В настоящее время на фоне высокого уровня бесплодия в Российской Федерации потребность во вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ) неуклонно растет. Так, по данным последнего регистра ВРТ РФ, в 2016 г. всего выполнен 123 181 цикл ВРТ (839 циклов на 1 млн населения), из них 25,8% составили программы с переносом размороженных эмбрионов [1]. Согласно 15-му мировому отчету по ВРТ, только с 2008 по 2010 г. количество криоциклов увеличилось на 27,6% [2]. С 2010 по 2011 г. количество криопереносов возросло еще на 13,8% [3].
В последние годы отмечается тенденция увеличения количества так называемых сегментированных циклов с отменой «свежих переносов», криконсервацией всех полученных эмбрионов и последующим переносом размороженных эмбрионов (англ. «freeze all»). Показаниями к сегментированию цикла являются риск развития синдрома гиперстимуляции яичников, преждевременный подъем уровня прогестерона, необходимость выполнения преимплантационной генетической диагностики [4, 5]. По данным некоторых авторов, эффективность таких циклов не ниже, а даже выше эффективности «свежих циклов» [6]. Однако более высокая эффективность криоциклов по сравнению со «свежими» переносами у пациенток с овуляторным циклом и сниженным овариальным резервом не доказана [6—8].
Чрезвычайно важным условием высокой эффективности криоциклов являются обеспечение окна имплантации и синхронизация между состоянием эндометрия и стадией развития эмбриона [9]. Состояние эндометрия является одним из самых главных составляющих программы переноса размороженных эмбрионов [10]. Согласно данным большинства исследований, частота наступления беременности является максимальной при толщине эндометрия на момент переноса 8—15 мм [11, 12].
Существуют различные протоколы по подготовке эндометрия: естественный цикл, модифицированный естественный цикл с введением триггера овуляции, стимулированный цикл и цикл с применением заместительной гормональной терапии (ЗГТ) с десенситизацией гипофиза агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) и без десенситизации [13]. У пациенток с овуляторным циклом перенос криоконсервированных эмбрионов может производиться в естественном цикле с оценкой эндогенного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) или в естественном цикле (ЕЦ) с введением человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) (модифицированный ЕЦ) [14]. При недостаточной толщине эндометрия с 10—12-го дня менструального цикла назначают препараты эстрадиола [15]. У пациенток с ановуляторными циклами или при тонком эндометрии стандартом подготовки эндометрия является циклическая ЗГТ, когда препараты эстрогенов назначают с 1—4-го дня цикла. Криоперенос при проведении ЗГТ проводится как с десенситизацией гипофиза с помощью а-ГнРГ, так и без нее. Статистически значимые различия в частоте наступления беременности в зависимости от варианта подготовки к криопереносу не доказаны [14].
Эстрогены при ЗГТ используют в различных лекарственных формах: таблетки для приема внутрь, трансдермальные гели и пластыри [16]. Существуют также вагинальные кольца, но они в России не зарегистрированы [17]. Эстрогены для приема внутрь достаточно хорошо изучены, имеют высокий профиль эффективности и безопасности и удобны для приема, однако биодоступность эстрадиола при приеме внутрь невелика. Вследствие эффекта первичного прохождения через печень до 97% эстрадиола валерата подвергается метаболизму до эстрона, эстриола и эстрона сульфата, которые обладают гораздо меньшей активностью [18]. Некоторые исследования показали, что использование эстрадиола в лекарственной форме для приема внутрь в большей степени сопровождается повышением сывороточного уровня глюкозы и общего холестерина по сравнению с трансдермальными формами [19]. Продемонстрировано также, что эстрогены для приема внутрь в отличие от трансдермальных форм могут негативно влиять на коагуляционное звено гемостаза [20]. К преимуществам трансдермальных форм также относят постоянную скорость высвобождения и всасывания действующего вещества, обеспечивающую минимальную вариабельность его концентрации в системном кровотоке [18].
Перечисленные свойства позволяют активно использовать эстрогены в виде трансдермальных форм для ЗГТ. Учитывая отсутствие негативного влияния на гемостаз и метаболический профиль, эстрадиола гемигидрат в форме геля назначают женщинам в период менопаузы и перименопаузальный период, когда риск тромботических и сердечно-сосудистых осложнений максимально высок. В последние годы этот препарат также стали широко использовать в программах ВРТ, однако клинических исследований по его применению до сих пор немного [21, 22].
Цель исследования (первичная) — оценка динамики толщины эндометрия при применении эстрадиола гемигидрата в концентрации 0,06% в форме трансдермального геля у пациенток в программах ВРТ в криопротоколах с использованием собственных или донорских эмбрионов.
Вторичные цели включали изучение продолжительности терапии препаратом эстрадиола гемигидрата в форме трансдермального геля в дозе 2,5—5 г (1,5—3 мг в пересчете на эстрадиол) в сутки по стандартной схеме для достижения толщины эндометрия 8 мм и изучение безопасности препарата (частоты, тяжести и связи нежелательных явлений с приемом препарата).
Материал и методы
Дизайн исследования
Проведено открытое многоцентровое неинтервенционное исследование применения препарата эстрадиола гемигидрата в лекарственной форме трансдермального геля у пациенток в программах ВРТ в криопротоколах с использованием собственных или донорских эмбрионов. Исследование проводилось в 18 центрах, находящихся в 12 городах России (Москва, Красноярск, Ижевск, Нижний Новгород, Санкт-Петербург, Ярославль, Курск, Челябинск, Ростов-на-Дону, Волгоград, Краснодар, Сочи).
В общей сложности в исследование включены 207 пациенток, заинтересованных в беременности с применением ВРТ в криопротоколах с использованием собственных или донорских эмбрионов.
Критерии включения:
1. Возраст от 18 до 40 лет (включительно).
2. Толщина эндометрия в день включения в исследование менее 7 мм.
3. Отрицательный тест на беременность при включении в исследование.
4. Решение лечащего врача о назначении препарата эстрадиола гемигидрата в форме трансдермального геля до момента включения пациентки в исследование;
5. Подписание пациенткой информированного согласия.
Критерии невключения:
1. Прием в последние 3 месяца до включения в исследование препаратов, влияющих на толщину эндометрия.
2. Применение других эстрогенсодержащих препаратов в течение 6 мес до дня включения в исследование.
3. Любые противопоказания к применению препарата эстрадиола гемигидрата в форме трансдермального геля в соответствии с инструкцией по применению.
4. Проведение программ ВРТ в течение 4 мес до включения в исследование.
Всем пациенткам назначали эстрадиола гемигидрат в лекарственной форме трансдермального геля во флаконе с помпой-дозатором в стартовой дозе, определяемой исследователем в индивидуальном порядке (рекомендуемый диапазон терапевтических доз препарата эстрадиола гемигидрата от 2,5 г (1,5 мг эстрадиола) до 5 г (3 мг эстрадиола) в сутки.
Исследование включало 5 визитов для каждой пациентки: на этапе включения в исследование (визит 0), в 1-й день терапии (2—3-й день менструального цикла) (визит 1), на 8—9-й день терапии (11—12-й день менструального цикла) (визит 2), на 11—12-й день терапии (14—15-й день менструального цикла) (визит 3) и в день криопереноса (визит 4).
Визит 0 — включение в исследование, подписание информированного согласия, проведение теста на наличие беременности, сбор анамнеза, физикальное обследование, включая измерение уровня артериального давления (АД), оценку лабораторных данных, анализ крови на гормоны — фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), эстрадиол (E2) (если применимо), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза (измерение толщины эндометрия), регистрация сопутствующей медикаментозной терапии.
Визит 1 — УЗИ органов малого таза, начало приема исследуемого препарата, регистрация сопутствующей медикаментозной терапии, оценка нежелательных явлений.
Визит 2 — УЗИ органов малого таза, анализ крови на гормоны — ФСГ, E2 (если применимо), корректировка дозы препарата: если толщина эндометрия не достигла 8 мм, исследователь увеличивал дозу препарата, регистрация сопутствующей медикаментозной терапии, оценка нежелательных явлений. При достижении толщины эндометрия 8 мм и более исследователь назначал гестагенные препараты. Через 3—5 дней (в зависимости от стадии развития криоконсервированного эмбриона) проводился криоперенос.
Визит 3 — УЗИ органов малого таза, анализ крови на гормоны — ФСГ, E2 (если применимо), регистрация сопутствующей медикаментозной терапии, оценка нежелательных явлений. При достижении толщины эндометрия 8 мм исследователь назначал гестагенные препараты. Через 5 сут проводился криоперенос. При недостижении толщины эндометрия 8 мм пациентка досрочно завершала участие в исследовании.
Визит 4 — УЗИ органов малого таза, регистрация сопутствующей медикаментозной терапии, оценка нежелательных явлений, криоперенос эмбриона (эмбрионов).
Исследование проводилось в соответствии с утвержденным протоколом, рекомендациями Международной конференции по гармонизации (ICH), применимыми нормативами и рекомендациями, касающимися проведения исследований с участием человека, и этическими принципами Хельсинкской декларации, а также требованиями законов РФ, регламентирующих проведение исследований с участием человека.
Статистическая обработка данных
Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы:
— популяция безопасности: все участницы исследования, которым введен исследуемый препарат 1 раз и более;
— популяция всех включенных участниц исследования: все участницы исследования, у которых есть оценка параметров эффективности хотя бы для одного визита;
— популяция участниц исследования, завершивших исследование согласно протоколу (Perprotocol, PP): участницы исследования, завершившие исследование в соответствии с протоколом исследования.
Статистический анализ носил исследовательский и описательный характер. Выбор параметрических или непараметрических критериев для тестирования статистических гипотез определялся результатами критерия Шапиро—Уилка (с заключением о наличии/отсутствии статистически значимых отличий распределения соответствующего показателя от закона нормального распределения).
Результаты
Средний возраст пациенток составил 33,3±4,8 года (минимальный возраст 21 год, максимальный — 45 лет). Большинство пациенток находились в возрастной группе 32—34 года. Средний индекс массы тела (ИМТ) составил 23,4±3,6 кг/м2. Среднее количество попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в анамнезе было равным 2,38±1,3. Средняя длительность менструального цикла составила 29,1± 3,9 дня. Криоперенос в естественном цикле выполнен у 85,9% пациенток, в стимулированном цикле — у 0,6%, при применении ЗГТ без десенситизации гипофиза — 10,7%, при применении ЗГТ с десенситизацией гипофиза — у 2,8%.
Статистически значимых отклонений от референсных значений уровня АД, показателей клинических анализов крови и мочи не выявлено.
Средний уровень ФСГ во время визита 1 составил 8,2±2,3 МЕ/мл, во время визита 2 — 7,8±2,4 МЕ/мл, во время визита 3 — 7,6±2,4 МЕ/мл.
Средняя концентрация эстрадиола в крови во время визита 1 была равна 67,5±82 пмоль/мл, во время визита 2 — 235,8±118,3 пмоль/мл, во время визита 3 — 313,9±128,2 пмоль/мл.
При пересчете на эстрадиол средняя доза препарата эстрадиола гемигидрата в форме трансдермального геля, назначаемая во время визита 1, составила 2,5±0,9 мг (минимальная доза 1,5 мг, максимальная доза 6,75 мг), во время визита 2 — 2,7±0,9 мг (минимальная доза 1,5 мг, максимальная — 6,75 мг), во время визита 3 — 2,8±1,1 мг (минимальная доза 1,5 мг, максимальная — 9 мг).
Средняя толщина эндометрия во время визита 1 составила 2,8±1,1 мм, во время визита 2 — 7,76±1,4 мм (минимальная толщина 3 мм, максимальная — 12 мм), во время визита 3 — 8,8±1,3 мм (минимальная — 3,1 мм, максимальная — 13 мм). Во время визита 4 средняя толщина эндометрия уже равнялась 9,6±1,2 мм (минимальная — 7,3 мм, максимальная 14 мм) (рис. 1).
В среднем продолжительность терапии до визита 2 составила 8,57±0,11 сут. При этом к визиту 2 толщина эндометрия 8 мм отмечена у 84 (40,6%) пациенток, не достигли этого показателя123 (59,4%) пациентки.
В среднем продолжительность терапии до визита 3 составила 11,84±0,13 сут. При этом к визиту 3 толщина эндометрия 8 мм отмечена у 141 (88,7%) пациентки, не достигли этого показателя 18 (11,3%), по остальным 48 измерение не проводилось (нет данных).
В среднем продолжительность терапии до визита 4 (день криопереноса) составила 16,6±0,15 сут. При этом к визиту 4 толщины эндометрия 8 мм достигли 196 (98%) пациенток, не достигли 4 (2%), по остальным 7 не проводилось измерение (нет данных) (рис. 2).
Таким образом, применение эстрадиола гемигидрата в форме трансдермального геля позволило обеспечить прегравидарную толщину эндометрия (8 мм и более) у 98% пациенток.
Легкие нежелательные явления отмечены только во время визитов 2 и 3 у 1,4% пациенток. Тяжелых нежелательных явлений не наблюдалось.
Обсуждение
Настоящее наблюдательное исследование направлено на изучение эффективности и безопасности применения эстрадиола гемигидрата в лекарственной форме трансдермального геля с целью подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов в программах ВРТ.
Толщина эндометрия более 8 мм достигнута у 98% пациенток при применении эстрадиола гемигидрата в дозе 1,5—9 г, что свидетельствует о высокой эффективности препарата. Полученные данные согласуются с опубликованными в 2018 г. результатами исследования, в котором сравнивали эффективность эстрадиола гемигидрата в форме трансдермального геля в дозе 6 мг/сут и эстрадиола валерата в форме для приема внутрь в дозе 8 мг/сут [23]. В обеих группах эстрогены назначали с 1-го дня менструального цикла до достижения толщины эндометрия 8 мм. Толщина эндометрия на момент криопереноса была сопоставима при использовании таблетированных эстрогенов и геля (8,63±1,21 и 8,52±1,46 соответственно, p=0,701). В настоящем исследовании средняя толщина эндометрия на момент переноса составила 9,6±1,2 мм. В исследовании Shahrokh Tehraninejad E. и соавт. [23] средняя продолжительность подготовки эндометрия эстрогенами у пациенток, принимавших таблетированные формы препаратов, составила 16,7±4,09 дня, у пациенток, которым действующее вещество вводилось в форме геля — 17,5±4,56 дня (р=0,359), т. е. была одинаковой. В настоящем исследовании время терапии до криопереноса составило 16,6±0,15 дня. При сравнении частоты наступления клинической и биохимической беременности в исследовании Shahrokh Tehraninejad E. и соавт. [23] статистически значимых различий не было. Частота самопроизвольных патологических прерываний беременности оказалась статистически значимо ниже, а частота прогрессирующей беременности соответственно выше у женщин, получавших эстрадиола гемигидрат в форме трансдермального геля. Оба препарата характеризовались хорошей переносимостью, не вызывали побочных реакций.
В настоящем исследовании криоперенос с применением ЗГТ выполнен лишь в 13,5%, поскольку опыт и данные литературы показывают, что риск невынашивания при криопереносе в естественном цикле ниже, чем при использовании ЗГТ [24]. В естественных циклах рост эндометрия в фолликулярную фазу цикла происходит под действием эстрадиола, который продуцирует доминантный фолликул, т. е. этот процесс является эстрогензависимым. Существует прямая корреляция между диаметром доминантного фолликула и толщиной эндометрия. В то же время у части пациенток эндометрий остается тонким даже при нормальной концентрации эндогенного эстрадиола [25]. В настоящем исследовании таких пациенток оказалось большинство (85,9%). У 98% пациенток удалось достичь оптимальной толщины эндометрия (8 мм). Минимальная толщина эндометрия на момент криопереноса составила 7,3 мм, что считается достаточным для имплантации [16].
В исследовании изучалась и безопасность препарата эстрадиола гемигидрата в форме трансдермального геля путем оценки эстрогензависимых нежелательных явлений с учетом их частоты, степени тяжести и связи с приемом препарата.
Полученные лабораторные данные совпадают с результатами ряда исследований, свидетельствующих о том, что лекарственные формы эстрадиола в виде трансдермального геля метаболически нейтральны и не оказывают отрицательного влияния на жировой и углеводный обмен [19, 20].
Тромботических осложнений не зарегистрировано. Анализ уровня АД также не выявил существенных изменений во время использования эстрадиола гемигидрата, что особенно важно, так как, согласно некоторым данным, большее повышение уровня диастолического давления на момент переноса сопровождается снижением эффективности программ ВРТ [26, 27].
Заключение
Препараты эстрогенов широко используются в программах вспомогательных репродуктивных технологий, особенно часто они применяются при подготовке эндометрия к переносу криоконсервированных эмбрионов у пациенток с ановуляцией, при тонком эндометрии, а также в программах суррогатного материнства и донорства ооцитов и эмбрионов. Применение лекарственной формы эстрадиола гемигидрата в виде трансдермального геля обеспечивает высокую эффективность и безопасность подготовки пациенток к криопереносу размороженных эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий, что позволяет активно использовать этот препарат в рутинной клинической практике. Кроме того, флакон с помпой-дозатором обеспечивает точность и удобство дозирования эстрадиола с концентрацией 0,06% в лекарственной форме трансдермального геля.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Колода Ю.А. — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», ул. Баррикадная 2/1, 125993, Москва, Россия; e-mail: julkol@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-2502-575X
Аншина М.Б. — к.м.н., генеральный директор ООО «Центр репродукции и генетики», ул. 3-я Парковая, 8/19, 105043, Москва, Россия; e-mail: docansh@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-8446-5387
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Колода Ю.А., Аншина М.Б. Применение эстрадиола гемигидрата в лекарственной форме трансдермального геля у пациенток в программах вспомогательных репродуктивных технологий в криопротоколах с использованием собственных или донорских эмбрионов (результаты открытого многоцентрового неинтервенционного исследования). Проблемы репродукции. 2019;25(6):51-57. https://doi.org/10.17116/ repro20192506151
Автор, ответственный за переписку: Колода Ю.А. —
e-mail: julkol@yandex.ru