Заболеваемость хроническим простатитом (ХП) в России по официальной статистике Министерства здравоохранения неизвестна, однако есть данные о частоте этого заболевания среди амбулаторных урологических больных: доля простатита колеблется от 4,5 до 42,5% в зависимости от принадлежности лечебного учреждения (муниципальное или частное) [1].
Когорта больных ХП разнородна; нет бесспорных данных о том, что тип конституции, раса, вид деятельности (физический или умственный труд), наличие вредных привычек и т.д. способствуют возникновению ХП.
Стандартное определение метаболического синдрома (МС) подразумевает совокупность абдоминального ожирения, нарушения углеводного и липидного обмена и артериальной гипертензии [2], хотя встречается и более широкое понимание МС: нарушение обмена веществ в целом [3—4].
МС коррелирует с объемом предстательной железы и риском развития расстройства мочеиспускания [5], имеет положительную корреляцию с уровнем простатического специфического антигена [6] и повышает риск развития рака простаты [7]. Более того, МС является сильным фактором риска развития недержания мочи и эректильной дисфункции после простатэктомии [8]. МС также имеет сильную корреляцию с развитием доброкачественной гиперплазии простаты [9] и является одним из факторов ее прогрессии [10].
Много работ подтверждают негативное влияние МС на фертильность эякулята [11]; коморбидность с МС приводит к статистически значимо более частому нарушению морфологии спермиев [12]. Установлено, что МС способствует поддержанию хронического воспаления. У больных с МС следует определять уровень С-реактивного белка как маркера воспаления [13]. МС провоцирует и усугубляет хроническую системную воспалительную реакцию [14]. Степень метаболических нарушений при МС положительно коррелировала со степенью воспаления простаты, что подтверждено изменениями, обнаруженными при ультразвуковом исследовании, и уровнем интерлейкина-8 (IL-8) [15—16]. Следует заметить, что выявленные при ультразвуковом исследовании очаги обызвествления в паренхиме простаты обычно трактуют как простатолитиаз, хотя в действительности это могут быть кальцинированные очаги недиагностированного туберкулеза, протекавшего под маской ХП [17]. Пациенты, имевшие 3 и более компонента МС, существенно чаще имели ХП [12].
Таким образом, МС является фактором риска возникновения и более тяжелого течения ХП.
Цель исследования — определить эффективность иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении больных ХП с коморбидностью МС.
Материал и методы
В открытое проспективное сравнительное рандомизированное одноцентровое исследование включили 214 мужчин в возрасте от 35 до 50 лет (в среднем 42,4±3,7 года), соответствующих критериям МС.
Критерии включения пациентов в исследование:
1. Мужчины в возрасте от 35 до 50 лет включительно.
2. Диагноз «хронический бактериальный простатит», категория II по классификации Национального института здоровья (NIH) США (присутствие в секрете простаты, полученном путем изгоняющего массажа, не менее 15 лейкоцитов в поле зрения при световой микроскопии и обнаружение патогенной микрофлоры (включая вирусы) в секрете простаты; суммарное количество баллов по шкале симптомов хронического простатита National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) 15 и более).
3. Наличие не менее трех признаков МС (центральное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гипергликемия).
У этих пациентов отсутствовали критерии исключения:
1. Любые онкологические заболевания.
2. Любые соматические заболевания в стадии обострения или декомпенсации.
3. ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) — инфекция в любой стадии.
4. Алкоголизм и наркомания.
5. Сахарный диабет 1-го типа.
Все пациенты согласились принять участие в исследовании и подписали информированное согласие.
Пациенты самостоятельно заполняли русскоязычную версию шкалы симптомов ХП (NIH-CPSI). Всем больным проводили стандартное клиническое исследование: общие анализы мочи и крови, биохимическое исследование крови, световую микроскопию нативного мазка секрета простаты, полученного путем изгоняющего пальцевого массажа предстательной железы. Микроскопическое исследование проводили при помощи микроскопа Carl Zeiss (Германия) при увеличении 7×40, при этом оценивали следующие параметры: количество лецитиновых зерен (липоидных телец), лейкоцитов, эритроцитов и клеток эпителия. Воспаление предстательной железы регистрировали при обнаружении в нативном мазке секрета простаты 15 и более лейкоцитов в поле зрения.
Проводили микробиологическое исследование секрета простаты. Идентификация патогенных микроорганизмов и количественная оценка видового состава микробиоты в образцах биоматериала (секрет простаты) выполнены методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (ПЦР-РВ) с помощью набора реагентов «Андрофлор» (регистрационное удостоверение на медицинское изделие №РЗН 2016/4490 от 25.07.16, производитель ООО «ДНК-Технология ТС», Россия). При проведении ПЦР-РВ использовали детектирующий амплификатор ДТ-96 (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Количественные результаты исследования представлены в числе геномного эквивалента в 1 мл (ГЭ/мл), значения которых пропорциональны микробной обсемененности урогенитального биотопа. Идентификацию вирусов простого герпеса типов 1, 2 и вируса папилломы человека (ВПЧ) проводили методом ПЦР в формате R-time с реагентами фирмы ООО «НПО ДНК-Технология», Россия.
МС диагностировали согласно рекомендациям международного консенсуса [18] при наличии по крайней мере трех из следующих пяти признаков:
1. Центральное ожирение, подтвержденное объемом талии более 102 см.
2. Уровень липопротеидов высокой плотности снижен (менее 1,03 ммоль/л) или нормальные показатели липидного обмена на фоне терапии по поводу дислипидемии.
3. Уровень триглицеридов в плазме крови превышает 1,7 ммоль/л.
4. Артериальная гипертензия (уровень систолического артериального давления — 130 мм рт.ст. и более и/или диастолического — 85 мм рт.ст. и более) или показатели артериального давления в норме на фоне гипотензивной терапии.
5. Гликемия натощак 6,0 ммоль/л и более или нормальный уровень глюкозы на фоне сахаропонижающей терапии по поводу сахарного диабета.
Всем пациентам выполняли спермограмму. Для получения сопоставимых результатов установлен унифицированный срок абстиненции — 3 сут. Эякулят получали в изолированной комнате путем мастурбации и собирали в стерильную емкость из нетоксичного пластика с широким горлышком. Доставку материала в лабораторию осуществляли при температуре 20—30○С не позднее 20 мин после получения эякулята. В спермограмме учитывали время разжижения эякулята, его объем, вязкость, pH, а также подсчитывали концентрацию, количество сперматозоидов и оценивали их морфологические характеристики.
Пациенты, у которых в секрете простаты не выявлен патогенный возбудитель, исключены из исследования. Больные бактериальным ХП методом случайных чисел в сочетании с МС рандомизированы в две группы: основную группу (ОГ) — 36 пациентов и группу сравнения (ГС) — 89 пациентов. Базовая этиопатогенетическая терапия пациентов обеих групп была идентичной; антимикробные препараты назначали согласно результатам микробиологического исследования. Больные ОГ дополнительно получали внутривенно болюсно панавир по схеме: первые три инъекции через 24 ч, затем еще две инъекции с интервалом 48 ч. Препарат панавир (регистрационный номер 000293/02-2001, патент №2108800 от 20.06.98, Россия) представляет собой очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum. Основное действующее вещество — гексозный гликозид, состоящий из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы и уроновых кислот.
Эффективность терапии оценивали через 10 дней от ее начала (по завершении курса панавира и антибиотикотерапии) и через месяц; показатели спермограммы, учитывая срок сперматогенеза, оценивали исходно и через 2 мес.
Критерии эффективности лечения:
— уменьшение баллов по шкале симптомов;
— уменьшение числа лейкоцитов в секрете простаты;
— уменьшение частоты / прекращение обнаружения патогенов;
— увеличение концентрации/числа сперматозоидов;
— уменьшение доли морфологически дефектных спермиев;
— улучшение показателей липидного обмена;
— улучшение показателей углеводного обмена;
— стабилизация уровня артериального давления.
Статистические методы исследования. Мы определяли среднюю арифметическую (Xсред), отклонение от средней арифметической (X—Xсред), производили расчет среднеквадратического отклонения (σ) и средней ошибки относительной величины (m). Для решения вопроса о случайности расхождений наблюдаемых средних (относительных) величин производили расчет средней ошибки разности двух средних. Полученные результаты представляли как средняя ± ошибка средней (M±m). Далее посредством сравнения средних значений двух выборочных совокупностей (M1 и M2) вычисляли критерий (t) Стьюдента и определяли уровень значимости (p). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Учитывая то, что исследование проводили на выборках малого размера и в большинстве случаев распределение в них не являлось нормальным, для осуществления статистического анализа нами использован непараметрический тест χ2. Когда число наблюдений было невелико, использовали точный критерий Фишера.
Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакетов статистических программ Microsoft Excel 2007 и Statistica for Windows 6.0.
Результаты
У 148 (69,2%) из 214 пациентов с МС выявили ХП. У 66 (30,8%) пациентов критерии установления диагноза ХП отсутствовали, по поводу основного заболевания они продолжили лечение у терапевта и эндокринолога. У 23(15,5%) из 148 больных ХП патогенная микрофлора не найдена, а у 125 (84,5%) получено подтверждение бактериального характера ХП. Среди выявленных патогенов преобладала кишечная палочка — 44 (35,2%) случая. У 41 (32,8%) пациента одновременно выявлено несколько патогенов, также у 41 (32,8%) пациента выявлены вирусы: вирус простого герпеса — у 22 (17,6%) и вирус папилломы человека (ВПЧ) — у 19 (15,2%). Структура больных представлена на рисунке. Сопоставление эффективности лечения продемонстрировано в табл. 1.
Рис. Дизайн исследования (схема).
Примечание. МС — метаболический синдром; ХП — хронический простатит.
Таблица 1. Эффективность лечения хронического бактериального простатита с применением в комплексе этиопатогенетической терапии препарата панавир
| Показатель | Основная группа (n=36) | Группа сравнения (n=89) | ||||
| исходно | после лечения | через 1 мес | исходно | после лечения | через 1 мес | |
| Сумма баллов по шкале NIH-CPSI | 23,2±3,1 | 8,7±2,0*^ | 6,9±1,8*^ | 22,8±4,3 | 14,9±3,7*^ | 16,2±3,9*^ |
| Патогены в секрете простаты, n/% | 36/100 | 5/13,9*^ | 6/16,7*^ | 89/100 | 21/23,6*^ | 26/29,2*^ |
| Повышенный уровень АД, n/% | 19/52,8 | 13/36,1*^ | 11/30,6*^ | 49/55,1 | 50/56,2^ | 50/56,2^ |
| Гликемия 6,0 ммоль/л и более, n/% | 17/47,2 | 11/30,5*^ | 8/22,2* | 41/46,1 | 36/40,4^ | 19/21,3* |
| Окружность талии более 102 см, n/% | 29/80,5 | 29/80,5 | 25/69,4*^ | 74/83,1 | 74/83,1 | 75/84,3^ |
| Уровень ТГ >1,7 ммоль/л, n/% | 21/58,3 | 16/44,4*^ | 11/30,5*^ | 49/55,1 | 48/53,9^ | 50/56,2^ |
| Уровень ЛПВП менее 1,03 ммоль/л, n/% | 20/55,5 | 17/47,2*^ | 15/41,7*^ | 47/52,8 | 47/52,8 | 48/53,9^ |
| Лейкоциты в секрете простаты (число в поле зрения) | 42,6±5,5 | 9,7±3,4*^ | 11,7±2,8* | 39,7±6,0 | 17,4±3,7*^ | 19,6±2,8*^ |
Примечание. * — различия статистически значимы по сравнению с исходным показателем в своей группе; ^ — различия статистически значимы по сравнению с показателями в другой группе. ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ТГ — триглицериды; АД — артериальное давление.
Как следует из табл. 1, введение препарата панавир в комплекс этиопатогенетической терапии больных хроническим бактериальным простатитом статистически значимо повысило эффективность лечения. Кроме того, обнаружена выраженная положительная динамика по показателям липидного обмена. Анализ отдаленных результатов выявил пролонгированный эффект панавира. Улучшение показателей артериального давления и уровня глюкозы крови мы относим на счет коррекции гипотензивной и гипогликемической терапии в ходе наблюдения.
У мужчин обеих групп до начала лечения отмечались нарушения времени разжижения эякулята, повышение его вязкости, лейкоспермия. Доля подвижных сперматозоидов (А и В) не превышала 20%. Преобладали морфологически дефектные формы клеток. После лечения у пациентов ОГ почти по всем параметрам достигнуто значительное улучшение, в то время как у пациентов ГС показатели спермограммы статистически значимо улучшились только по числу неподвижных спермиев и доле патологических форм, хотя и в меньшей степени, чем в ОГ. Сравнение динамики спермограммы представлено в табл. 2.
Таблица 2. Динамика показателей спермограммы у мужчин исследуемых групп
| Параметры спермограммы | Основная группа (n=36) | Группа сравнения (n=89) | ||
| исходно | через 2 мес | исходно | через 2 мес | |
| Время разжижения, мин | 29,2±4,8 | 21,7±4,3*^ | 28,9±4,9 | 26,9±4,7^ |
| Объем, мл | 2,2±1,3 | 3,4±1,2*^ | 2,1±1,5 | 2,1±1,5 |
| Вязкость, см | 5,0±1,1 | 2,3±1,1*^ | 4,8±1,1 | 3,7±0,8^ |
| pH, ед | 7,7±0,4 | 7,4±0,6 | 7,8±0,3 | 7,6±0,4 |
| Концентрация, млн/мл | 38,2±10,7 | 54,2±11,4*^ | 40,6±11,4 | 42,9±12,7^ |
| Количество, млн | 84,0±25,7 | 184,3±31,5*^ | 85,3±28,1 | 90,1±32,4^ |
| Лейкоциты, млн/мл | 24,1±3,8 | 7,0±0,3*^ | 26,0±4,3 | 14,2±3,3* ^ |
| A, % | 7,0±2,0 | 9,8±3,3*^ | 6,4±2,1 | 7,8±2,2 |
| B, % | 11,5±3,5 | 19,7±3,9*^ | 12,0±3,6 | 12,9±3,7^ |
| C, % | 24,4±9,7 | 28,6±6,3* | 23,9±8,7 | 27,2±8,1 |
| D, % | 57,1±15,1 | 41,9±12,6*^ | 58,1±14,2 | 52,1±13,8*^ |
| Нормальные формы, % | 2,3±1,6 | 25,8±2,2*^ | 2,8±2,0 | 18,9±2,2*^ |
| Патологические формы, % | 97,7±1,4 | 74,2±2,2*^ | 97,2±1,9 | 81,1±1,7*^ |
Примечание. * — различия статистически значимы по сравнению с исходным показателем в своей группе; ^ — различия статистически значимы по сравнению с показателями в другой группе.
Переносимость препарата панавир была хорошей; ни в одном случае не зарегистрированы выраженные побочные реакции.
Обсуждение
И.А. Абоян и соавт. [19] обнаружили корреляцию между инфицированием ВПЧ и развитием гиперпластических изменений слизистой у больных хроническим циститом. Применение в комплексе лечения препарата панавир дало в отдаленном периоде статистически значимый эффект. В числе положительных эффектов панавира обнаружены анальгетические свойства, что крайне важно при лечении заболеваний, в клинической картине которых ведущим симптомом является боль, например ХП [20].
А.И. Новиков и соавт. [21] выявили у пациентов с хроническим бактериальным простатитом выраженные нарушения интерферонового статуса. Авторы добавили к стандартной терапии препарат панавир, что статистически значимо улучшило результаты лечения. При абактериальном ХП применение препарата панавир также статистически значимо повысило эффективность лечения [22].
Применение препарата панавир у больных генитальным герпесом (ГГ) в сочетании с аногенитальными бородавками привело к снижению частоты рецидивов ГГ на 75,5%, отмечено двукратное сокращение длительности рецидива ГГ. Более того, контрольное обследование методом ПЦР у пациентов, получавших панавир, в 92,5% случаев не выявило ДНК ВПЧ [23]. Эффективность препарата панавир в лечении ГГ и генитальной папилломавирусной инфекци подтверждена и другими исследователями [24—32].
Помимо статистически значимого повышения эффекта лечения больных хроническим бактериальным простатитом и улучшения фертильности эякулята мы отметили положительную динамику со стороны составляющих МС. Схожие результаты получили уральские ученые [33]. Учитывая, что ожирение, по сути, является хроническим субклиническим воспалительным процессом, а спектр провоспалительных цитокинов, синтезируемых в жировой ткани, отчасти совпадает с цитокинами, продуцируемыми иммунокомпетентными клетками в ответ на герпетическую инфекцию, авторы предположили эффективность препарата панавир у больных ГГ в сочетании с МС. В исследование включены 48 мужчин с диагнозом ГГ, имеющих избыточную массу тела и дислипидемию (значительные отклонения в показателях общего холестерина, триглицеридов, индекса атерогенности). Динамическое наблюдение в течение года подтвердило эффективность комплексной терапии: 36% отметили только 1 эпизод клинических проявлений ГГ, у остальных пациентов частота рецидивов снизилась до 4—5. Оценивая липидный профиль у мужчин, получавших комплексную терапию с использованием препарата панавир, авторы через 6 мес отметили статистически значимое снижение уровней общего холестерина и триглицеридов. То есть применение препарата панавир в комплексной терапии генитальной герпесвирусной инфекции у мужчин с метаболическими нарушениями не только привело к уменьшению частоты рецидивов в течение года наблюдений, но и способствовало нормализации показателей липидного обмена [33]. Аналогичные данные получены в результате нашего исследования. Обнаруженный феномен должен быть изучен в дальнейшем.
Выводы
Применение в комплексе этиопатогенетической терапии больных хроническим бактериальным простатитом в сочетании с метаболическим синдромом препарата панавир статистически значимо улучшает результаты лечения хронического простатита, показатели липидного обмена, повышает фертильность эякулята, побочных реакций не было. Следует включить панавир в стандарт терапии больных хроническим бактериальным простатитом.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Кульчавеня Е.В.
Сбор и обработка материала — Кульчавеня Е.В., Бреусов А.А.
Статистический анализ данных — Бреусов А.А.
Написание текста — Кульчавеня Е.В.
Редактирование — Стовбун С.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.