Введение

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — это гетерогенное заболевание, характеризующееся наличием избытка андрогенов (гирсутизм и/или гиперандрогения) и овариальной дисфункцией (олигоовуляция и/или поликистозная морфология яичников). Диагноз СПЯ устанавливается при условии, что другие заболевания, такие как гиперпролактинемия, врожденная дисфункция коры надпочечников, патология щитовидной железы, гиперкортицизм, исключены. Распространенность СПЯ у женщин репродуктивного возраста составляет от 6% (при использовании старых, более жестких критериев (критерии NIH, 1990) до 20% (при использовании нынешних, более широких критериев (ESHRE/ASRM, Роттердам, 2003). Вероятно, СПЯ является самым распространенным эндокринным и метаболическим расстройством у женщин репродуктивного возраста [1—3].

Согласно данным консенсуса Симпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM (2003), диагноз СПЯ устанавливается при наличии 2 из 3 приведенных ниже критериев [4, 5]:

— менструальная дисфункция с ановуляцией;

— клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении;

— наличие поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования.

В соответствии с Роттердамскими критериями 2003 г. выделяют 4 фенотипа СПЯ.

Фенотип A — классический или полный фенотип СПЯ, включающий гиперандрогению, хроническую ановуляцию, поликистозную морфологию яичников по данным ультразвукового исследования.

Фенотип B — характеризуется гиперандрогенией, олиго/ановуляцией без поликистозной морфологии яичников.

Фенотип C — характеризуется гиперандрогенией и поликистозной морфологией яичников на фоне регулярных овуляторных циклов.

Фенотип D — неполный неандрогенный, для него характерна хроническая ановуляция, ультразвуковые признаки поликистозных яичников, но без клинической/биохимической гиперандрогении [6].

Как видно из критериев, наиболее важными проявлениями СПЯ являются поликистозная морфология яичников, гиперандрогения, нарушения менструального цикла, ановуляция и, как следствие, бесплодие. Однако СПЯ характеризуется не только дисфункцией репродуктивной системы, но и множественными метаболическими нарушениями [3, 7].

Для пациенток с СПЯ, помимо дисбаланса половых стероидов, характерно наличие избыточно развитой висцеральной жировой ткани, инсулинорезистентности, которые в свою очередь связаны с гипергликемией, повышенной воспалительной активностью, развитием окислительного стресса, повышенной секрецией адипокинов, интерлейкинов и хемокинов, развитием дислипидемии [8—11].

Из описанного выше видно, что СПЯ ассоциирован как со многими традиционными, так и со специфическими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [7]. В связи с этим в последние годы сформировалось мнение, что СПЯ можно считать самостоятельным, специфическим для женщин фактором риска развития ССЗ [12]. С учетом широкой распространенности ССЗ представляют собой серьезную социальную проблему. Крайне важным представляется выявление последних на очень ранних стадиях, в том числе в популяции женщин с СПЯ [13].

Одной из начальных и обязательных ступеней патогенеза ССЗ является формирование эндотелиальной дисфункции. Она ассоциирована с такими заболеваниями, как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт и др. Известно, что в эндотелии синтезируется большое количество веществ, обеспечивающих стабильность системы гемоваскулярного гомеостаза: про- и антиагрегантов, про- и антикоагулянтов, про- и антифибринолитиков, вазодилатирующих и вазоконстриктивных веществ.

В физиологических условиях в эндотелии преобладают вазодилатация, синтез ингибиторов агрегации, коагуляции и активаторов фибринолиза, антиадгезивных субстанций. При дисфункции сосудистых клеток этот баланс нарушается со смещением равновесия в сторону вазоконстрикции, адгезии лейкоцитов, активации тромбоцитов, митогенеза и воспаления [14].

Кроме того, эндотелий является активным участником поддержания гомеостаза организма в целом. Он участвует в иммунологических реакциях, процессах воспаления, регенерации, множестве метаболических процессов.

Многогранность функций обусловливает крайне высокую чувствительность эндотелия и отзывчивость к изменениям в организме, особенно при таких длительно текущих процессах, как СПЯ.

Дисбаланс половых стероидов и эндотелиальная дисфункция

Эндотелий чувствителен к действию половых гормонов. Как следствие, изменение абсолютных и относительных концентраций стероидов может отразиться на состоянии эндотелия. Наиболее характерным эндокринным нарушением при СПЯ является гиперандрогения.

Основным источником избыточного количества андрогенов при СПЯ являются яичники. Гиперпродукция андрогенов яичниками обусловлена нарушением синтеза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов гипофизом с преобладанием последнего. Гиперсекреция ЛГ нарушает процесс фолликулогенеза, способствует постепенной гиперплазии тека-клеток и стромы с увеличением синтеза андрогенов, что в итоге ведет к атрезии фолликулов [6].

Примерно у 30% женщин с СПЯ наблюдается надпочечниковая гиперандрогения. Одной из причин данного явления может быть дисфункция цитохрома Р450с17, что приводит к повышенной продукции адренальных и овариальных андрогенов одновременно [15].

Гиперандрогении способствует также гиперинсулинемия, развивающаяся вследствие инсулинорезистентности, столь характерной для СПЯ [16].

Интересно, что тестостерон способен влиять на эндотелий напрямую, изменяя функции компонентов сосудистой стенки (например, эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток) [17], и опосредованно, перестраивая некоторые метаболические процессы организма в целом.

Есть данные об андрогениндуцированном снижении эндотелиальной продукции оксида азота (NO), что приводит к эндотелиальной дисфункции [18, 19].

Кроме того, тестостерон способствует вазоконстрикции путем воздействия на рецепторы к эндотелину-1. Эти данные отражены в исследовании M. Wenner и соавт., в котором выявлено, что дезактивация свободного тестостерона улучшает микроциркуляторную дилатацию у женщин с СПЯ. Следовательно, повышение уровня тестостерона способствует развитию микрососудистой дисфункции. Обнаружено, что женщины с СПЯ демонстрируют более низкую вазодилатацию, опосредованную эндотелиновым рецептором типа B (ЭТ-B). При этом изменения функции эндотелинового рецептора типа A (ЭТ-A) гладкой мускулатуры сосудов, ответственного за вазоконстрикцию, у пациенток указанной группы не выявлены [20].

Несмотря на отрицательное влияние тестостерона на функцию эндотелия, продемонстрированное в указанных выше исследованиях, его эффекты у женщин противоречивы. Например, снижение уровня тестостерона, связанное с менопаузой, ассоциировано с нарушением макрососудистой эндотелиальной функции, которая улучшается при парентеральном введении тестостерона женщинам, длительно получающим терапию эстрадиолом [21].

Тестостерон связан с повышенным клиренсом холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), вследствие чего многие женщины с СПЯ имеют низкий уровень данных липопротеидов. Получены также данные о более высокой активности альдостерона и ренина плазмы крови, которые могут самостоятельно повышать уровень систолического артериального давления у женщин с СПЯ [22].

Тестостерон может усиливать резистентность к инсулину. Считается, что степень инсулинорезистентности связана со степенью гиперандрогении.

Введение тестостерона в надфизиологических дозах у женщин напрямую сопровождалось резистентностью к инсулину, оцененной с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста. Резистентность к инсулину непосредственно участвует в механизмах, имеющих решающее значение в ремоделировании сосудов, а также является триггером метаболического синдрома, компоненты которого независимо способствуют развитию ССЗ [8, 15].

Кроме того, высокий уровень тестостерона ведет к изменению структуры мышечной ткани за счет увеличения менее чувствительных к инсулину мышечных волокон 2-го типа, что также может косвенно увеличивать резистентность к инсулину [23]. Андрогены специфически действуют на морфологию и метаболическую активность висцеральных адипоцитов. Доказано, что эта эндокринная среда может играть решающую роль в преимущественном увеличении висцеральной жировой ткани, тем самым вызывая фенотип абдоминального ожирения у женщин [24]. В свою очередь висцеральное ожирение способствует развитию и усугублению инсулинорезистентности и дислипидемии — важных участников патогенеза эндотелиальной дисфункции.

V. Sprung и соавт. проведено исследование, в котором продемонстрировано, что эндотелиальная дисфункция присуща женщинам с СПЯ, даже если они молоды и не страдают ожирением [25].

Отмечено также, что у пациенток с СПЯ и избыточной массой тела эндотелиальная дисфункция более выражена, чем у пациенток без СПЯ той же весовой категории. Нарушение функции эндотелия более выражено даже после статистической корректировки объема висцеральной жировой ткани или даже подкожной жировой ткани. Инсулинорезистентность, оцененная с помощью HOMA-IR, не объясняла эндотелиальную дисфункцию при СПЯ в той степени, в которой она зафиксирована в исследовании [25].

Безусловно, изменения в гормональном профиле при СПЯ не ограничиваются только избыточным количеством андрогенов. Атрезированные фолликулы не способны продуцировать эстрогены в количестве, характерном для нормального цикла. При этом сосуды являются органом-мишенью для эстрогенов: в эндотелиальных и гладкомышечных клетках обнаружены α- и β-эстрогеновые рецепторы, которые обеспечивают долговременные геномные эффекты эстрогенов, уменьшающие ответ на повреждение сосуда и предупреждающие атеросклероз. Негеномные эффекты проявляются в виде вазодилатации: в кавеолах мембран эндотелиальных клеток, вероятно, присутствуют эстрогеновые рецепторы, фосфорилирование которых приводит к активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS — «endothelial nitric oxide synthase») [26].

Кроме того, отсутствие овуляций обусловливает монофазность цикла, при котором амплитуда колебаний эстрогенов крайне мала, как и уровень прогестерона. Тем временем чувствительность эндотелия к данным гормонам дает основание предполагать влияние указанных факторов на состояние и функцию эндотелия.

Данному вопросу посвящен недавний метаанализ, выполненный J. Williams и соавт., в котором оценены исследования, изучающие влияние колебания уровня половых гормонов в течение менструального цикла на эндотелий. Выявлено, что изменения уровня стероидов во время менструального цикла оказывают некоторое влияние на функцию сосудов макрососудистого русла в поздней фолликулярной фазе, когда уровни эстрогена максимальны, что проявляется в виде увеличения значений поток-опосредованной вазодилатации и показателей нитроглицерин-опосредованного дилатационного теста. Однако изменения не наблюдались в лютеиновой фазе ввиду антагонистического действия прогестерона. Следует отметить, что данные гормональные изменения, по-видимому, не влияют на функцию сосудов микрососудистого русла [27]. При СПЯ часто наблюдается гиперпролактинемия. Пролактин секретируется не только гипофизом, но и макрофагами жировой ткани в ответ на воспаление и высокие концентрации глюкозы [8].

Есть данные, что пролактин опосредованно принимает участие и в регуляции функции гладкомышечных клеток сосудов. Этот эффект зависит от уровня экспорта NO в цитозоль гладкомышечных клеток сосудов из эндотелиальных клеток. Предположительно в дебюте артериальной гипертензии при компенсаторном повышении уровня NO существует его взаимосвязь с пролактином. Однако при длительном течении артериальной гипертензии механизм взаимосвязи утрачивается, поскольку уровень NO снижается с формированием эндотелиальной дисфункции, при том, что уровень пролактина сохраняется повышенным [28—30].

Таким образом, влияние половых гормонов на эндотелий представляется бесспорным, а многогранные изменения гормонального профиля при СПЯ вносят значительный вклад в формирование эндотелиальной дисфункции.

Особенности углеводного обмена при синдроме поликистозных яичников и их влияние на функцию эндотелия

Инсулинорезистентность — это состояние, при котором нарушается метаболический ответ на эндогенный или экзогенный инсулин, снижается чувствительность периферических тканей к биологическому действию инсулина. В качестве компенсации β-клетками поджелудочной железы вырабатывается большее количество инсулина [31].

Инсулинорезистентны большинство пациенток с СПЯ, даже с нормальной массой тела. Точный механизм резистентности к инсулину при СПЯ до сих пор неизвестен. Пациентки с СПЯ имеют сходное количество и похожую аффинность рецептора инсулина по сравнению со здоровыми женщинами. Таким образом, резистентность к инсулину, вероятно, опосредуется с помощью изменений в каскаде трансдукции инсулинового сигнала [8, 32]. Инсулинорезистентность никогда не включалась в диагностические критерии СПЯ, хотя представлена у 50—70% женщин с СПЯ, часто ассоциирована с ожирением и является триггерным фактором в патогенезе овариальной и надпочечниковой гиперандрогении [33]. Около 35% женщин с СПЯ имеют нарушение толерантности к глюкозе и 7,5—10% страдают сахарным диабетом 2-го типа [34]. Недавний метаанализ оценки чувствительности к инсулину, измеренной методом clamp, показал внутреннее снижение чувствительности к инсулину на 27% у пациентов с СПЯ. Более того, новые данные показали, что повышенный индекс массы тела не только независимо усиливает инсулинорезистентность при СПЯ, но и оказывает большее влияние на инсулинорезистентность при СПЯ, чем в контроле [9].

Безусловно, инсулинорезистентность является важным звеном патогенеза и СПЯ, и эндотелиальной дисфункции. Инсулин оказывает свое действие на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Имеются данные, что высокий уровень инсулина играет определенную роль в развитии типичной для СПЯ повышенной амплитуды и частоты импульсной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона и ЛГ [35].

На уровне яичников эффект инсулина реализуется через рецепторы инсулиноподобного фактора роста (рИФР-1). Посредством воздействия на рИФР-1 инсулин напрямую стимулирует выработку андрогенов тека-клетками. Кроме того, инсулин и ИФР-1 приводят к повышению концентрации рецепторов к ЛГ, усиливая ЛГ-зависимый синтез андрогенов клетками теки и стромы [36, 37]. Более того, исследования подтверждают, что тека-клетки у пациенток с СПЯ более чувствительны к андрогенным стимулирующим действиям инсулина, чем в нормальных яичниках [8].

Гиперинсулинемия повышает чувствительность клеток гранулезы к ЛГ, вызывая лютеинизацию мелких фолликулов. Это приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии [36]. Инсулин способствует снижению синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, увеличивая тем самым количество свободных андрогенов [36, 37].

Кроме того, инсулин способствует продукции андрогенов и в коре надпочечников, потенцируя активность гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси в нескольких ключевых местах: гиппокамп является важным медиатором отрицательной обратной связи гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси. Подавляя активность гиппокампа, инсулин косвенно усиливает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе. Не исключается также прямая роль инсулина как в гипоталамусе, так и в гипофизе [35].

Инсулин стимулирует активность p450c17 в яичниках и надпочечниках, что приводит к увеличению производства андрогенов [8].

Как отмечено ранее, инсулинорезистентность — важное звено патогенеза эндотелиальной дисфункции. Инсулин является анаболическим гормоном, стимулирующим пролиферацию, дифференциацию клеток и процессы воспаления. Эти эффекты в условиях гиперинсулинемии значительно усиливаются, что приводит к глубоким расстройствам метаболизма, вызывающим повреждение тканей и формирование эндотелиальной дисфункции [38, 39].

Действие инсулина опосредуется тремя основными сигнальными каскадами — PI3K/Akt (фосфатидилинозитол-3-киназа/RAC-Альфа серин/треонин-протеинкиназа), Ras/MAPK (белок RAS/митоген-активируемая протеинкиназа) и CAP/Cbl (Cb1-ассоциированный белок/протоонкоген Cb1), в состав которых входит большое количество факторов, регулирующих важные клеточные процессы: поступление глюкозы в клетку, синтез белка, экспрессию генов, отвечающих за пролиферацию и дифференцировку.

Пути трансдукции инсулинового сигнала представляют очень сложную сеть, которая включает в себя множественные петли обратной связи, взаимодействие между основными сигнальными ветвями и взаимодействие между сигнальными путями гетерологичных рецепторов.

Нарушение активности белков, участвующих в реализации инсулиновых сигнальных путей, приводит к развитию инсулинорезистентности [40, 41].

Инсулин-сигнальный путь, включающий рецептор инсулина, IRS-1, PI 3-киназу, PDK-1 и Akt, регулирует транслокацию глюкозного транспортера 4-го типа (GLUT4) и поглощение глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани; тот же путь в эндотелии регулирует активацию eNOS и выработку NO.

Сигнальный путь CAP/Cbl также ведет к транспортировке и экспозиции Glut4 на цитоплазматической мембране в тканях, в том числе в скелетных мышцах, и утилизации ими глюкозы. Сигнальный путь Ras/MAPK ведет к выработке митогенов, эндотелина-1 (ET-1), молекул адгезии клетками эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Ключевой особенностью инсулинорезистентности является то, что она характеризуется специфическими нарушениями в PI 3-киназ-зависимых сигнальных путях, в то время как другие инсулин-сигнальные ветви, включая Ras/MAP-киназ-зависимые пути, остаются незатронутыми. Это имеет важное патофизиологическое значение, поскольку метаболическая инсулинорезистентность обычно сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией для поддержания эугликемии. В сосудистой системе и других системах гиперинсулинемия приводит к перегрузке незатронутых MAP-киназ-зависимых путей, что вызывает дисбаланс между PI 3-киназой и MAP-киназ-зависимыми функциями инсулина. Прогипертензивные эффекты инсулина, способствующие секреции ET-1, активации катионных насосов и повышению экспрессии VCAM-1 и других молекул адгезии, находятся под контролем сигнальных путей MAP-киназы. В эндотелии снижение PI 3-киназной сигнализации и повышение Map-киназной сигнализации в ответ на инсулин или другие гормоны, включая дегидроэпиандростерон, ведут к снижению продукции NO и увеличению секреции эндотелина-1, стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток, что характерно для эндотелиальной дисфункции [41, 42].

Инсулинорезистентность обусловливает развитие гипергликемии напрямую, за счет нарушения процесса утилизации глюкозы клеткой, и опосредованно, за счет нарушения доставки глюкозы к тканям. Снижение инсулин-опосредованной выработки NO ведет к нарушению баланса вазодилатации/вазоконстрикции с преобладанием последней. Помимо очевидного гипертензивного эффекта, нарушаются доставка и утилизация глюкозы, в частности мышечной тканью, что вызывает гипергликемию [20]. Гипергликемия способствует развитию окислительного стресса: выработке активных форм кислорода (АФК). АФК активируют провоспалительную сигнализацию, в результате увеличивается синтез цитокинов, таких как интерлейкины-6, -1 и фактор некроза опухоли-α. Цитокины блокируют пути трансдукции инсулинового сигнала, что усугубляет инсулинорезистентность и ведет к эндотелиальной дисфункции [42—44].

При окислительном стрессе повышенная концентрация супероксида поглощает NO и продуцирует пероксинитрит, вследствие этого снижается биодоступность NO и ухудшается вазодилатация [44].

Гипергликемия также индуцирует экспрессию внеклеточного матрикса и прокоагулянтных белков, усиливает апоптоз эндотелиальных клеток, уменьшает пролиферацию эндотелиальных клеток и ингибирует фибринолиз, что также приводит к эндотелиальной дисфункции [41, 45].

Инсулинорезистентность, характерная для СПЯ, способствует развитию дислипидемии. В частности, задолго до развития нарушения обмена глюкозы при инсулинорезистентности повышается уровень свободных жирных кислот. Как и гипергликемия, повышенный уровень свободных жирных кислот индуцирует окислительный стресс, синтез АФК и медиаторов воспаления [41]. Повышение образования АФК является причиной перекисного окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Окисленные ЛПНП (оЛПНП) оказывают прямое токсическое действие на сосудистую стенку. Кроме того, являясь аутоантигенами, оЛПНП образуют иммунные комплексы, которые в свою очередь оказывают повреждающее действие на сосудистую стенку и способствуют миграции ЛПНП и клеток крови через ее эндотелиальный монослой, что является патогенетической основой атеросклероза [46].

Таким образом, инсулинорезистентность играет важнейшую роль в формировании эндотелиальной дисфункции за счет не только непосредственного изменения активности компонентов сосудистой стенки, но и провоцируемых ею нарушений углеводного и липидного обмена.

Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции при синдроме поликистозных яичников

Повреждение эндотелия при СПЯ происходит за счет действия многих факторов, отличных по своей природе. Устранение каждого из них представляется непростой задачей, более того, на сегодняшний день не каждую из подобных задач мы в состоянии решить. В то же время протекция эндотелия могла бы снизить сердечно-сосудистый риск у пациенток с СПЯ. Среди препаратов, которые могли бы быть эффективными в данном отношении, особый интерес представляет группа гликозаминогликанов, особенно сулодексид.

Сулодексид — высокоочищенный гликозаминогликан натурального происхождения, обладает высокой тропностью к эндотелию. Механизм его действия обусловлен двумя основными свойствами: быстродействующая гепариноподобная фракция обладает сродством к антитромбину III (АТ III), а дерматановая — к кофактору II гепарина (КГ II).

Отличительной чертой сулодексида является его выраженное действие на эндотелий. Около 90% препарата адсорбируется именно там.

Препарат обладает ангиопротекторным, профибринолитическим, антикоагулянтным, антитромботическим действием.

Защита эндотелия осуществляется независимо от антитромботического эффекта сулодексида с помощью восстановления поврежденного гликокаликса и внутриклеточного матрикса, а также антипролиферативного, противовоспалительного, антиоксидантного, антипротеолитического и антиишемического эффекта [47].

Препарат способен повышать отрицательный заряд и антиагрегационную активность эндотелиальных клеток, увеличивая резистентность последних к воздействию гомоцистеина, медиаторов воспаления, цитокинов и лейкоцитарных протеаз, ингибировать адгезию тромбоцитов и лейкоцитов в случае повреждения эндотелия [48].

Антиоксидантное действие препарата реализуется, вероятно, за счет увеличения синтеза и активности антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза-1 и глутатионпероксидаза-1 [49].

Кроме того, препарат повышает содержание и активность липолитического фермента — липопротеинлипазы в циркулирующей крови, в результате чего снижается уровень холестерина, ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности, триглицеридов при умеренном повышении уровня холестерина ЛПВП [50, 51]. Назначение сулодексида пациенткам с высоким риском осложнений эндотелиальной дисфункции может способствовать снижению риска развития ССЗ [52].

Заключение

Широкая распространенность ССЗ, а также значительная социальная нагрузка, обусловленная ими, диктуют необходимость разработки алгоритмов диагностики данной патологии на максимально ранних стадиях и проведения необходимых мероприятий, пока еще не нанесен значительный вред здоровью и трудоспособности. Формирование эндотелиальной дисфункции является начальной ступенью патогенеза ССЗ. Понимание механизмов ее развития дает возможность выявления сердечно-сосудистой патологии до клинической манифестации.

Взаимодействие традиционных и специфических факторов риска развития ССЗ у женщин с СПЯ обусловливает поражение сосудистой стенки. Это дает основание для более пристального изучения данной популяции с целью формирования групп риска, разработки мероприятий, предупреждающих развитие ССЗ, или проведения терапии на самых ранних этапах, что является максимально эффективным.

Препараты группы гликозаминогликанов, например сулодексид, могли бы быть эффективными в отношении протекции эндотелиальной дисфункции у женщин с СПЯ. Однако данный вопрос нуждается в дополнительном изучении.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.