, получены следующие результаты: неразвивающаяся на раннем сроке беременность или самопроизвольный выкидыш — в 21,3 % случаев, внематочная беременность — в 2,8 %, поздний самопроизвольный выкидыш — в 2,8 %, прерывание беременности по медицинским показаниям — в 0,9 % случаев. Характеристика исходов беременности представлена в табл. 1.
Таблица 1. Распределение пациенток в зависимости от результата лечения
| Исход лечения бесплодия с применением вспомогательных репродуктивных технологий (n=171) | n (%) |
| Краткосрочный исход лечения | |
| беременность не наступила | 63 (36,8) |
| беременность наступила | 108 (63,2) |
| Долгосрочный исход лечения | |
| роды живым плодом (показатель «Take home baby») | 73 (42,7) |
| Неблагоприятный исход беременности после лечения бесплодия | |
| замершая на раннем сроке беременность или самопроизвольный выкидыш | 23 (21,3) |
| внематочная беременность | 3 (2,8) |
| выкидыш на позднем сроке | 3 (2,8) |
| прерывание беременности по медицинским показаниям | 1 (0,9) |
При анализе клинико-анамнестических характеристик 171 супружеской пары получены следующие данные: медиана возраста составила 31,0 (33,0; 38,0) год; медиана длительности бесплодия составляла — 3,0 (2,0; 5,0) года. При этом следует отметить, что у большинства пациенток не было избыточной массы тела. Значение индекса массы тела составляло 21,4 (19,8; 24,0) кг/м2.
По структуре бесплодия установлено, что у пациенток превалировало первичное бесплодие (69,7 %). При рассмотрении структуры вторичного бесплодия выяснено, что роды в анамнезе были у 18 (34 %) пациенток, внематочная беременность — у 11 (21 %), искусственный аборт — у 12 (23 %), неразвивающаяся беременность раннего срока — у 11 (21 %). При анализе этиологии бесплодия оказалось, что у 54 (31,6 %) пациентов превалировало бесплодие, комбинированное с мужским фактором, и у 38 (22,3 %) бесплодие, связанное с наружным генитальным эндометриозом. Трубное бесплодие зарегистрировано у 36 (21,1 %) пациенток, бесплодие, связанное с отсутствием овуляции, у 32 (18,7 %). Выявлены и другие формы бесплодия, связанные со сниженным овариальным резервом, всего 20 (11,7 %) случаев. Под сниженным овариальным резервом подразумевалось значение антимюллерова гормона менее 1,0 нг/мл. Показатели структуры бесплодия представлены в табл. 2.
Таблица 2. Структура бесплодия супружеских пар
| Структура бесплодия (n=171) | Наличие, n (%) |
| Бесплодие | 119 (69,7) |
| Первичное | |
| Вторичное | |
| Всего | 52 (30,4) |
| роды | 18 (34) |
| искусственный аборт | 12 (23) |
| неразвивающаяся беременность | 11 (21) |
| внематочная беременность | 11 (21) |
| Бесплодие, связанное с наружным генитальным эндометриозом | 38 (22,3) |
| Бесплодие женское трубного происхождения | 36 (21,1) |
| Бесплодие, комбинированное с мужскими факторами | 54 (31,6) |
| Бесплодие женское маточного происхождения | 8 (4,7) |
| Бесплодие женское неуточненное | 8 (4,7) |
| Бесплодие, связанное с отсутствием овуляции | 32 (18,7) |
| Бесплодие, другие формы (сниженный овариальный резерв) | 20 (11,7) |
В нашем исследовании интерес представляла оценка эффективности каждого метода ВРТ по таким показателям, как наступление клинической беременности и «роды живым плодом» («Take home baby»). Распределение методов оплодотворения в данной когорте представлено на рис. 2.
Рис. 2. Частота применения методов вспомогательных репродуктивных технологий, наступление беременности и показатель «Take home baby» в зависимости от метода оплодотворения.
Оказалось, что частота применения метода оплодотворения ИКСИ (55,6 %) превышала частоту использования метода ЭКО (44,4 %), p<0,5. Так, при использовании метода оплодотворения ЭКО в 46 % случаев отмечена клиническая беременность, а показатель «Take home baby» составил 48,6 % (p<0,05). Частота наступления беременности при применении метода ИКСИ составляла 35,7 %, показатель «Take home baby» — 43,2 % (см. рис. 2).
С целью проведения анализа эффективности каждого метода оплодотворения нами предложена рейтинговая оценка. В данном случае рейтинговый анализ эффективности позволил получить независимую оценку клинической практики.
Эффективность выражает степень эффекта и в самом общем виде выражается формулой:
,
где: б — количество фактов беременности; p — количество родов после ВРТ; n — общее количество применений способа.
Рассчитанные индексы эффективности представлены на рис. 3.
Рис. 3. Рейтинговая оценка эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий.
Таким образом, согласно рейтинговой оценке эффективности, результативность метода ЭКО составляла 0,63 и превалировала над результативностью метода ИКСИ (0,58), а также над результативностью переноса ранее криоконсервированных эмбрионов (0,54) у женщин молодого репродуктивного возраста.
Обсуждение
Полученные в нашем исследовании данные позволили определить структуру бесплодия в представленной выборке пациенток молодого репродуктивного возраста. Так, трубное бесплодие наблюдалось в 21,1 % случаев, связанное с отсутствием овуляции — в 18,7%, комбинированное с мужскими факторами — в 31,6 %, бесплодие, связанное с эндометриозом — 22,3 %. По данным Л.А. Герилович и соавт., мужской фактор в структуре причин бесплодия может составлять до 48 % [5]. Эндометриоз в структуре бесплодия встречается в 25—50 % случаев [6]. Таким образом, полученная в нашем исследовании структура причин бесплодия согласуется с данными литературы, и наиболее распространенные причины бесплодия превалируют в данной выборке, несмотря на возрастную особенность пациенток.
Данные о частоте применения каждого метода оплодотворения продемонстрировали тенденцию более широкого применения метода ИКСИ (p<0,5). Известно, что ИКСИ — преимущественно используемый метод оплодотворения при ВРТ [1]. Основные причины широкого распространения данного метода связаны с его эффективностью и стандартизацией процедуры [2]. Так, ИКСИ можно использовать для лечения практически всех форм бесплодия. В зарубежном исследовании 2019 г. продемонстрировано преимущество ИКСИ перед ЭКО у пациентов с тератозооспермией по таким показателям, как частота оплодотворения, количество и качество эмбрионов на стадии дробления и стадии бластоцист [7]. По данным авторов, исходя из результатов, применение ИКСИ представляется целесообразным в качестве лечения первой линии у пациентов с морфологией сперматозоидов ≤4 %, а также у пациентов с необъяснимым бесплодием. Однако авторами не проведена оценка долгосрочных результатов программ ВРТ.
С точки зрения некоторых исследователей, при незначительных отклонениях от нормы морфологии сперматозоидов, их концентрации и подвижности следует использовать обычное ЭКО вместо ИКСИ для оплодотворения ооцитов. Так, основное преимущество обычного ЭКО выражается в лучшем качестве бластоцист и более высоких показателях живорождения [1]. Вместе с тем ИКСИ — основной метод выбора для преодоления бесплодия, связанного с мужскими факторами, однако его чрезмерно частое использование при других формах бесплодия не основано на фактических данных [8]. Несмотря на все усилия по повышению эффективности и безопасности ИКСИ за счет применения передовых методов отбора сперматозоидов с лучшей целостностью хроматина, общая частота наступления беременности у пациенток при наличии мужского фактора бесплодия остается неоптимальной. Таким образом, более оправданным представляется лечение основного фактора мужского бесплодия до процедуры ВРТ как способ улучшения результатов ИКСИ, но данных об этом пока недостаточно.
В то же время в доступной литературе все чаще встречаются публикации, посвященные врожденным дефектам у детей после ВРТ по сравнению с рожденными естественным путем [3, 4]. При этом во многих исследованиях не сообщалось о существенной разнице риска формирования врожденных дефектов у младенцев, зачатых с помощью ИКСИ, по сравнению с младенцами, зачатыми с помощью ЭКО. В других исследованиях представлены данные, касающиеся детей, зачатых с помощью ИКСИ, у которых риск хромосомных аномалий, нарушений импринтинга и других факторов повышен в 1,5—4 раза [9]. Учитывая то, что здоровье детей, рожденных после применения ВРТ, является приоритетом, данные литературы о возможных неблагоприятных последствиях ИКСИ следует принимать во внимание.
Заключение
Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что у пациенток молодого репродуктивного возраста при отсутствии мужского фактора бесплодия в первом протоколе вспомогательных репродуктивных технологий предпочтительно использовать экстракорпоральное оплодотворение. Необходимо учитывать все варианты риска, связанного с применением инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита, а также более высокую стоимость методики, и индивидуализированно подходить к использованию данного метода у пациентов молодого репродуктивного возраста в клинической практике.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Паскарь С.С., Калугина А.С.
Сбор и обработка материала — Паскарь С.С.
Статистический анализ данных — Паскарь С.С.
Написание текста — Паскарь С.С.
Редактирование — Калугина А.С.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.