Согласно сообщениям разных авторов, при эндометриозе односторонние и двусторонние кистозные поражения яичников встречаются соответственно в 17—44 и в 19—28% случаев [1, 2]. При односторонних эндометриоидных кистах яичников (ЭКЯ) случаи инфертильности вряд ли могут иметь связь именно с патологическими процессами, обусловливающими выраженное сокращение овариального резерва. Парное строение женских гонад обеспечивает вполне успешное сохранение репродуктивного потенциала, ассоциируемого с фолликулярным запасом, даже при полной утрате одного из яичников. Иная ситуация складывается при наличии двусторонних ЭКЯ, которые (с учетом их количества и размеров) способны существенно редуцировать овариальный резерв, что не только создает проблемы для естественного зачатия, но и мешает реализации терапевтического потенциала экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), выраженно снижая его эффективность при лечении бесплодия [3—6].

Двусторонние ЭКЯ, как правило, сопутствуют тяжелому перитонеальному эндометриозу (ПЭ), подпадающему под определение III—IV стадии распространенности наружного генитального эндометриоза (НГЭ) по классификации AFS (American Fertility Society, 1985). Такие стадии НГЭ обычно сопровождаются выраженным болевым синдромом, что заставляет использовать хирургическое лечение, при котором эксцизии подвергаются не только гетеротопии, обнаруживаемые на брюшине, но и ЭКЯ [7, 8]. При этом хирургическое лечение перитонеального эндометриоза и ЭКЯ рассматривается некоторыми авторами не только как метод купирования эндометриоз-ассоциированных болей, но и как инструмент восстановления естественной фертильности у пациенток, страдающих бесплодием на фоне обнаруживаемых эндометриоидных поражений брюшины и яичников [9—13]. Согласно рекомендациям этих авторов, бесплодие при тяжелом НГЭ следует лечить, первоначально используя хирургические методы, и только при их подтвержденной неэффективности переходить к использованию ЭКО. У других специалистов [14—18] правомерность описанного подхода, регламентирующего порядок использования хирургических методов и ЭКО в лечении бесплодия у пациенток с двусторонними ЭКЯ, вызывает сомнения. В основном эти сомнения связаны с вероятностью рецидивирования ЭКЯ в периоде безрезультатного ожидания наступления спонтанной беременности после выполненной операции. Логично предположить, что рецидивирование ЭКЯ после их двусторонней эксцизии усугубит ущерб овариальному (фолликулярному) резерву, который в таких случаях будет связан как с самим заболеванием (первоначальной и повторной кистозной эндометриоидной трансформацией), так и с хирургической травмой яичников, сопровождаемой удалением части их функционально активной ткани. С учетом этого обстоятельства представляет интерес уточнение частоты рецидивов после двусторонних эксцизий ЭКЯ и выраженности их негативного воздействия на овариальный резерв. Очевидно, что полученная информация по этим вопросам могла бы помочь в совершенствовании тактики преодоления бесплодия с применением хирургических методов и ЭКО у пациенток с двусторонними ЭКЯ.

Цель исследования — у пациенток, оперированных по поводу двусторонних ЭКЯ, определить частоту их рецидивов и уточнить влияние повторно образующихся эндометриом на овариальный резерв.

Материал и методы

Обследуемую группу составили 142 инфертильные пациентки с тяжелой формой ПЭ, соответствующего III—IV стадиям распространения НГЭ (НГЭ по классификации AFS, 1985). Уточнение стадии распространения НГЭ выполнено на этапе его хирургического лечения (с целью восстановления естественной фертильности), предшествовавшего началу использования технологии ЭКО, к которому рекомендовали перейти из-за сохраняющегося бесплодия в послеоперационном периоде. Данные больные проходили лечение в отделении репродуктологии ГБУЗ «МО МОНИИАГ» в 2019—2020 гг.

Возраст пациенток в момент включения в наше исследование в среднем составлял 32,3±3,2 года (min—max 23—40 лет). При анализе получаемых результатов предусматривалась их раздельная оценка в группе 35 лет и младше и в группе старше 35 лет для учета возможного влияния на определяемые показатели возрастного фактора.

При обследовании пациенток использовали стандартный набор диагностических процедур, назначаемых при включении в программу ЭКО [19]. Наличие рецидивов ЭКЯ подтверждали по данным ультразвукового исследования яичников, уточняя их характер (одно- или двустороннее поражение) и продолжительность периода после выполненной операции.

Состояние овариального резерва характеризовали по уровню антимюллерова гормона (АМГ), который определяли с применением иммуноферментного анализа. Уровень АМГ расценивали как низкий при его значениях 0,4—1 нг/мл и как экстремально низкий при значениях <0,4 нг/мл [20]. Низкий уровень АМГ рассматривали как признак умеренной редукции овариального резерва, а экстремально низкие значения уровня АМГ трактовали как выраженную редукцию овариального резерва.

Собранный фактический материал обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали статистически значимыми при уровне значимости p<0,05.

Результаты

При обследовании 142 пациенток с тяжелым перитонеальным эндометриозом, соответствующим III—IV стадиям распространения НГЭ по классификации AFS, установлено, что у 136 (96%) пациенток обнаруживались двусторонние эндометриоидные поражения яичников в виде ЭКЯ. Из них 131 женщине выполнено оперативное удаление эндометриом еще до включения в наше исследование с целью восстановления естественной фертильности, что, однако, не привело к преодолению бесплодия. У остальных 5 больных двусторонние эндометриоидные кистозные поражения яичников обнаружены впервые, т.е. эти пациентки не подвергались ранее операциям по поводу ЭКЯ, в связи с чем также исключены из нашего исследования.

Из числа женщин (n=131), перенесших ранее двустороннюю эксцизию ЭКЯ, у 72 (55%) при включении в наше исследование констатирован рецидив эндометриомы. Из 72 оперированных на обоих яичниках больных с выявленным рецидивом ЭКЯ повторная односторонняя и двусторонняя кистозная эндометриоидая трансформация обнаруживалась у 50 (69%) и 22 (31%) соответственно (см. таблицу). Все эти пациентки в прошлом уже имели рецидивы ЭКЯ, по поводу чего перенесли 2 оперативных лапароскопических вмешательства и более.

Частота рецидива эндометриоидных кист у обследованных пациенток

Далее проанализирована связь продолжительности периода послеоперационного наблюдения (до 1 года и более 1 года) оперированных по поводу ЭКЯ женщин с наличием и отсутствием рецидива эндометриомы (рис. 1). У пациенток с неоднократными вмешательствами по поводу кистозных эндометриоидых поражений яичников длительность этого периода отсчитывалась от момента выполнения последней операции. При этом установлено следующее. У 30 (42%) из 72 больных с подтвержденным в момент включения в настоящее исследование рецидивом ЭКЯ повторное образование эндометриомы после последней выполненной операции произошло в срок от 6 мес до 1 года, а у остальных 42 (58%) — от 1 года до 3 лет.

Рис. 1. Характеристика эндометриоидных поражений яичников у инфертильных женщин с НГЭ III—IV стадии распространения

У 46 (78%) из 59 оперированных по поводу двусторонних ЭКЯ больных, у которых при исходном обследовании не отмечалось рецидива эндометриомы, продолжительность периода послеоперационного наблюдения колебалась от 3 мес до 1 года. У остальных 13 (22%) больных послеоперационное наблюдение продолжалось больше 1 года (но не превышало 2,5 года).

Исследование состояния овариального резерва по уровню АМГ у обследованных больных с эндометриоидными поражениями яичников позволило установить следующее (рис. 2).

Рис. 2. Частота выявления пациенток с разными уровнями антимюллерова гормона в зависимости от возраста, наличия или отсутствия рецидива эндометриодных кист яичников после удаления двусторонних эндометриом (n=131).

ЭКЯ — эндометриодные кисты яичников.

У 8 (20%) женщин 35 лет и младше, оперированных по поводу ЭКЯ в анамнезе и имеющих рецидив ЭКЯ, и лишь у 1 (3%) пациентки без рецидива эндометриоидных кист наблюдалось экстремальное снижение уровня АМГ (<0,4 нг/мл). Умеренно низкий уровень АМГ (0,4—1,0 нг/мл) выявлен у 5 (14%) пациенток без рецидива эндометриоидных кист и у 19 (48%) женщин с рецидивом ЭКЯ.

Сходная закономерность отмечена и в когорте женщин старше 35 лет. У пациенток с рецидивом эндометриоидных кист яичников экстремально низкий уровень АМГ встречался практически в 2 раза чаще, чем у женщин без рецидива эндометриом — 35 и 13% соответственно. Умеренно низкий показатель АМГ выявлен у 12 (52%) женщин без рецидива эндометриоидных кист и 20 (62%) пациенток с рецидивом ЭКЯ.

Хотя у женщин старше 35 лет с рецидивом ЭКЯ по сравнению с более молодыми пациентками отмечаемый прирост больных с экстремально и умеренно низкими значениями АМГ был менее выраженным, однако доли (%) больных с указанными отклонениями АМГ оказались значительно более высокими. Так, если среди женщин 35 лет и младше с рецидивом ЭКЯ частота больных с экстремально низким уровнем АМГ составляла 20%, то у женщин старше 35 лет этот показатель возрастал до 35%, т.е. увеличивался в 1,8 раза. То же можно отметить и в отношении пациенток с умеренно низким уровнем АМГ, частота которых у возрастных больных оказалась в 1,3 раза выше, чем у более молодых пациенток (62 и 48% соответственно). Эти наблюдения указывают на дополнительное и весьма существенное влияние возрастного фактора, способствующего увеличению числа больных как с умеренным, так и с экстремальным снижением уровня АМГ среди пациенток, перенесших двусторонние вмешательства по поводу ЭКЯ.

Обсуждение

Выполненное исследование показало, что у женщин с тяжелым перитонеальным эндометриозом практически всегда в патологический процесс вовлекаются оба яичника, т.е. возникают двусторонние ЭКЯ. Приходится констатировать, что у инфертильных женщин хирургическое лечение, предусматривающее удаление перитонеальных эндометриоидных гетеротопий и двустороннюю эксцизию ЭКЯ, во многих случаях не только не решает проблему бесплодия, но и сопровождается повторным образованием эндометриом. По нашим наблюдениям, у большинства (55%) больных, оперированных по поводу эндометриомы на обоих яичниках и в последующем попадающих на прием к репродуктологам, обнаруживаются рецидивы ЭКЯ, причем примерно у 30% из них рецидивные эндометриомы поражают оба яичника.

При изучении продолжительности периода между удалением эндометриом обоих яичников и их повторным образованием установлено, что уже на 1-м году после выполненной операции частота рецидивов ЭКЯ у женщин с сохраняющейся инфертильностью оказывается весьма внушительной, достигая 40%, а в течение 1—3 лет она достигает уже 76% (рис. 3).

Рис. 3. Распределение обследованных больных с наличием и отсутствием рецидива ЭКЯ с учетом продолжительности периода послеоперационного наблюдения (≤ и >1 года) после выполненной эксцизии 2-сторонних эндометриом (n=131).

Полученные данные наглядно продемонстрировали, что оперативное удаление эндометриом, проводимое для восстановления фертильности у пациенток с бесплодием, часто не обеспечивает устранения вероятности повторного образования ЭКЯ, на что указывают и другие специалисты [21]. Причем у значительного числа больных рецидивы ЭКЯ наблюдаются в ближайшее время после выполненной операции, т.е. менее чем через 1 год после удаления эндометриомы.

Изучение влияния рецидивных ЭКЯ на овариальный резерв приводит к заключению о крайне негативном эффекте повторного возникновения эндометриом на уровень АМГ, отражающий фолликулярный запас яичников. Это выражается в том, что среди пациенток с рецидивами ЭКЯ резко возрастает удельный вес больных как с умеренным, так и с экстремальным снижением уровня АМГ. По нашему мнению, такие результаты можно объяснить тем, что у пациенток с рецидивными ЭКЯ происходит суммация негативного влияния на овариальный резерв собственно самой повторно образующейся эндометриомы и последствий хирургической травмы, которая всегда приводит к потере части функциональной (содержащей фолликулы) корковой ткани яичников. Некоторые специалисты высказывают мнение о том, что у оперированных по поводу ЭКЯ больных овариальный резерв в большей степени повреждается именно из-за хирургической травмы яичников, в особенности у пациенток, перенесших неоднократные вмешательства при повторных образованиях эндометриом [16]. Другие авторы акцентируют внимание на возможности негативного воздействия на овариальный резерв собственно самой эндометриомы (как впервые обнаруживаемой, так и рецидивной) [22, 23]. Предполагаемый повреждающий эффект эндометриомы на яичники связывают с кистозной трансформацией, сопровождаемой образованием многочисленных цитокинов, медиаторов воспаления, протеолитических ферментов и свободных радикалов. Эти биологически активные вещества непосредственно провоцируют дегенерацию и некроз ранних фолликулов, обусловливая снижение их плотности, причем этот эффект может усиливаться за счет вызванных цитокинами (в основном ФНО и интерлейкинами) нарушений ангиогенеза и ослабления перфузии крови в коре яичника.

Полученные результаты также показали, что у женщин старше 35 лет с рецидивными ЭКЯ редукция овариального резерва обусловлена еще и негативным влиянием возрастного фактора на фолликулярный запас. По этой причине возникновение рецидива эндометриомы у таких больных значительно чаще ведет как к умеренному, так и экстремальному снижению уровня АМГ по сравнению с более молодыми пациентками с аналогичным постоперационным состоянием яичников.

Собранный фактический материал побуждает к пересмотру общепринятой тактики ведения больных при лечении бесплодия, ассоциируемого с двусторонними ЭКЯ. По нашему мнению, хирургическое лечение двусторонних ЭКЯ у женщин с бесплодием следует практиковать не для возможности восстановления естественной фертильности, а исключительно как этап подготовки к ургентному ЭКО. Причем удаление эндометриом имеет смысл производить только при их крупных размерах (диаметром >4 см), поскольку ранее неоднократно продемонстрировано, что мелкие одиночные ЭКЯ не влияют на результаты ЭКО, но их удаление способно выраженно редуцировать овариальный резерв (из-за неизбежной хирургической травмы) и снижать эффективность ЭКО [2, 16, 24, 25].

В тех ситуациях, когда хирургическое лечение ЭКЯ все же назначают (не для преодоления бесплодия, а для купирования эндометриоз-ассоциированных болей или из-за онкологической настороженности), всем женщинам, планирующим в будущем реализацию репродуктивной функции, целесообразно рекомендовать создавать запас ооцитов (или эмбрионов) с применением технологии криоконсервирования. Данная рекомендация следует из наших наблюдений, согласно которым вероятность рецидивов ЭКЯ после их удаления оказывается очень высокой, что сопровождается необходимостью выполнения повторных (часто неоднократных) операций для устранения возврата эндометриоз-ассоциированных болей. При этом каждая такая повторная операция усугубляет ущерб, наносимый овариальному резерву, и в еще большей степени затрудняет получение достаточного количества ооцитов при реализации программ ЭКО. К такому же заключению о необходимости получения и сохранения генетического материала накануне двусторонних вмешательств по поводу ЭКЯ к настоящему времени пришли и многие другие специалисты [26—28].

Женщин, оперированных по поводу двусторонних ЭКЯ и имеющих признаки умеренного и особенно критического снижения АМГ, следует предупреждать о том, что их шансы на успех однократного использования ЭКО значительно ниже «стандартных» 30—40%. По этой причине для преодоления бесплодия таким больным может потребоваться несколько попыток ЭКО. А при многократно подтвержденной неэффективности стандартного ЭКО (из-за отсутствия адекватного ответа яичников при их стимуляции) представляется целесообразным переход к лечению бесплодия с применением ЭКО с донорскими ооцитами. В особенности актуальна такая рекомендация для пациенток старше 35 лет, так как наблюдаемая у них редукция овариального резерва, обусловленная самой эндометриомой и ее хирургическим лечением, усугубляется возрастным фактором.

Заключение

У женщин с сохраняющимся бесплодием после удаления двусторонних ЭКЯ рецидивы эндометриомы уже в течение 1-го года после выполненной операции достигают 40% от числа оперированных больных, а при увеличении периода послеоперационного наблюдения до 3 лет повторное образование эндометриом наблюдается у 76% пациенток.

Возникновение рецидива эндометриомы приводит к увеличению вероятности редукции овариального резерва, что проявляется в увеличении числа больных с умеренным и экстремальным снижением уровня антимюллерова гормона. В особенности контрастно эта закономерность проявляется у женщин старше 35 лет, у которых редукции овариального резерва способствует еще и возрастной фактор.

Высокая вероятность рецидива эндометриодных кист яичников после их удаления и факт выраженного негативного влияния повторно образующихся эндометриом на овариальный резерв обусловливают необходимость использования ургентного экстракорпорального оплодотворения для лечения бесплодия после хирургического вмешательства на обоих яичниках. По этой же причине перед эксцизией двусторонних эндометриодных кист яичников у женщин, планирующих отсроченную реализацию репродуктивной функции (особенно если им больше 35 лет), целесообразно использовать технологию криоконсервации ооцитов для сохранения генетического материала (создания запаса ооцитов/эмбрионов).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.