В стандартной программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) овариальная стимуляция (ОС) предназначена для получения оптимального количества ооцитов хорошего качества и достижения конечной цели — беременности и рождения здорового доношенного ребенка. Многочисленными исследованиями зарубежных и отечественных специалистов показано, что именно при оптимальном ответе яичников можно достичь максимальных показателей наступления беременности, родов и рожденных детей, при этом количество полученных фолликулов коррелирует с количеством эмбрионов хорошего качества [1—6].

Оптимальный ответ яичников с последующим получением эмбрионов хорошего качества, наступлением беременности и с живорождением зависит от многих факторов: от взаимосвязанных между собой возраста и овариального резерва женщины — уровня антимюллерова гормона (АМГ), количества антральных фолликулов (КАФ), а также от индивидуальной реакции пациентки на ОС, адекватно подобранных протоколов и препаратов гонадотропинов (ГТ) для ОС.

Возраст женщины до 35 лет сегодня считается оптимальным для проведения программ ЭКО. С 36 лет начинается снижение овариального резерва, сопровождающееся уменьшением уровня АМГ, КАФ и увеличением анеуплоидий. При этом частота получения эуплоидных эмбрионов у пациенток до 35 лет в среднем составляет 60%, в 35—37 лет — 50%, в 38—40 лет — 37%, в 41—42 года только 23% [7—9].

Исследование, основанное на анализе результатов программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у 5165 пациенток из регистра ВРТ Дании показало, что при совокупном коэффициенте живорождения 71% (95% ДИ; 70—72%) и 5-летнем наблюдении от начала лечения методами ВРТ у женщин в возрасте до 35 лет частота живорождений составила 80% по сравнению с 61% у женщин в возрасте 35—39 лет и 26% у женщин в возрасте 40 лет и старше [10].

Индивидуальный ответ яичников пациентки на ОС может быть нескольких типов [4, 8, 11]:

— гиперергический, или избыточный (16 и более ооцитов);

— нормальный, или оптимальный (10—15 ооцитов);

— субоптимальный (4—9 ооцитов);

— «бедный» (1—3 ооцита).

Субоптимальный и «бедный» ответы связывают с неблагоприятным прогнозом ОС. В большинстве случаев на основании овариального резерва с учетом возраста можно строить прогноз овариального ответа и в соответствии с этим выбирать программу ВРТ и, в частности, протокол ОС [8, 10, 12].

Разработаны протоколы и имеются препараты ГТ для ОС в зависимости от прогнозируемого ответа яичников. Так, у пациенток с прогнозируемым избыточным и нормальным ответом используют отработанные для таких ситуаций протоколы ОС: при ожидаемом избыточном ответе — протоколы с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ) и низкими дозами рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) с заменой триггера, обычно с сегментацией цикла и стратегией freeze all; при ожидаемом нормальном ответе — протоколы с антГнРГ или с агонистами ГнРГ (аГнРГ) в зависимости от ситуации со средними дозами ГТ, чаще — рФСГ — 150—225 МЕ [4, 8, 12, 13].

Оптимальные протоколы ОС и используемые в них ГТ для пациенток с неблагоприятным прогнозом ОС все еще обсуждаются в профессиональном сообществе [2, 4, 8, 13—17]. Повседневная практика показала, что врачебная тактика у пациенток с неблагоприятным прогнозом ОС, а именно с прогнозом «бедного» ответа, согласно Болонским критериям [11], и предыдущим субоптимальным ответом на ОС, должна быть детализирована в зависимости от возраста и овариального резерва. Это тем более важно, поскольку среди этих пациенток отмечены так называемые «гипоответчики», у которых может развиться непрогнозируемый субоптимальный или «бедный» ответ яичников на ОС. Исследователи POSEIDON GROUP предложили выделить 4 группы с неблагоприятным прогнозом ОС [18, 19] (таблица).

Группы пациенток с неблагоприятным прогнозом овариальной стимуляции [18, 19]

Примечание. АМГ — антимюллеров гормон; КАФ — количество антральных фолликулов.

Для выявления «гипоответчиков» удобно пользоваться индексом выхода фолликулов (FORT) и ооцитарно-фолликулярным индексом (FOI) [6, 20, 21]: FORT — количество зрелых фолликулов/КАФ в процентах (норма более 50%); FOI — количество полученных яйцеклеток/КАФ в процентах (норма более 50%).

К возможным причинам (кроме возраста) снижения овариального резерва, а также субоптимального и «бедного» ответа яичников на ОС можно отнести [2, 22, 23]:

— оперативные вмешательства на яичниках;

— аутоиммунный тиреоидит и гипотиреоз;

— сахарный диабет, заболевания почек, коллагенозы;

— наружный генитальный эндометриоз;

— необъяснимые причины (возможно, связанные с полиморфизмом генов ГТ и их рецепторов, а также с особенностями фармакогеномики и прочее).

Необъяснимые причины субоптимального и «бедного» ответа яичников на ОС сегодня активно изучаются. Дифференцированное воздействие на эти причины, включая персонифицированные протоколы ОС с добавлением к рФСГ препаратов с ЛГ, видимо, поможет решить проблему неэффективной овариальной стимуляции.

О действии ЛГ на протяжении овариального цикла женщины известно следующее [15, 24, 25]:

— ЛГ и ФСГ дополняют друг друга в развитии фолликулов;

— секреция ФСГ относительно стабильна, секреция ЛГ является более импульсной;

— секреция ЛГ варьирует в зависимости от фазы менструального цикла и определяется суточным ритмом;

— различные паттерны секреции позволяют ЛГ контролировать разные этапы фолликулогенеза (рост и созревание);

— в середине фолликулярной фазы рецепторы ЛГ/хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) на зернистых клетках связывают ЛГ, чтобы увеличить синтез эстрогена и стимулировать рост фолликулов.

При обобщении научной информации о яичниковом цикле и его регуляции сформулировано 3 концепции, изложенные во многих изданиях и статьях по репродуктивной медицине [4, 13, 16, 17]: концепция порогового уровня ФСГ; концепция ФСГ-окна; концепция «потолочных» значений ЛГ; теория «два гормона—две клетки».

Эти концепции и теория позволяют объяснить на данном уровне развития знаний механизмы гормонозависимого этапа фолликулогенеза и обосновать при ОС в программах ЭКО не только применение препаратов ФСГ, но и их сочетание с препаратами ЛГ там, где это необходимо [4, 13, 16, 26].

Возникающий абсолютный или относительный дефицит ФСГ и ЛГ или изолированно ЛГ ставит под угрозу гаметогенез и продукцию гонадных стероидов, тем самым снижая фертильность [15, 27, 28].

С точки зрения программ ВРТ для выбора протокола ОС и решения вопроса о необходимости добавления к рФСГ препаратов ЛГ наибольший интерес представляет гипогонадотропный гипогонадизм вообще и приобретенный гипогонадизм в частности. Последний обусловлен ятрогенным воздействием (аГнРГ, антГнРГ), а также возрастным нарушением динамики выработки ГнРГ [4, 8].

Ятрогенный гипогонадотропный гипогонадизм у пациенток программ ЭКО проявляет себя неожиданным субоптимальным ответом (гипоответом) на ОС в длинном протоколе с аГнРГ — в 12—14%, а в протоколе с антГнРГ — в 26%. И агонисты, и антагонисты ГнРГ — оба могут вызывать временное состояние дефицита ЛГ и ФСГ (избыточная супрессия) [25, 29, 30]. Показано, что при применении протоколов с аГнРГ может подавляться правильная функция гипофиза (сначала отмечается резкий подъем уровня ГТ в крови, а затем снижение, особенно уровня ЛГ), что ведет к понижению регуляции рецептора ГнРГ. А при применении протоколов с антГнРГ происходит немедленное снижение уровня ЛГ и относительно быстрое восстановление, что приводит к конкурентной связи с рецептором ГнРГ. Возникающий у ряда пациенток в результате избыточной супрессии резкий дефицит ЛГ в протоколах ОС может еще усугубляться другими факторами: возрастом, генетическим полиморфизмом генов ГТ и их рецепторов и привести к снижению реакции на ОС, снижению имплантации, повышению потерь беременности, уменьшению частоты живорождений. При этом дефицит ЛГ может быть связан со снижением как выработки, так и активности ГТ [28, 30—32].

К возрастным негативным механизмам следует отнести снижение биоактивности ГТ, снижение функциональной активности рецепторов, нарушение стероидогенеза, появление менее активных изоформ ЛГ. Наиболее изученными генетическими полиморфизмами генов, ухудшающими реакцию яичников на ГТ, являются FSHR rs6166 (N680S), FSHR rs1394205 (−29), FSHB rs10835638 (c-211), LHCGR rs2293275 (S312N), бета-вариант ЛГ rs1800447 [33—37].

Клинические исследования показали, что в ряде случаев ОС повышения одного экзогенного ФСГ (рФСГ) достаточно для преодоления дефицита ЛГ, обычно не связанного со снижением его выработки (при этом максимальная необходимая доза рФСГ не превышает 300МЕ) [14, 38]. В большинстве же случаев недостаточно применения одного экзогенного ФСГ (рФСГ) для стимуляции яичников и требуется добавление экзогенного рекомбинантного ЛГ (рЛГ), при этом доказано позитивное действие рЛГ на зрелость и оплодотворяемость ооцитов на фоне снижения скорости апоптоза [30, 38—40].

Дальнейшие клинические исследования показали необходимость комбинированного лечения с применением рФСГ и рЛГ для оптимизации стимуляции яичников у пациенток старшего репродуктивного возраста в связи с возрастными изменениями ГТ и их рецепторов, приводящих к дефициту ФСГ и ЛГ [41—44]. Более детальные исследования и их обобщения выявили, что сочетание рФСГ и рЛГ как в протоколах с антГнРГ с 1-го дня, так и в протоколах с аГнРГ с 6-го дня ОС доказанно полезны (улучшают показатели имплантации, беременности и живорождений) у женщин 35—39 лет с нормальным овариальным резервом и у женщин-«гипоответчиков» [15, 26, 31, 32, 44, 45]. При этом пациенткам старше 35 лет с прогнозируемым неблагоприятным ответом яичников на ОС с целью получения большего количества яйцеклеток и накопления эмбрионов можно проводить двойную стимуляцию (DuoStim): рФСГ 300МЕ+рЛГ150МЕ в протоколах с антГнРГ и триггером аГнРГ; второй протокол — через 4—5 дней после первой пункции [32].

Опубликованы результаты исследования, в котором показано, что комбинация рФСГ и рЛГ в ОС с последующей инъекцией сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ) приводит к более высоким результатам в протоколе с антГнРГ при неудаче в предыдущем цикле при ОС с рФСГ [46].

Относительно выбора препарата, обеспечивающего ЛГ-ассоциированные эффекты, следует отметить следующее: сегодня существует 2 типа препаратов: рЛГ и препарат с ЛГ-подобной активностью на основе ХГЧ — человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ). Если говорить о ЛГ и ХГЧ в женском организме, то это два вещества, взаимодействующие с одним и тем же рецептором в зернистых клетках, но имеющие существенные молекулярные и функциональные различия, которые рецептор способен различать как активность ЛГ и активность ХГЧ [47—49].

Эти различия сказываются и на клинических результатах. В целом при проведении метаанализов констатировано, что рЛГ и ЧМГ могут применяться при ОС в сочетании с рФСГ как в протоколах с аГнРГ, так и в протоколах с антГнРГ. При этом установлено, что добавление рЛГ к рФСГ при ОС представляется более эффективным методом по сравнению с добавлением к рФСГ мочевого препарата с ЛГ-подобной активностью на основе ХГЧ (ЧМГ). В протоколах с аГнРГ обнаружено, что при введении только рФСГ во время ОС извлекается более высокое количество ооцитов, чем при комбинации с рЛГ. Однако комбинированное использование рФСГ+рЛГ снижает дозу ФСГ, необходимую для извлечения ооцитов, в то время как при добавлении ЧМГ требуется более высокая доза рФСГ. Интересно, что комбинация рФСГ+рЛГ увеличивает частоту беременности примерно в 1,2 раза, несмотря на иногда меньшее количество извлеченных ооцитов по сравнению с ОС только рФСГ. Напротив, применение рФСГ+ЧМГ не изменяет исходы ЭКО по сравнению с ОС только с применением рФСГ [16, 45, 50].

Вернемся к выделенным рабочей группой POSEIDON 4 группам пациенток программ ЭКО с прогнозируемым субоптимальным и «бедным» ответом на ОС, врачебная тактика у которых не столь четко обозначена в литературе, как у пациенток-нормо- и -гиперответчиков. С учетом клинических исследований, основанных на приведенных выше теориях и знаниях, а также метаанализов их результатов, можно представить обобщенные персонифицированные подходы к ОС у пациенток каждой из этих групп, отличающихся возрастом, овариальным резервом и предыдущей реакцией на стимуляцию экзогенными гонадотропинами [14, 26, 31].

Для всех пациенток в группах POSEIDON 1 или 2 рекомендуется использовать протоколы с антГнРГ. Стратегия стимуляции яичников: первым выбором должно быть увеличение суточной дозы рФСГ на 75—150 МЕ. Возможны и другие варианты: у пациентов группы 1 POSEIDON с фолликулярным застоем при размерах фолликула 1—12 мм (в предыдущей ОС) следует к рФСГ добавлять рЛГ 75—150 МЕ в день с 1-го дня стимуляции; в группе 2 POSEIDON всем пациенткам следует добавлять рЛГ 75—150 МЕ ежедневно с 1-го дня стимуляции. В группах 3 и 4 POSEIDON первым делом следует рассмотреть вопрос об адъювантном предварительном лечении. Выбор должен зависеть от наличия клинического опыта и предпочтений пациента.

Стратегия стимуляции яичников у пациенток группы 3 POSEIDON: длинный протокол ОС с аГнРГ следует рассматривать как первый выбор. Можно начать и с протокола с антГнРГ с учетом возможности преобразования в DuoStim для получения большего числа ооцитов. В обоих протоколах в качестве ГТ следует использовать либо 300 МЕ в день только рФСГ, либо рФСГ продленного действия, за которым чаще всего следует рФСГ. У пациентов группы 4 POSEIDON рЛГ (75—150 МЕ в день) следует добавлять с 1-го дня стимуляции рФСГ. Протокол с антГнРГ позволяет применять DuoStim [26, 31].

Заключение

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о значительной роли лютеинизирующего гормона в формировании овуляторного овариального цикла. Концепция «потолочных» значений лютеинизирующего гормона, дополненная теорией «два гормона—две клетки», обосновывает необходимость использования препаратов лютеинизирующего гормона в овариальной стимуляции программ экстракорпорального оплодотворения совместно с препаратами фолликулостимулирующего гормона. Использование препарата рекомбинантного лютеинизирующего гормона наряду с препаратом рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона при овариальной стимуляции в программах экстракорпорального оплодотворения улучшает качество полученных яйцеклеток и приводит к формированию бластоцист с более высоким потенциалом к наступлению и развитию беременности, хотя и не сопряжено с увеличением общего количества ооцитов, полученных за цикл, если сравнивать с моностимуляцией рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном, как показано в многочисленных исследованиях. Доказаны преимущества добавления при овариальной стимуляции рекомбинантного лютеинизирующего гормона к рекомбинантному фолликулостимулирующему гормону перед мочевыми препаратами с активностью лютеинизирующего гормона в сравнении с применением только рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона.

Определены группы пациенток программ ЭКО, которым показано сочетанное применение препаратов фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов:

— пациентки с гипогонадотропным гипогонадизмом;

— пациентки с субоптимальным и «бедным» ответом на овариальную стимуляцию с рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном в предыдущей программе;

— пациентки в возрасте 35—39 лет с нормальным овариальным резервом;

— пациентки-«гипоответчики» с неожиданным субоптимальным и «бедным» ответом (в том числе в результате гиперответа на использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, на фоне структурной модификации эндогенного лютеинизирующего гормона — варианта субъединицы лютеинизирующего гормона, полиморфизма генов рецепторов фолликулостимулирующего гормона).

Препарат лютеинизирующего гормона (чаще рекомбинантного лютеинизирующего гормона) при овариальной стимуляции пациенток должен быть назначен с 1-го дня стимуляции вместе с рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном. Для «спасения» текущего цикла препарат лютеинизирующего гормона можно назначать с 6—7-го дня овариальной стимуляции, при этом доза рекомбинантного лютеинизирующего гормона составляет 75—150 МЕ. Овариальная стимуляция может проводиться как в протоколе с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (протокол первой линии у пациенток групп 1 и 2 POSEIDON, протокол DuoStim у пациенток групп 3 и 4 POSEIDON), так и с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (протокол первой линии у пациенток групп 3 и 4 POSEIDON).

Приведенные данные позволяют рассматривать препараты с активностью лютеинизирующего гормона в качестве важнейшей составляющей овариальной стимуляции в программах экстракорпорального оплодотворения. При назначении данных препаратов необходим дифференцированный подход.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.