Экспрессия факторов, ассоциированных с проникновением нового коронавируса, в тканях репродуктивных органов

Для проникновения в клетку новый коронавирус SARS-CoV-2 использует клеточные рецепторы, с которыми связывается посредством S-белка. Основным рецептором, согласно результатам исследований, является рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ2). Для связывания S-белка с данным рецептором необходима его активация (прайминг), которую обеспечивает трансмембранная сериновая протеаза TMPRSS2 [1, 2].

G. Corona и соавт. выявили экспрессию рецептора АПФ2 в сперматогенных клетках и соматических клетках семенников, что указывает на потенциальную вероятность инфицирования семенников и последующего нарушения сперматогенеза [3]. Высокая экспрессия TMPRSS2 выявлена в сперматогониях и сперматидах. Ко-экспрессия АПФ2 и TMPRSS2 в сперматогониях и клетках Лейдига свидетельствует о вероятности инфицирования и дегенерации семенников и возможного развития мужского бесплодия [4].

Транскриптомный анализ биоптатов семенников, проведенный Z. Wang и соавт., выявил экспрессию АПФ2 преимущественно в клетках Лейдига и Сертоли [4]. Клетки Сертоли — единственные соматические клетки в извитых канальцах семенников, которые непосредственно контактируют со сперматогенными клетками и регулируют их дифференцировку [5]. Экспрессия рецептора АПФ2 в клетках Сертоли обусловливает вероятность инфицирования этих клеток новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Z. Wang и соавт. выявили, что в сперматогониях с высокой экспрессией АПФ2 отмечается пониженная экспрессия генов, ответственных за сперматогенез [4]. В недавнем исследовании F. Pan и соавт. не выявили коронавирус SARS-CoV-2 в сперматозоидах пациентов с COVID-19, что, по мнению авторов, может быть обусловлено незначительной экспрессией АПФ2 и TMPRSS2 на данных клетках [6].

Тестикулярная ткань также может быть мишенью для SARS-CoV-2, поскольку в клетках данной локализации отмечена ко-экспрессия рецептора АПФ2 и протеазы TMPRSS2, необходимых для инвазии и дальнейшей репликации нового коронавируса [4]. Выявлена экспрессия АПФ2 в сперматогенных клетках и соматических клетках семенников, что указывает на высокую подверженность семенников повреждению новым коронавирусом [4].

TMPRSS2, необходимая протеаза для инфицирования клетки вирусом SARS-CoV-2, в значительной степени экспрессируется в сперматогониях и сперматидах. По данным C. Huang и соавт., коэкспрессия АПФ2 и TMPRSS2 в сперматогониях и клетках Лейдига может служить фактором риска развития дегенерации яичек и мужского бесплодия [7].

Роль АПФ в репродуктивной системе мужчин

Многие исследования направлены на изучение роли оси «АПФ2 — ангиотензин (1—7) — рецептор Mas» в репродуктивной системе мужчин [8—11]. Показано, что ангиотензин (1—7) является эндогенным лигандом рецептора Mas, а значительная экспрессия этого рецептора Mas выявлена в эндотелии и тестикулярной ткани [12, 13].

Подобно паттерну экспрессии АПФ2, экспрессия рецептора Mas обнаружена в клетках Лейдига и Сертоли, причем в гораздо большей степени в клетках Лейдига [10]. Исследование P. Xu и соавт., проведенное на мышах с нокаутированным геном Mas, продемонстрировало, что делеция Mas влияет на экспрессию ферментов, участвующих в биосинтезе тестостерона в клетках Лейдига (стероидогенный острый регуляторный белок и 3β-гидроксистероид дегидрогеназа 1-го и 6-го типов), что теоретически указывает на роль Mas в регуляции метаболизма андрогенов у мужчин [14]. K. De Gendt и соавт. также выявили нарушение поздних стадий мейоза в ходе сперматогенеза у мышей с нокаутированным геном рецептора андрогенов в клетках Сертоли [15].

В начале пандемии COVID-19 выдвинуто предположение, что пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, более подвержены инфицированию SARS-CoV-2 в связи с повышением экспрессии рецептора АПФ2 [16]. Теоретически повышение вирусной нагрузки может быть ассоциировано с последующим снижением экспрессии рецептора АПФ2. Подобное изменение баланса факторов в оси «АПФ2 — ангиотензин (1—7) — рецептор Mas» может потенциально отразиться на регуляции репродуктивной системы у мужчин. Несомненно, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения имеющихся гипотез.

Нарушение биосинтеза тестостерона при инфицировании SARS-CoV-2

Помимо АПФ2 и TMPRSS2 в клетках Лейдига обнаружены альтернативный рецептор Basigin (BSG) и протеаза Cathepsin L (CTSL), которые также могут опосредовать проникновение коронавируса SARS-CoV-2 в клетки [17]. Следует отметить, что анализ аутопсий пациентов с COVID-19 продемонстрировал значительное снижение количества клеток Лейдига в интерстициальной ткани семенников, что свидетельствует об инфицировании этих клеток новым коронавирусом с последующими ультраструктурными повреждениями клеток [18].

Репликация SARS-CoV-2 в клетках Лейдига потенциально может привести к нарушению выработки тестостерона. P. Pozzilli и соавт. выявили резкое снижение уровня тестостерона в сыворотке крови у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Более того, авторы считают, что этот показатель может потенциально служить предиктором прогрессирования инфекции COVID-19 [19]. G. Rastrelli и соавт., C. Wambier и соавт. описали клинические случаи развития гипогонадотропного гипогонадизма у пациентов с COVID-19, что подтверждает предположение о нарушении выработки тестостерона при инфицировании SARS-CoV-2 [20, 21].

Известно, что тестостерон является важным фактором, участвующим в регуляции сперматогенеза и созревания клеток Сертоли [22]. Многие исследования показали, что дефицит тестостерона может привести к атрофии паренхимы семенников и деградации семенных канальцев [23]. Таким образом, изменение уровня тестостерона, вызванное SARS-CoV-2, способно негативно повлиять на репродуктивную функцию мужчин. В связи с этим особое внимание следует уделять андрологическому обследованию и оценке уровня половых гормонов у пациентов, перенесших COVID-19.

Выявление РНК коронавируса SARS-CoV-2 в сперме пациентов

В настоящее время отсутствуют данные о выявлении нового коронавируса в сперме пациентов с COVID-19. N. Holtmann и соавт. не выявили РНК SARS-CoV-2 в образцах спермы как в острой фазе COVID-19, так и спустя 8—54 дней после перенесенной инфекции [24]. B. Kayaaslan и соавт. также не выявили РНК SARS-CoV-2 в образцах спермы в острой фазе COVID-19 [25]. Аналогичные результаты получены в исследованиях F. Pan и соавт., D. Paoli и соавт., C. Song и соавт. [6, 26, 27].

Таким образом, имеющиеся на текущий момент данные об отсутствии РНК SARS-CoV-2 в образцах спермы пациентов с COVID-19 позволяют сделать вывод о том, что эта инфекция не передается половым путем. Более того, согласно опубликованным данным, отсутствует риск инфицирования эмбриона при вступлении в программы вспомогательных репродуктивных технологий мужчин, перенесших COVID-19 [24].

Влияние SARS-CoV-2 на показатели спермограммы

По данным N. Holtmann и соавт., легкое течение COVID-19 не ассоциировано с нарушением функции семенников и придатков семенников, тогда как при среднетяжелом течении инфекции у пациентов отмечаются изменения параметров спермограммы: снижение концентрации сперматозоидов, уменьшение общего количества сперматозоидов в эякуляте, снижение подвижности сперматозоидов [24].

L. Ma и соавт. выявили следующие нарушения параметров спермограммы у пациентов, перенесших COVID-19: повышение частоты фрагментации ДНК и снижение подвижности сперматозоидов. Авторы также описывают случаи снижения либидо и утраты утренней эрекции у пациентов с COVID-19 [28].

Следует отметить, что опубликованные данные получены в результате анализа маленьких выборок пациентов, это обусловливает необходимость дальнейших исследований, направленных на выявление потенциального влияния SARS-CoV-2 на сперматогенез.

Влияние SARS-CoV-2 на придатки семенников (эпидидимис)

Придатки яичка (эпидидимис) — важный парный орган, в котором происходит созревание и накопление сперматозоидов. Инфицирование эпидидимиса может оказать негативное воздействие на процесс созревания сперматозоидов и привести к снижению подвижности сперматозоидов, увеличению частоты повреждения ДНК, изменению липидного состава мембраны, нарушению акросомальной реакции [29].

В связи с возможными негативными последствиями для репродуктивного здоровья мужчин, C. Huang и соавт. считают актуальным проведение комплексного диагностического обследования мочеполовой системы у всех мужчин, перенесших COVID-19 [7].

Влияние воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции при COVID-19 на репродуктивную систему мужчин

Многие исследования продемонстрировали резкое повышение уровня интерлейкина 6 (IL6) у пациентов с COVID-19 [30, 31]. С точки зрения иммунного ответа, повышенная экспрессия IL6 коррелирует с системной воспалительной реакцией, которая может привести к нарушению целостности гемато-тестикулярного барьера [32]. Нарушение проницаемости этого барьера может способствовать диссеминации нового коронавируса и непосредственному инфицированию тестикулярной ткани.

Мобилизация белых клеток крови в рамках иммунного ответа на вирусную инфекцию может привести к локальной лейкоцитарной инфильтрации интерстициальной ткани семенников, что является признаком орхита и может стать причиной мужского бесплодия [7]. По данным F. Pan и соавт., орхит выявлен у 19% пациентов с COVID-19 [6]. Анализ аутопсий пациентов с COVID-19 также продемонстрировал характерные признаки вирусного орхита с инфильтрацией паренхимы семенников T-лимфоцитами и значительным повреждением семенных канальцев [18].

Ранее показано, что коронавирус SARS-COV-2 способствует повреждению и диффузному воспалению эндотелия сосудов [33]. Теоретически повреждение семенников может возникнуть вследствие сегментарной васкуляризации, обусловленной COVID-19-ассоциированным васкулитом [34]. Локальная ишемия может привести к эндотелиальной дисфункции, которая потенциально является фактором развития приапизма (длительной болезненной эрекции) у пациентов с COVID-19 [35].

Заключение

В настоящее время активно проводятся исследования, направленные на выявление влияния новой коронавирусной инфекции на репродуктивную систему мужчин. На текущий момент нет данных о выявлении РНК нового коронавируса SARS-CoV-2 в образцах спермы пациентов с COVID-19, что свидетельствует об отсутствии риска передачи этого вируса половым путем. По данным литературы, инфицирование тестикулярной ткани коронавирусом SARS-CoV-2 может потенциально привести к развитию орхита, эпидидимита. Учитывая экспрессию факторов, ассоциированных с проникновением SARS-CoV-2 в клетки (АПФ2, TMPRSS2) в сперматогониях, сперматидах, клетках Лейдига и клетках Сертоли, эти клетки являются мишенью для нового коронавируса. Инфицирование указанных клеток может быть связано с нарушением сперматогенеза и соответствующими изменениями параметров спермограммы (снижение концентрации сперматозоидов, уменьшение общего количества сперматозоидов в эякуляте, снижение подвижности сперматозоидов, повышение частоты фрагментации ДНК). Следует отметить, что имеющиеся данные получены в результате анализа небольших выборок пациентов, а также не проведен анализ спермограмм пациентов через 3 месяца (период времени, соответствующий полному циклу сперматогенеза) после перенесенного COVID-19. Указанные факторы обусловливают необходимость дальнейших крупных исследований, направленных на выявление потенциального влияния SARS-CoV-2 на репродуктивную систему мужчин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.