Современные тенденции таковы, что население планеты стареет. По данным ВОЗ, 10% всей популяции мира составляют женщины в климактерическом периоде, ежегодно их число возрастает на 25 млн. Поэтому состояние здоровья и сохранение трудоспособности женщин «элегантного возраста» имеет колоссальное значение. Одним из способов, который будет содействовать решению этой проблемы, может быть менопаузальная гормональная терапия (МГТ), так как имеются многочисленные доказательства ее профилактического воздействия в отношении развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний (последние являются основной причиной смерти) у женщин в переходном периоде и в ранней постменопаузе [1]. Доказано, в частности, профилактическое влияние МГТ в отношении формирования центрального/висцерального ожирения, которое связано не только с увеличением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), но и сердечно-сосудистой смертности [2, 3]. В той или иной форме МГТ используется уже довольно давно, однако до сих пор остаются разногласия относительно ее клинической значимости и безопасности, которая приобрела особую актуальность в период пандемии COVID-19.
В условиях пандемии гинеколог может столкнуться с дилеммой: отменять ли пациентке гормональные контрацептивы или МГТ в случае заражения, назначать ли гормональную терапию или воздержаться? Ключевым риском МГТ, вызывающим наибольшую обеспокоенность у женщин и врачей в связи с COVID-19, является опасность возникновения ВТЭ. Согласно данным метаанализа доступных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), ВТЭ остается единственным весомым фактором риска у женщин, начавших МГТ в возрасте младше 60 лет в течение 10 лет постменопаузы (относительный риск (ОР) 1,74; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,11—2,73) [4]. Тем не менее в последних рекомендациях Международного общества по менопаузе и по данным Кохрейновского обзора 2017 г., абсолютный риск ВТЭ осложнений при использовании комбинированных или только эстрогенсодержащих препаратов у здоровых женщин в возрасте 50—59 лет расценивается как низкий и составляет 1/500 [5].
В связи с этим возникает вопрос, насколько вероятно усиление риска ВТЭ в случае инфицирования SARS-CoV-2. В многочисленных исследованиях доказана более низкая смертность женщин репродуктивного возраста от COVID-19 по сравнению с мужчинами, однако это преимущество, по крайней мере, частично теряется у женщин в постменопаузе [6]. Больший риск заболеть у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами репродуктивного возраста подтвержден в масштабном исследовании The COVID Symptom Study Smartphone Application (Великобритания) с участием 152 637 пациенток в период менопаузы в возрасте 40—60 лет с индексом массы тела (ИМТ) 20—35 кг/м2. Участницы в постменопаузе (53,8 года) по сравнению с женщинами пременопаузального периода (45,2 года) имели более высокий риск заболеть COVID-19 (на 22%, 95% ДИ 1,07—1,39, p=0,003) и с более выраженными симптомами. Анализ проведен для всех возрастов с шагом в 5 лет (40—45, 45—50, 50—55 и 55—60 лет). При анализе подгрупп по возрасту риск заболеть COVID-19 оказался самым высоким у пациенток 45—50 лет (ОР 1,35, 95% ДИ 1,05—1,72, p=0,017) [7]. Многие исследователи связывают это с естественным снижением уровня эстрогенов и прогестерона.
Продолжается изучение взаимосвязи между половыми стероидами и регуляцией иммунной системы, а также исследование их потенциального защитного эффекта в отношении инфекции SARS-CoV-2 [8]. Некоторые работы показали, что половые гормоны могут влиять на функцию иммунных клеток посредством связывания со специфическими рецепторами, которые экспрессируются в макрофагах, дендритных клетках, лимфоцитах и в лимфоидных тканях [9].
Эстроген — наиболее изученный половой стероидный гормон, имеющий широкую область терапевтического применения, особенно в борьбе с вирусными инфекциями. Его иммуномодулирующие эффекты, направленные против инфекции SARS-CoV-2, в настоящее время активно исследуются в различных лабораториях по всему миру. Известно, что эстроген (17β-эстрадиол) обладает противовирусным действием, включая вирус гриппа, вирус гепатита C, SARS и SARS-CoV-2 [8]. Еще до периода пандемии доказано, что повышение концентрации эстрогена и/или активация рецептора эстрогена α (ERα) усиливают синтез интерферона I и III типов, что приводит к снижению титра вируса [10]. Выявлено также, что активация ERα ингибирует воспалительный ответ и продукцию цитокинов посредством регуляции клеток иммунной системы, включая лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы. В исследовании The COVID Symptom Study Smartphone Application проанализированы данные 251 786 женщин в пременопаузе, 52 453 из которых принимали комбинированные оральные контрацептивы (КОК), то есть имели дотацию экзогенных эстрогенов. Авторы установили, что использование КОК снижало риск заболеть COVID-19 на 13% (95% ДИ 0,80—0,95), а пациентки, их получающие, имели меньший спектр различных симптомов [7]. Эстроген может оказывать прямое противовирусное действие на SARS-CoV-2 in vitro путем подавления экспрессии мРНК ангиотензинпревращающего фермента 2 в эпителиальных клетках бронхов, который является главным рецептором для проникновения вируса в клетки [11]. Этот гормон также подавляет экспрессию гена, воспроизводящего трансмембранную протеазу серин 2-го типа на поверхности эпителиальных клеток, которая необходима для активации шипового белка SARS-CoV-2, проникновения и распространения вируса [12].
Воспаление и цитокиновый «шторм» — два основных физиологических события, связанных с вирусной инфекцией SARS-CoV-2 [13]. Последний вызывает повышение уровня провоспалительных цитокинов [14]. При нормальном физиологическом уровне половые стероиды, особенно эстроген, обладают противовоспалительным действием, но этот эффект наблюдался только у женщин до менопаузы. Использование МГТ у женщин в постменопаузе, имеющих более высокие уровни провоспалительных цитокинов интерлейкинов ИЛ-6 и ИЛ-1 (основных цитокинов, участвующих в воспалительном процессе SARS-CoV-2), может снизить их уровень до пременопаузального [15].
Известно, что при применении МГТ может повыситься риск развития тромбозов. Однако все больше фактов говорит о том, что у пациентов с COVID-19 активация тромбообразования связана с массивным повреждением эндотелия сосудов (так называемый «внешний» путь свертывания) вследствие воспалительного гиперответа, а не с повышением уровня факторов свертывания [16]. Цитокиновый «шторм» считается пусковым звеном развития легочной тромбоэмболии и повышенной смертности у пациентов с COVID-19: в попытке защитить организм от вирусной инфекции иммунные клетки проникают в легкие, вызывая чрезмерную активацию моноцитов и макрофагов, увеличение выработки провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли α [17, 18]. Женские половые гормоны могут потенциально влиять на его интенсивность. В ретроспективном исследовании показано, что у пациенток старше 50 лет, получавших МГТ, риск летального исхода при заражении COVID-19 был ниже более чем на 50% (ОР 0,33, 95% ДИ 0,18—0,62) по сравнению с пациентками контрольной группы, не получавшими МГТ [19].
Исследования показывают, что половые гормоны являются перспективными кандидатами при разработке терапевтических средств против инфекции SARS-CoV-2. Характер иммунного ответа на вирус может быть изменен путем добавления половых стероидов, в том числе в постменопаузе. Различия в уровне эстрогенов и прогестерона на протяжении репродуктивного периода и после его окончания могут быть причиной разных проявлений коронавирусной инфекции у мужчин и женщин и того, почему пациентки репродуктивного возраста переносят болезнь намного легче. В настоящее время проводится плацебо-контролируемое РКИ, цель которого — выяснить, может ли эстроген, вводимый парентерально (в виде пластыря) на фоне COVID-19, в том числе у пожилых людей с высоким риском ВТЭ, снизить тяжесть симптомов по сравнению с обычным лечением [20]. Результаты этого исследования помогут выяснить, действительно ли эстроген обладает противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2. Продолжается РКИ, целью которого является оценка эффективности и безопасности применения прогестерона подкожно в течение 5 дней у госпитализированных мужчин с COVID-19 [21].
Некоторые страны уже опубликовали позицию сообществ акушеров-гинекологов по вопросу применения МГТ в период пандемии. Американский колледж акушерства и гинекологии заявляет, что врачи должны продолжать консультировать пациенток и назначать МГТ в соответствии с показаниями, исходя из индивидуальных желаний, факторов риска и потребностей пациентки, если не показана госпитализация по поводу коронавирусной инфекции. Объясняют это тем, что, во-первых, неизвестно, связаны ли эндотелиальная дисфункция, активация внешнего каскада коагуляции и микрососудистая окклюзия, типичные для COVID-19, с периферическим венозным тромбозом. Во-вторых, повышенный риск венозного тромбоза из-за активации факторов свертывания ограничивается первыми двумя годами перорального приема эстрогена, и до сих пор ни одно исследование не представило доказательств тромбогенного эффекта трансдермальных эстрогенов. Наконец, у женщин в период перименопаузы, нуждающихся в гормональной контрацепции, и у женщин в постменопаузе, как правило, начинающих прием МГТ до 60 лет, смертность от COVID-19 не превышает 1%, и нет данных о том, что она выше у женщин, принимающих КОК или МГТ [22].
Эксперты Итальянского общества по менопаузе разработали практические рекомендации для врачей по использованию гормональных методов лечения у женщин в пери- и постменопаузе при заражении COVID-19 [23]. Применение МГТ или КОК должно быть продолжено при поражении коронавирусной инфекцией, если заболевание протекает не в тяжелой форме. Нельзя исключить, что отказ от гормональной терапии может ускорить прогрессирование COVID-19. В случае нарастания тяжести болезни следует рассмотреть добавление к терапии гепарина, противовоспалительных средств и иммуномодуляторов. Переход от пероральных эстрогенов к трансдермальным формам (пластыри, гель, спреи) не является обязательным.
Как и до пандемии, клиницист должен оценивать риск ВТЭ у каждой женщины, которой предполагается назначить МГТ. Он повышается с возрастом и при наличии других факторов (например, врожденные или приобретенные тромбофилии, ожирение), поэтому следует тщательно оценить личный и семейный анамнез по тромбоэмболическим осложнениям и клинические характеристики конкретной пациентки для правильного выбора терапии [24]. Известно, что ожирение — один из факторов риска ВТЭ. Принимая во внимание большую долю женщин в возрасте старше 50 лет с ожирением и прогрессирующий рост и распространенность его в последние годы, этот факт приобретает все большее значение. Действительно, при наличии исходно повышенного риска ВТЭ следует делать выбор в пользу трансдермальных эстрогенов, поскольку во всех проведенных к настоящему времени наблюдательных исследованиях или в исследованиях случай—контроль не выявлено корреляции между их использованием и повышением частоты тромботических расстройств из-за отсутствия первичного пассажа через печень. Однако, как утверждает Итальянское общество по менопаузе, переход от пероральных эстрогенов к трансдермальным формам не является обязательным. В частности, к настоящему моменту в период менопаузы входит достаточно много женщин, имеющих опыт длительного применения КОК (таблетки, пластырь, вагинальное кольцо) без каких-либо осложнений в плане возникновения ВТЭ или ССЗ. Вполне логично предположить, что пероральную МГТ они перенесут также без последствий для здоровья. Следует помнить, что риски осложнений при использовании как трансдермальных, так и пероральных форм МГТ сопоставимы с таковыми у женщин, не принимающих эстрогены, но имеющих тромбоэмболические заболевания, ожирение, независимые факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболии в анамнезе [25]. Следует учитывать также, какой гестаген входит в состав МГТ. Он должен быть не только максимально приближен к натуральному прогестерону, но и по возможности оказывать дополнительное благоприятное действие в отношении метаболических нарушений, например, проявлять антиандрогенную и антиминералокортикоидную активность [26].
Заключение
Анализ соотношения пользы и риска от использования МГТ должен включать оценку тяжести вазомоторных симптомов, нарушения качества жизни, потенциального благоприятного воздействия на состояние сердечно-сосудистой системы и костной ткани, обеспечения профилактики переломов и когнитивных нарушений. Клиницист должен информировать пациентку обо всех аспектах безопасности, эффективности и рисках применения менопаузальной гормональной терапии. Как показывают исследования, не следует отказываться от данного вида терапии только потому, что у женщины существует риск заражения SARS-CoV-2. Гораздо разумнее будет убедить пациентку в необходимости вакцинации от COVID-19. Далее в отсутствие противопоказаний необходимо оценить возможные индивидуальные риски и назначить либо пероральную менопаузальную гормональную терапию, либо эстрогены трансдермально в сочетании с гестагеном или без него в зависимости от отсутствия/наличия матки. Не стоит безосновательно отменять менопаузальную гормональную терапию в случае заражения, если заболевание протекает не в тяжелой форме и женщине не требуется госпитализация. В этом случае можно сохранить текущую терапию или перейти на трансдермальные формы эстрогенов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.