Введение
Проблемы снижения рождаемости и сохранения репродуктивной функции женщин являются приоритетными для здравоохранения Российской Федерации [1]. В России средний возраст первородящих женщин составляет 25—29 лет [2]. В настоящее время имеется тенденция к омоложению многих социально значимых, в том числе онкологических, заболеваний у женщин до 40 лет [3]. Установлено, что способность к самостоятельному зачатию снижается почти в 2 раза у женщин в возрасте после 30 лет по сравнению с женщинами 20 лет и значительно уменьшается после 35 лет [4]. В современных условиях 65% женского населения России подходят к вопросу реализации репродуктивной функции в возрасте 30—35 лет [5].
Преждевременная недостаточность яичников встречается примерно у 1% женщин в возрасте до 40 лет. По оценкам специалистов, это заболевание выявляют у 1 из 1000 женщин в возрасте до 30 лет. Для женщин в возрасте до 35 лет этот показатель составляет 1 из 250, а для женщин в возрасте до 40 лет — 1 из 100 [6].
Не менее важной проблемой остается преждевременная недостаточность яичников и снижение репродуктивной функции после перенесенных оперативных вмешательств.
Лапароскопические операции в гинекологической практике на сегодняшний день являются «золотым стандартом» диагностики и лечения различной гинекологической патологии. В 90% случаев при выявлении новообразований яичников операция выполняется с лапароскопическим доступом [7]. Установлено, что различные виды остановки кровотечения, применяемые во время операции, оказывают наиболее неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию женщины [8].
После оперативного лечения женщина сталкивается с различными проблемами, такими как нарушение менструальной, эндокринной, половой функций. Главными жалобами, по поводу которых женщина обращается к врачу-акушеру-гинекологу, являются снижение овариального резерва и бесплодие. В настоящее время существует понятие «овариальный резерв» — это функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и адекватному ответу на овариальную стимуляцию [9]. На заседании Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology — ESHRE) в 2011 г. утверждены критерии сниженного овариального резерва, названные Болонскими [10]. Наличие 2 из 3 критериев служит основанием для установления сниженного овариального резерва и, соответственно, факта снижения репродуктивной функции: возраст пациентки 40 лет и более, плохой ответ на стимуляцию (3 и менее ооцитов), низкий уровень антимюллерова гормона (АМГ) — менее 0,5—1,1 нг/мл и уменьшение количества антральных фолликулов (КАФ) — менее 5—7 по данным ультразвукового исследования (УЗИ).
В настоящее время уже не вызывает сомнений, что после перенесенных операций на яичниках развивается снижение фолликулогенеза различной степени выраженности, однако вопросы о периоде и полноценности восстановления функции яичника пока не решены [11]. Полагают, что выраженность гормональных изменений и восстановление репродуктивной функции зависят от времени, прошедшего с момента операции [12]. Восстановление функции яичников может быть объяснено преходящим характером некоторых послеоперационных реакций, которые приводят к снижению уровня АМГ, таких как ишемия, воспаление и отек. Дальнейшее восстановление может быть объяснено феноменом перестройки фолликулов, когда происходят дифференцировка и рост первичных фолликулов, а также гиперактивацией клеток гранулезы в качестве компенсаторного механизма после повреждения яичников [13]. У большинства женщин восстановление структуры и функции яичника и, как следствие, репродуктивной функции происходит не ранее чем через 6—12 мес после оперативного вмешательства. В некоторых случаях через 12 мес после операции наблюдается прогрессивное ухудшение функции яичников, но эти данные подтверждаются преимущественно результатом УЗИ (уменьшение объема яичника, снижение числа антральных фолликулов и ухудшение кровоснабжения по данным доплерометрии) [14—18].
Изучение репродуктивной функции после перенесенного оперативного лечения позволит выявить факторы риска снижения овариального резерва у женщин репродуктивного возраста.
Цель исследования — изучить репродуктивную функцию женщин, перенесших органосохраняющие операции на яичниках по поводу доброкачественных опухолей.
Материал и методы
Данное исследование является проспективным рандомизированным. В исследование включены 1195 пациенток, которые были прооперированы в гинекологическом и онкогинекологическом отделениях ГБУЗ «ГКБ им. Д.Д. Плетнева ДЗМ» в период с 2016 по 2019 г. по поводу доброкачественных образований яичников. Пациентки разделены на три группы по возрастному интервалу: в 1-ю группу вошли пациентки 18—26 лет (n=233), во 2-ю группу — пациентки 27—35 лет (n=539), в 3-ю группу — пациентки 36—40 лет (n=423). Критерии включения в ретроспективную группу: репродуктивный возраст (18—40 лет), односторонний/двусторонний характер поражения яичников, новообразование яичников (дермоидная киста, эндометриоидная киста, эпителиальные и пограничные цистаденомы, фиброма), существующее не менее 3 мес, подтвержденное данными инструментальных методов исследования (УЗИ, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)), размеры образования яичника по данным инструментального обследования (УЗИ, КТ, МРТ) ≥30 мм, нормальный/повышенный уровень биохимических маркеров СА-125 (Carbohydrate antigen 125), СА 19-9, РЭА (CEA), HE4 (Human Epididymis protein 4). Критерии исключения: беременность, грудное вскармливание, наличие в личном/семейном анамнезе ранее диагностированных злокачественных новообразований женских половых органов, тяжелая соматическая патология (инфаркт миокарда, цирроз печени, аритмии, хроническая болезнь почек, сахарный диабет), которая может затруднить оценку качества жизни пациенток и влияния оперативного лечения на репродуктивную функцию. Всем пациенткам после обследования и подтверждения диагноза проводилось оперативное лечение согласно стандартам оказания медицинской помощи. В исследование включены пациентки, которым производились следующие виды эндоскопического хирургического лечения: односторонняя или двусторонняя цистэктомия (энуклеация капсулы кисты), резекция яичника, аднексэктомия с одной стороны. Для достижения гемостаза использовались электрохирургические инструменты (биполярная коагуляция). Операционный материал подвергался гистологическому исследованию. После оперативного лечения оценивалась репродуктивная функция.
У оперированных пациенток исследовали уровень АМГ до операции, через 6 мес и через год после хирургического лечения. Уровень АМГ в сыворотке венозной крови измеряли методом иммуноферментного анализа. Низким уровнем АМГ считали уровень менее 1,2 нг/мл, согласно клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации от 2019 г. [19].
Пациенткам с диагнозом бесплодия и снижением овариального резерва после оперативного лечения проведена процедура ЭКО. Для оценки влияния оперативного лечения на исходы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) проведен дополнительный этап исследования. В него включены 56 пациенток со сниженным овариальным резервом после односторонней и двусторонней резекции (цистэктомии) яичников по поводу доброкачественных образований. Критерии включения: возраст 20—35 лет, наличие признаков снижения овариального резерва, хирургические вмешательства на яичниках, фертильная сперма, отсутствие маточного фактора бесплодия, информированное добровольное согласие пациенток на участие в исследовании. Для оценки снижения овариального резерва использовали Болонские критерии ESHRE. Все супружеские пары обследованы согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30.08.12 №107Н. В качестве дополнительного метода исследования проведено определение наличия мутации гена FMR1 (ломкой Х-хромосомы), антиовариальных антител и кариотипирование супругов. Данное исследование проводилось на базе «Центра Репродукции и Генетики» (Москва).
Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11. Сравнение двух групп по количественным шкалам проводили на основе непараметрического критерия Манна—Уитни. Сравнения трех и более групп по количественным шкалам проводили на основе непараметрического критерия Краскела—Уоллиса. Статистическую значимость различных значений для бинарных и номинальных показателей определяли с использованием критерия хи-квадрат Пирсона. Корреляционный анализ проводили на основе непараметрической ранговой корреляции по Спирмену. Для описания количественных показателей использовали среднее значение и стандартное отклонение в формате M±SD. Уровень статистической значимости зафиксирован на уровне вероятности ошибки p≤0,05.
Результаты
Проанализированы данные 1195 пациенток, прооперированных в ГБУЗ «ГКБ им. Д.Д. Плетнева ДЗМ» по поводу доброкачественных образований яичников. Средний возраст пациенток составил 32,7±6,72 года. Средний период послеоперационного наблюдения — 3,24±0,36 года.
Основными жалобами, предъявляемыми в предоперационном периоде, были: нарушение менструального цикла по типу ациклических кровотечений и гиперменорея — у 221 (18,5%) пациентки, тазовая боль — у 354 (29,6%) пациенток, дисменорея — у 209 (17,5%) пациенток, диспареуния — у 98 (8,2%) пациенток, бесплодие — у 198 (16,6%) пациенток. Распределение пациенток по возрастным категориям с жалобами на бесплодие представлено в табл. 1. Жалоб не предъявляли 115 (9,6%) пациенток, а образования яичников выявлены у них при профилактическом осмотре.
Таблица 1. Наличие бесплодия до операции у обследованных пациенток
| Возраст, годы | Бесплодие до операции, n (%) | Перенесенные ранее операции на яичниках, n (%) |
| 18—26 | 18 (7,73) | 22 (9,44) |
| 27—35 | 87 (16,14) | 80 (14,84) |
| 36—40 | 93 (22,0) | 61 (14,42) |
В большинстве наблюдений образования яичников были односторонними — у 736 (61,5%) пациенток. Двусторонний характер поражения выявлен у 460 (38,5%) пациенток.
Диаметр кист яичников составил 33—86 мм (в среднем 52,3±0,3 мм). По типу оперативного лечения преобладает резекция яичника, особенно в группе 27—35 лет — 341 (62,3%) случай (табл. 2). Распределение ретенционных образований и опухолей по гистологическому типу представлено в табл. 3. В структуре заболеваемости преобладают эндометриоидные кисты яичников во всех возрастных группах: в 1-й группе — 109 (46,6%) случаев, во 2-й группе — 276 (51,2%) случаев, в 3-й группе — 196 (46,3%) случаев. Во всех группах на серозные цистаденомы приходится 10,7—13,9%, на функциональные кисты и кисты желтого тела — 7,25—9,93%. Показания к удалению фолликулярных кист определены только у пациенток, имеющих симптомы (отсутствие эффекта от консервативной терапии в течение 3 мес и более, рецидивирующий характер образований, а также ошибки интерпретации данных дооперационнного обследования).
Таблица 2. Типы проведенного оперативного вмешательства
| Возраст, годы | Цистэктомия, n (%) | Резекция одного яичника, n (%) | Резекция яичников с двух сторон, n (%) | Двусторонняя цистэктомия, n (%) | Аднексэктомия с одной стороны, n (%) | Операция на яичниках в сочетании с тубэктомией, n (%) |
| 18—26 | 80 (34,3) | 151 (64,8) | 29 (19,2) | 10 (12,5) | 2 (0,86) | 0 |
| 27—35 | 169 (31,6) | 341 (62,3) | 67 (19,6) | 27 (16,0) | 29 (5,4) | 5 (0,93) |
| 36—40 | 105 (24,8) | 266 (62,9) | 60 (22,6) | 20 (19,1) | 52 (12,3) | 18 (4,26) |
Таблица 3. Морфологическая характеристика новообразований яичников
| Гистологический тип | Группы | ||
| 18—26 лет (n=233) | 27—35 лет (n=539) | 36—40 лет (n=423) | |
| Дермоидная киста (зрелая тератома) 9080/0, n (%) | 51 (21,8) | 78 (14,47) | 39 (9,22) |
| Эндометриоидная киста (эндометриома), n (%) | 109 (46,6) | 276 (51,2) | 196 (46,3) |
| Серозная цистаденома 8441/0, n (%) | 25 (10,7) | 62 (11,5) | 59 (13,9) |
| Муцинозная цистаденома 8470/0, n (%) | 7 (3,0) | 18 (3,34) | 19 (4,5) |
| Пограничная опухоль 8313/1, n (%) | 1 (0,43) | 4 (0,74) | 9 (2,1) |
| Текома 8600/0, n (%) | — | 1 (0,19) | 2 (0,47) |
| Струма яичника, доброкачественная (монодермальная тератома) 9090/0, n (%) | — | 1 (0,19) | — |
| Киста желтого тела, n (%) | 11 (4,7) | 40 (7,42) | 37 (8,75) |
| Функциональные и простые кисты яичника, n (%) | 17 (7,26) | 41 (7,61) | 42 (9,93) |
| Злокачественная опухоль яичника 8460/3, 8461/3, n (%) | 1 (0,43) | 1 (0,19) | 3 (0,71) |
| Фиброма яичника 8810/0, n (%) | 5 (2,14) | 8 (1,48) | 8 (1,90) |
| Сочетанные доброкачественные новообразования (Д+Э, Ц+Э, Ц+Д), n (%) | 7 (3,00) | 10 (1,86) | 9 (2,1) |
Примечание. Д — дермоидная киста; Ц — цистаденома; Э — эндометриоидная киста.
Нами оценена динамика уровня АМГ в зависимости от гистологического типа и размера опухоли (см. рисунок). При образованиях яичников диаметром ≥5 см отмечалось статистически значимое снижение уровня АМГ — с 3,87±3,02 нг/мл перед операцией до 1,05±1,98 нг/мл через 3 мес после операции (p=0,002). Для образований диаметром <5 см характерно снижение уровня АМГ соответственно с 4,02±3,41 нг/мл до 1,60±3,10 нг/мл (p=0,193).
Рис. Средние показатели антимюллерова гормона в зависимости от гистологического типа новообразования яичника до операции, через 3 мес и 6 мес после операции.
После оперативного вмешательства оценивались репродуктивные исходы у пациенток, заинтересованных в беременности. Самые высокие показатели наступления самопроизвольной беременности зарегистрированы в 1-й группе (18—26 лет) — в течение 1 года беременность наступила в 30,9% случаев и закончилась родами независимо от гистологического типа опухоли (p=0,012). Во 2-й группе (27—35 лет) в течение 12—15 мес наступила беременность, закончившаяся родами, в 22,4% случаев (p=0,023). В 3-й группе (36—40 лет) наблюдались самые низкие показатели самопроизвольной беременности в течение 12—15 мес — 19,6% (p=0,018).
Самые высокие показатели бесплодия и применения ВРТ (7,6%) наблюдались в 3-й группе (36—45 лет), при этом в 3-й группе каждая третья пациентка оперирована по поводу наличия новообразования яичника и бесплодия (40,3%). Данные репродуктивной функции после перенесенных оперативных вмешательств представлены в табл. 4.
Таблица 4. Репродуктивные исходы у обследованных пациенток
| Группа | Самопроизвольная беременность, закончившаяся срочными родами | Беременность с абортивным исходом, включая неразвивающуюся беременность | Эктопическая беременность | Беременность, наступившая в результате ВРТ | Пациентки, не планирующие беременность | ||||||
| 6—12 месяцев | через 1 год | через 2 года | через 3 года | до 12 недель | 12—22 недели | 22—34 недели | свыше 35 недель | ||||
| 1-я группа (18—26 лет, n=233), n (%) | 58 (24,9) | 72 (30,9) | 27 (11,6) | 32 (13,7) | 6 (2,6) | 2 (0,86) | 0 (0) | 0 (0) | 12 (5,2) | 8 (3,4) | 16 (6,9) |
| 2-я группа (27—35 лет, n=539), n (%) | 89 (16,5) | 121 (22,4) | 143 (26,5) | 89 (16,5) | 23 (4,3) | 12 (2,2) | 6 (1,1) | 2 (0,4) | 18 (3,3) | 13 (2,4) | 23 (4,3) |
| 3-я группа (36—40 лет, n=423), n (%) | 102 (24,1) | 83 (19,6) | 82 (19,4) | 43 (10,2) | 38 (9,0) | 9 (2,1) | 4 (0,9) | 3 (0,7) | 16 (3,8) | 32 (7,6) | 11 (2,6) |
Далее оценивали исходы ВРТ у пациенток с бесплодием в возрасте 20—35 лет после перенесенного оперативного вмешательства на яичниках (n=56). Данная группа разделена на две подгруппы: в 1-ю подгруппу включены 29 пациенток, перенесших одностороннюю операцию на яичнике, во 2-ю подгруппу — 27 пациенток после двустороннего вмешательства на яичниках. Оперативные вмешательства по поводу эндометриоидных кист выполнены 11 пациенткам 1-й подгруппы и 17 пациенткам 2-й подгруппы.
Средний возраст пациенток составил 32,7±2,19 года и 32,6±2,83 года, уровень АМГ — 0,72±0,28 нг/мл и 0,53± 0,26 нг/мл соответственно у исследуемых 1-й и 2-й подгрупп.
У 10 (34,48% от общего числа в данной подгруппе) пациенток 1-й подгруппы беременность не наступила, у 17 (58,62%) наступила клиническая беременность. У одной пациентки произошел самопроизвольный выкидыш в сроке 6 нед. Среди исходов наблюдалось 2 преждевременных родов, 7 срочных родов через естественные родовые пути, 5 оперативных родов путем операции кесарева сечения, у 2 пациенток исходы беременности неизвестны в связи с утратой связи с пациентками. В подгруппе двустороннего вмешательства на яичниках у 8 (29,63% от общего числа в данной подгруппе) пациенток беременность не наступила, у 3 пациенток наблюдалась биохимическая беременность, у 16 (59,26%) пациенток диагностирована клиническая беременность. Среди исходов наблюдались 1 преждевременные роды, 10 срочных родов через естественные родовые пути, 5 оперативных родов путем операции кесарева сечения.
Обсуждение
По данным проведенных ранее исследований, некоторые авторы отмечают, что предоперационное определение уровня АМГ прогнозирует снижение овариального резерва после оперативного лечения. Так, R. Ozaki и соавт. провели исследование с предоперационным распределением пациенток со снижением овариального резерва и нормальными показателями овариального резерва. Хотя не было значительных различий в возрасте пациенток и латеральности кисты яичника, уровень АМГ в сыворотке в период 3 мес и 6 мес после оперативного лечения оказался значительно ниже у женщин со сниженным овариальным резервом, чем у пациенток с нормальными показателями овариального резерва. А кумулятивная частота самопроизвольных беременностей спустя 18 мес от последнего определения уровня АМГ в группе женщин со сниженным овариальным резервом была значительно ниже, чем в группе пациенток с нормальным овариальным резервом (14,3% по сравнению с 59,2%, p=0,04) [15].
В нашем исследовании снижение овариального резерва до операции отмечалось у 43 пациенток, и у 28 из них имелись операции на яичниках в анамнезе, что косвенно свидетельствует о возможном снижении овариального резерва после ранее перенесенного хирургического вмешательства (см. табл. 1).
Можно полагать, что значение 2,1 нг/мл является лучшим пороговым значением предоперационного уровня АМГ для прогнозирования снижения овариального резерва через 3 мес и 6 мес у пациенток, перенесших одностороннюю цистэктомию. В случаях двусторонней цистэктомии оптимальным пороговым значением следует считать 3,0 нг/мл для прогнозирования снижения резерва через 3 мес после операции и 3,5 нг/мл — через 6 мес после операции [15].
A. Nankali и соавт. в своем метаанализе также оценили влияние латеральности операции на снижение овариального резерва. Снижение резерва отмечено как при односторонней лапароскопической операции по поводу эндометриом (до вмешательства — 2,8±0,11 нг/мл, через 3 мес — 2,05±0,13 нг/мл; до вмешательства — 3,1±0,46 нг/мл, через 6 мес — 2,08±0,31 нг/мл), так и при двусторонней лапароскопической операции (до вмешательства — 2,0±08,08 нг/мл, через 3 мес — 1,1±0,1 нг/мл; до вмешательства — 2,9±0,23 нг/мл, через 6 мес — 1,4±0,19 нг/мл). Авторы отмечают, что снижение уровня АМГ происходит и после 6 мес, и врачам следует в дальнейшем проводить наблюдение за женщинами с целью своевременного планирования беременности и выявления преждевременной недостаточности яичников [16].
Мы также отметили, что у пациенток с фолликулярными (4,72±3,84—1,76±2,91 нг/мл; p=0,039) и эндометриоидными кистами (2,55±1,87—0,72±1,39 нг/мл; p=0,024) имелось значительное снижение уровня АМГ через 6 мес после оперативного лечения. Дермоидные кисты (3,75±3,18—3,18±3,06 нг/мл; p=0,282) и новообразования яичников (в том числе цистаденомы) (3,56±2,36—2,91±2,03 нг/мл; p=0,143) не продемонстрировали значительного снижения показателей АМГ.
Схожие результаты получили и M. Kostrzewa и соавт. Они провели сравнение овариального резерва после оперативного вмешательства у женщин, разделенных на две группы: с эндометриоидными кистами и с другими доброкачественными образованиями яичников. Концентрация АМГ в сыворотке крови значительно снизилась через 3 мес после лапароскопической цистэктомии (с 4,89±3,66 нг/мл до 3,45±3,37 нг/мл; p<0,001). Более значительное снижение концентрации АМГ наблюдалось у пациенток с эндометриоидными кистами (45,39% по сравнению с 14,87%; p=0,021) [20].
В этом же исследовании при сравнении вероятности самопроизвольной беременности после лапароскопической цистэктомии эндометриодных кист и других доброкачественных образований яичников обнаружено, что она более чем в 3 раза выше в группе пациенток с другими доброкачественными образованиями яичников (HR=3,57; p=0,03). В нашем исследовании при наличии эндометриоидных кист наблюдались более низкие показатели самопроизвольной беременности у женщин 27—35 лет (28,3%), в то же время у пациенток 18—26 лет показатели наступления самопроизвольной беременности сопоставимы с неэндометриоидными кистами (35,6% по сравнению с 39,5%), p≤0,05.
При исследовании 148 циклов ЭКО у пациенток после односторонней и двусторонней цистэктомии по поводу эндометриоидных кист яичника H. Yu и соавт. не выявили связи между объемом оперативного вмешательства (односторонней или двусторонней операцией), овариальным резервом и исходами беременности [21]. В нашем исследовании также отсутствовали статистически значимые различия в частоте наступления и исходах беременности при применении ВРТ. Однако у пациенток с двусторонней операцией получено меньшее число зрелых ооцитов и эмбрионов, что может указывать на снижение реакции яичников на овариальную стимуляцию по сравнению с односторонним оперативным вмешательством.
Выводы
В настоящее время важной проблемой является снижение овариального резерва после оперативного лечения у пациенток с новообразованиями яичников, так как существует высокая доля неоправданных операций, особенно у молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию. Учитывая, что резекция/цистэктомия яичников влечет за собой снижение овариального резерва, важно определить необходимость столь радикального оперативного вмешательства у женщин, планирующих беременность. Женщины должны быть проинформированы о риске снижения овариального резерва и возможности криоконсервации ооцитов для отсроченного материнства, прежде чем приступать к хирургическому вмешательству на яичниках. Определение уровня антимюллерова гормона в предоперационном периоде, а также в течение 1 года после операции необходимо для своевременного обращения пациентки к репродуктологу с целью реализации своей репродуктивной функции.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Шамугия Н.Л., Осадчев В.Б., Бабков К.В.
Сбор и обработка материала — Сафонова Н.Е., Борисова М.С.
Статистический анализ данных — Сафонова Н.Е, Борисова М.С.
Написание текста — Сафонова Н.Е., Борисова М.С.
Редактирование — Подзолкова Н.М., Шамугия Н.Л., Бабков К.В., Осадчев В.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.