Богданова И.М.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» Минобрнауки России, Москва, Россия

Болтовская М.Н.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», Москва, Россия

Функциональная и фенотипическая характеристика классических (М1) и альтернативно активированных (М2) макрофагов и их роль в течении нормальной и патологической беременности (обзор литературы)

Авторы:

Богданова И.М., Болтовская М.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2019;25(5): 110‑118

Просмотров: 2357

Загрузок: 86


Как цитировать:

Богданова И.М., Болтовская М.Н. Функциональная и фенотипическая характеристика классических (М1) и альтернативно активированных (М2) макрофагов и их роль в течении нормальной и патологической беременности (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(5):110‑118.
Bogdanova IM, Boltovskaya MN. Functional and phenotypic characteristics of classical (M1) and alternatively activated (M2) macropfages and their role during normal and pathological pregnancy (literature review). Russian Journal of Human Reproduction. 2019;25(5):110‑118. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/repro201925051110

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ге­мор­ра­ги­чес­кий ин­сульт во вре­мя бе­ре­мен­нос­ти в ре­зуль­та­те раз­ры­ва ка­вер­ноз­ной маль­фор­ма­ции: кли­ни­чес­кий слу­чай. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):90-95
Фак­то­ры рис­ка тя­же­ло­го те­че­ния но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции SARS-CoV-2 у жен­щин во вре­мя бе­ре­мен­нос­ти. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):57-64
Ле­че­ние нес­пе­ци­фи­чес­ко­го вуль­во­ва­ги­ни­та у бе­ре­мен­ных: оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти дву­хэ­тап­ной те­ра­пии. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(3):85-93
Осо­бен­нос­ти ло­каль­ной экспрес­сии ге­нов мРНК про- и про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных ци­то­ки­нов при до­но­шен­ной бе­ре­мен­нос­ти. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):6-13
Проб­ле­ма са­хар­но­го ди­абе­та в аку­шерстве. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):25-29
Вза­имос­вязь меж­ду бе­ре­мен­нос­тью и рис­ком раз­ви­тия зло­ка­чес­твен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний жен­ской реп­ро­дук­тив­ной сис­те­мы. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):48-54
Оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти ком­прес­си­он­ной те­ра­пии у бе­ре­мен­ных с ва­ри­коз­ной бо­лез­нью по­ло­вых ор­га­нов. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):60-65
Опыт ком­би­ни­ро­ван­но­го ле­че­ния па­ци­ен­ток с бес­пло­ди­ем, опе­ри­ро­ван­ных по по­во­ду на­руж­но­го ге­ни­таль­но­го эн­до­мет­ри­оза. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):77-81
Кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние ус­пеш­ной бе­ре­мен­нос­ти и ро­дов при ги­гантской хо­риоан­ги­оме пла­цен­ты. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):103-107
На­ру­ше­ния сна при бе­ре­мен­нос­ти. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):99-104

Макрофаги (Мф) представляют собой гетерогенную популяцию клеток системы врожденного иммунитета, которые играют важную роль в защите хозяина от инвазирующих патогенов и поддержании иммунологического гомеостаза. Мф имеют широкое тканевое распределение и представлены практически во всех компартментах организма. Источниками происхождения тканевых резидентных (Тр) Мф служат терминально дифференцированные моноциты (Мо), генерируемые из гемопоэтических клеток-предшественников в костном мозге, а также эритромиелоидные предшественники эмбрионального происхождения, которые персистируют в организме взрослых и способны к самоподдержанию [1, 2]. Фенотипическая и функциональная дифференцировка Мф зависит от сигналов локального микроокружения, под действием которых Мф приобретают статус классически или альтернативно активированных Мф — М1 или М2 соответственно. Провоспалительные М1-поляризованные Мф активируются липополисахаридом (lipopolysaccharide, LPS) и цитокинами Т-хелперов (TX)-I — гамма-интерфероном (interferon, IFN-γ) и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (granulocyte-macrophage colony stimulating factor 1 — GM-CSF), а противовоспалительные и иммунорегуляторные М2 Мф поляризуются под действием цитокинов ТХ-2 (interleukin, IL) IL-4 и IL-13. Разнообразные специфические функции Мф включают фагоцитоз и киллинг патогенов, удаление дебриса и погибших клеток, выработку цитокинов. Они также участвуют в репаративных процессах, восстановлении и поддержании тканевого гомеостаза после инфекции и воспаления [3].

Наступление и успешное развитие беременности требует материнской адаптации, включая установление соответствующего иммунного баланса, ведущую роль в котором играют децидуальные Мф. Эти клетки в большом количестве накапливаются в маточно-плацентарной зоне (МПЗ), где они взаимодействуют с другими децидуальными лейкоцитами и принимают участие в формировании фетальной толерантности. Из-за высокой фенотипической пластичности Мф могут осуществлять различные функции в развитии нормальной беременности. Благодаря уникальному микроокружению в матке Мф приобретают специализированный фенотип и участвуют во всех этапах гестационного процесса, включая имплантацию эмбриона, формирование плаценты, инвазию трофобласта, рост и развитие плода и инициацию родовой деятельности [4]. Нарушение механизмов, контролирующих М1-/М2-баланс и их функции в течение беременности, может способствовать развитию ряда осложнений — от преэклампсии до задержки роста плода или его гибели [5, 6].

В обзоре представлены современные данные о природе и функциях Мф, их способности к фенотипическому переключению в зависимости от локального тканевого микроокружения, об участии Мф в процессах нормальной беременности и их вкладе в развитие осложнений беременности.

Развитие и основные характеристики моноцитов/макрофагов

Мо/Мф — мононуклеарные фагоциты системы врожденного иммунитета составляют малую часть популяции лейкоцитов с характерной локализацией, фенотипом, морфологией и профилем экспрессии генов [7]. Мо/Мф широко представлены в тканях организма и играют ключевую роль как первая линия защиты от патогенов и в поддержании иммунологического гомеостаза. Мо/Мф генерируются от клеток-предшественников в костном мозге и мигрируют в периферическую кровь. Мо способны дифференцироваться либо в Мф, либо в дендритные клетки моноцитарного происхождения. В настоящее время доказано существование трех подклассов циркулирующих Мо, классифицированных на основе относительного уровня экспрессии CD14 и CD16 поверхностных белков — классических, промежуточных и неклассических. Мо и их предшественники — пластичная и динамичная клеточная система, которая может пополнять компартмент классических ТрМф по мере необходимости. Мф моноцитарного происхождения представляют собой короткоживущую популяцию клеток-эффекторов в тканях, которые участвуют в различных физиологических (ангиогенез, регуляция тканевого гомеостаза) процессах и в условиях патологии, являясь важными компонентами репарации и тканевого ремоделирования при заживлении ран, аллергии, паразитарных инфекциях и опухолевом росте [8—10].

В течение многих лет единственно правильной считалась гипотеза, согласно которой происхождение ТрМф связано исключительно с терминальной дифференцировкой циркулирующих Мо. В последние годы выявленная морфологическая и функциональная гетерогенность в популяции ТрМф, а также неизменное число этих клеток у пациентов с моноцитопенией заставили пересмотреть эту теорию [11]. Доказано, что не все Мф происходят от циркулирующих Мо, и большинство ТрМф взрослых индивидуумов имеют эмбриональное происхождение, т. е. не генерируются гемопоэтическими клетками-предшественниками в костном мозге, а происходят от эритромиелоидных предшественников в желточном мешке и фетальной печени в течение эмбрионального органогенеза. Они играют важную роль в удалении погибших клеток и участвуют в тканевом ремоделировании, необходимом для развития быстрорастущих и дифференцирующихся тканей. Мф эмбрионального происхождения персистируют в организме в течение взрослой жизни и способны к самоподдержанию через in situ-пролиферацию независимо от Мо [12—16]. Установлено, что каждый орган имеет свою собственную уникальную комбинацию Мф эмбрионального и моноцитарного происхождения, генерируемых в организме взрослых [17].

При действии воспалительных стимулов циркулирующие Мо, которые составляют 4—10% всех ядросодержащих клеток крови здоровых лиц, покидают кровяное русло и оседают в тканевых компартментах, где при участии локальных ростовых факторов, провоспалительных цитокинов и бактериальных продуктов происходит их дифференцировка в резидентные Мф [7, 17]. ТрМф крайне пластичны и гетерогенны. Различные высокоспециализированные типы Мф обнаружены практически во всех тканях организма взрослых, где они составляют 10—15% тотальной популяции клеток в состоянии покоя. Многочисленные функции Мф включают фагоцитарную и бактерицидную выработку провоспалительных цитокинов и участие в гистогенезе. Они являются главными регуляторами воспалительного ответа, внося вклад в индукцию, развитие и разрешение воспаления, способствуя заживлению ран, восстанавливая и поддерживая тканевой гомеостаз после инфекции и повреждений. Одной из важных функций Мф является их способность захватывать, подвергать эндоцитозу и представлять пептидные фрагменты антигенов, связанные с молекулами HLA-комплекса, специализированным иммунным Т-лимфоцитам адаптивного иммунитета и определять тип последующего иммунного ответа через выработку соответствующих цитокинов. Активированные Мф экспрессируют на клеточной поверхности высокий уровень костимуляторных молекул CD80 и CD86, а также HLA-молекул I и II классов. Таким образом, Мф выступают в качестве связующего звена между двумя системами иммунитета — врожденным и адаптивным. Хотя Мф эффективно контролируют инфекционный процесс и способствуют восстановлению тканей и заживлению ран, в определенных условиях они также могут участвовать в разрушении тканей хозяина и вносить вклад в патологические изменения и в течение инфекционных и воспалительных заболеваний [18, 19]. Гетерогенность Мф связана с их происхождением, фенотипом, тканевой локализацией, пролиферативным потенциалом и функцией.

Поляризация макрофагов

Одной из важнейших характеристик клеток моноцитарно-макрофагальной линии является их пластичность, т. е. способность претерпевать фенотипическое/функциональное переключение под действием сигналов микроокружения.

Поляризация Мф — сложный пространственно-временной процесс, в который вовлечены внутренние и внешние стимулы, а также факторы тканевого микроокружения, включая цитокины, ростовые факторы, жирные кислоты, простагландины и микробные продукты. Важными характеристиками Мф являются их функциональная гетерогенность, т. е. способность опосредовать воспалительную и противовоспалительную функции, и высокая степень пластичности, о чем свидетельствует возможность Мф изменять фенотип и статус активации для поддержания специфической функциональной программы в ответ на различные факторы микроокружения. Фенотипическое и функциональное переключение Мф происходит в зависимости от временного аспекта в норме (беременность) и в условиях развития патологических процессов, таких как атеросклероз, воспалительные заболевания кишечника, рак и аутоиммунные нарушения. Различия среди подклассов Мф связаны с природой стимуляторов, экспрессией клеточных поверхностных маркеров и секрецией цитокинов/хемокинов [20].

Процесс дифференцировки Мф зависит от ростовых факторов. Макрофагальный колониестимулирующий фактор (macrophage colony-stimulating factor — M-CSF) и GМ-CSF — мощные гемопоэтические ростовые факторы дифференцировки Мф из Мо. При экспозиции с локальным микроокружением некоммитированные Мф моноцитарного происхождения могут быть праймированы соответствующими цитокинами и поляризованы в две основные популяции с разными фенотипическими и функциональными характеристиками — классически активированные М1 и альтернативно активированные М2 Мф. Инициация путей поляризации Мф под действием сигналов микроокружения контролируется различными рецепторами на Мф.

Прямые индукторы М1 Мф — цитокины Т-клеток хелперов (ТХ-1), такие как IFN-γ и бактериальный LPS. М1 Мф вырабатывают и секретируют высокий уровень провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor, TNF-α), IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-23, низкий уровень противовоспалительного цитокина IL-10 и циклооксигеназу (cyclooxygenase, COX-2). М1 Мф также продуцируют оксид азота (nitric oxide, NO), реактивные производные кислорода (reactive oxygen species, ROS) и экспрессируют хемокиновые рецепторы CCR1 и CCR5. Благодаря высокой экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, вспомогательных молекул CD80, CD86 и IL-12 М1-поляризованные Мф участвуют в представлении антигена Т-лимфоцитам, способствуют смещению Т-клеточного ответа на ТХ-1- и ТХ-17-типы. М1 Мф также экспрессируют ТХ-1-аттрактивные хемокины СХСL9 и СХСL10. Они обладают мощной противомикробной и противоопухолевой активностью и в то же время при переходе в хроническую фазу воспалительного ответа они опосредуют ROS-индуцируемое разрушение тканей и нарушение регенерации и заживления ран. Защитой против такого развития событий являются деактивация провоспалительной функции М1 Мф и подавление ответа с помощью регуляторных механизмов, обеспечиваемых в том числе альтернативно активированными противовоспалительными М2-поляризованными Мф [21, 22].

Альтернативную активацию М2 Мф индуцируют ТХ-2 цитокины, главным образом IL-4 и IL-13. GM-CSF также является мощным индуктором экспрессии М2-макрофагальных маркеров — CD14 (рецептор для LPS), CD163 (scavenger receptor), CD206 (маннозный рецептор), CD209 (лектин типа С) на децидуальных Мф человека.

Наряду с этими ключевыми факторами IL-10 может участвовать в М2-поляризации через активацию SТAT3-сигнального пути при связывании с IL-10-рецептором [23]. IL-33 — цитокин семейства IL-1 усиливает индуцируемую IL-13 поляризацию М2-фенотипа, связанную с повышением уровня аргиназы 1-го типа.

М2 Мф характеризуются низкой выработкой IL-12 и высокой — IL-10 и трансформирующего ростового фактора (transforming growth factor, TGF-β). М2 Мф осуществляют фагоцитоз патогенов, удаление клеточного дебриса и погибших клеток, участвуют в восстановлении и ремоделировании, поддержании тканевого гомеостаза, в васкулогенезе, а также в завершающей фазе воспалительного ответа. Кроме того, М2 Мф участвуют в создании локального толерогенного микроокружения в матке, обладая иммуносупрессорным фенотипом, характеризующимся высоким уровнем продукции IL-10 и активацией индоламин-2,3-диоксигеназы (indolamine-2,3-dioxygenase, IDO) [24].

ТХ-2 цитокины не только являются ингибиторами классического пути активации, но и прямо участвуют в индукции фенотипически и функционально различных субпопуляций М2-поляризованных Мф. Так, в зависимости от природы индуцирующих стимулов М2 Мф разделяют на четыре субпопуляции, а именно М2а, M2b, M2c и M2d. М2а-подкласс Мф может быть индуцирован IL-4- и IL-13-цитокинами, М2b — стимуляцией иммунными комплексами и агонистами Toll-подобных рецепторов или лигандами IL-1-рецептора. Индукторами М2с-подкласса служат глюкокортикоиды и IL-10, и наконец, M2d Мф индуцируют агонисты Toll-подобных рецепторов через аденозиновый рецептор [25—27]. При оценке фенотипических характеристик М1/М2 Мф в условиях культивирования in vitro показано, что при индукции с использованием LPS/IFN-γ и IL-4/IL-13 М1 и М2 Мф идентифицированы как CD64 (+) CD80 (+) и CD11b (+) CD209 (+) CD80 (–) соответственно. В процессе культивирования в среде в отсутствие цитокинов М1 и М2 Мф постепенно теряют свой поляризованный фенотип. К 6-му дню культивирования доля CD64 (+) CD80 (+) M1 или СD11b (+)CD209 (+) М2-клеток снижается на 50% при одновременном повышении CD64 (+) CD80 (–) или СD11b (+)CD209 (–) некоммитированных MO-клеток. На 12-й день культивирования происходит полное репрограммирование (возврат) этих клеток в МО-состояние [28].

М1-/М2-поляризация Мф является жестко контролируемым процессом, вовлекающим эпигенетические, посттранскрипционные и метаболические механизмы с участием ряда внутриклеточных сигнальных путей. Ключевым компонентом посттранскрипционной регуляции является микро-мРНК. В ответ на М1- и М2-стимулы Мф экспрессируют различные наборы микро-мРНК, которые формируют позитивные и негативные механизмы обратной связи для быстрого репрограммирования Мф. Фенотипическое М1-/М2-переключение приводит к изменению метаболизма в этих клетках. М1/М2 поляризация зависит от метаболизма аргинина и его наличия во внеклеточном пространстве. М1-поляризация является результатом активации iNOS (индуцибельная NO синтаза) пути, ответственного за превращение аргинина в цитруллин и NO, тогда как М2 Мф — продукт аргиназного пути, где аргинин гидролизуется в орнитин и мочевину [29, 30]. Другие факторы, участвующие в регуляции активности М1/М2 Мф, включают липидные медиаторы, гормоны беременности (эстрогены, прогестерон, хорионический гонадотропин человека), HLA-G.

Таким образом, в фенотипическое репрограммирование Мф вовлечены хорошо скоординированные и адаптированные друг к другу изменения активности сигнальных, эпигенетических, посттрансляционных и метаболических механизмов.

Роль макрофагов в становлении и развитии беременности

Беременность — сложный динамический и четко регулируемый иммунологический процесс, направленный на поддержание полуаллогенной беременности, главной целью которого является создание толерогенного микроокружения для тканей плода, экспрессирующего чужеродные отцовские антигены, а также на обеспечение защиты против инвазирующих патогенов.

Непосредственно после копуляции под действием факторов семенной жидкости в эндометрий матки привлекается большое количество Мф, необходимых для наступления беременности. Доказательства важной роли Мф в репродуктивном процессе представлены в экспериментальной работе A. Care и соавт. [31], в которой показано, что специфическое истощение Мф в маточном микроокружении и яичниках приводит к отмене имплантации и бесплодию, связанным со снижением уровня прогестерона в плазме и ослаблением рецептивной функции эндометрия матки.

На протяжении физиологической беременности человека в децидуальную ткань привлекается большое количество клеток иммунной системы, таких как маточные естественные киллерные (uterine natural killer, uNK) клетки (65—70%), Мф (20—30%) и дендритные клетки (2—4%) [32]. В децидуальной оболочке uNK-клетки находятся в тесном контакте с миеломоноцитарными CD14+ клетками, и их взаимодействие приводит к индукции регуляторных Т-клеток [33]. Мф материнского и эмбрионального происхождения играют важную роль на всех стадиях гестационного процесса, включая децидуализацию стромы эндометрия, имплантацию эмбриона, формирование плаценты, роды и последующую инволюцию матки. Состояние активации и функции Мф в МПЗ зависят от локального тканевого микроокружения. В ряде работ [34—37] предприняты попытки охарактеризовать функциональный статус Мф в МПЗ на разных сроках физиологической беременности с помощью транскриптомного анализа, определения профилей метилирования ДНК материнских и фетальных Мф, характеристики маркеров клеточной поверхности методом проточной цитометрии и иммуногистохимического выявления биомаркеров Мф. Данные, полученные авторами этих работ, дают основания полагать, что М2 Мф или их подклассы, но не М1 Мф, представляют доминирующий фенотип в децидуальной оболочке. Децидуальные М2 Мф имеют иммуносупрессорный фенотип, характеризующийся высоким уровнем продукции IL-10 и IDO. Это способствует становлению и поддержанию материнской иммунной толерантности к полуаллогенному плоду. Кроме того, Мф кооперируются с клетками трофобласта в течение ранних стадий беременности у человека в процессе ремоделирования спиральных артерий.

Децидуальные Мф участвуют в таких ключевых процессах беременности, как регуляция активности клеток иммунной системы, инвазия цитотрофобласта, ангиогенез и тканевое ремоделирование. Уникальный фенотип и гетерогенность Мф — важное условие инициации и поддержания успешной беременности. Окружение, в котором Мф созревают и дифференцируются в течение беременности, определяет их статус активации в тот или иной фенотип. Регуляция этих процессов осуществляется с участием цитокинов, хемокинов, ростовых факторов и гормонов беременности, а также во взаимодействии с другими клетками. Важную роль в регуляции миграции Мо в МПЗ играют M-CSF — мощный индуктор пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности Мо/Мф, моноцитарный хемоаттрактантный белок MCP-1 и фактор, ингибирующий миграцию Мф-1α. MCP-1 участвует также в регуляции М1-/М2-соотношения на ранних сроках беременности. Взаимодействие Мф с различными типами клеток децидуальной оболочки, включая клетки инвазивного цитотрофобласта, uNK- и Т-клетки, децидуальные стромальные клетки и гладкомышечные клетки сосудов, необходимо для эффективного ремоделирования спиральных артерий [6, 38]. Мезенхимальные стромальные клетки материнского и фетального происхождения, обладающие иммунорегуляторными свойствами, вносят значительный вклад в создание толерогенного микроокружения в МПЗ. При физиологической беременности эти клетки блокируют М1-поляризацию Мф и переключают ее в направлении противовоспалительных М2 Мф [39, 40]. В ряде работ показано, что экспрессирующийся на Мф белок Tim-3 (рецептор фосфатидилсерина апоптотических клеток) является регулятором про- и противовоспалительного иммунного ответа [41]. Экспрессия Tim-3 повышена в М2-иммунорегуляторных Мф МПЗ, что может свидетельствовать о его важной роли в индукции иммунной толерантности в зоне контакта мать/плод. Повышение экспрессии Tim-3 вызывает усиление фагоцитарной активности Мф, а его блокада приводит к увеличению выработки IFN-γ и TNF-α иммунными клетками и к последующему отторжению плода у мышей [42].

На протяжении всего срока нормальной беременности активация иммунорегуляторных механизмов подвержена закономерным изменениям. Ранняя преимплантационная воспалительная фаза, индуцируемая цитокинами и простагландинами семенной жидкости, сменяется постимплантационной противовоспалительной стадией. Для периимплантационного периода характерно смещение поляризационного фенотипа децидуальных Мф к М1-типу. Однако в период инвазии цитотрофобласта в строму эндометрия Мф начинают переход к смешанному М1/М2-профилю, который поддерживается на протяжении I триместра и в ранние сроки II триместра беременности [43]. В это время сосудистая сеть матки претерпевает экстенсивное ремоделирование для установления адекватного маточно-плацентарного кровообращения. После завершения развития плаценты децидуальная оболочка переключается на формирование про-М2-микроокружения, которое способствует предотвращению отторжения плода и обеспечивает его рост и развитие.

По мере прогрессирования беременности соотношение М1/М2 снижается, и популяция Мф становится более гетерогенной. Это частично связано с неравномерным пространственным распределением лейкоцитов и клеток цитотрофобласта в децидуальной оболочке, которая обеспечивает различные сигналы резидентным Мф, включая иммунорегуляторные молекулы трофобласта, такие как HLA-G, TGF-β, модулирующие иммунный ответ матери в сторону толерогенного профиля. Они оказывают прямое действие на Мф или регуляторные Т-клетки, которые продуцируют про-М2-факторы — IDO и IL-10. В фазе прогрессирования беременности преобладающий иммунный статус характеризуется как противовоспалительный, он сохраняется в течение развития плода.

Родам, для которых вновь требуется воспалительная фаза, предшествует приток Мф в миометрий и МПЗ. Воспалительный процесс способствует сокращению матки, изгнанию плода и плаценты и индуцирует послеродовое восстановление органа [44]. Завершающая стадия беременности, включающая готовность шейки матки, инициацию родовой деятельности и послеродовое восстановление, ассоциирована с провоспалительной активностью Мф. Большое количество медиаторов воспаления, таких как IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α, вырабатывается лейкоцитами и Мф, которые в этот период накапливаются в шейке матки, фетальных мембранах, децидуальной оболочке и миометрии [45]. Цервикальные Мф в этом цитокиновом микроокружении приобретают провоспалительный фенотип и продуцируют NO, COX-2 и матриксные металлопротеиназы. Активный NO-синтез и продукция воспалительных цитокинов дают основания полагать, что цервикальные Мф поляризованы в М1-фенотип на завершающей стадии беременности.

Нарушения в маточном микроокружении, особенно на ранних сроках беременности, могут влиять на активность Мф и потенциально приводить к осложнениям и неблагоприятному исходу беременности [46].

Макрофаги и патология беременности

К негативным последствиям для процесса репродукции может приводить ряд факторов, таких как инфекции, хронические воспалительные заболевания, а также аберрантный М1-тип активации Мф. Осложнения беременности, включающие преэклампсию, задержку роста плода, спонтанные аборты, преждевременные роды, связаны с нарушением активации Мф и избыточной продукцией воспалительных цитокинов.

Показано, что при спонтанных абортах, неразвивающейся беременности и идиопатическом привычном невынашивании в отличие от физиологической беременности в децидуальной ткани преобладают М1 Мф [47, 48]. В клинических и экспериментальных исследованиях на мышах установлено, что при преждевременных родах децидуальные МФ также поляризованы преимущественно в М1-фенотип [49].

Среди ключевых условий успешной беременности — процессы инвазии цитотрофобласта и ремоделирования спиральных артерий, нарушения которых могут приводить к гипоперфузии плаценты и последующему развитию в ней окислительного стресса. Полагают, что изменение характера распределения Мф и их функции в МПЗ может приводить к угнетению процесса цитотрофобластической инвазиии.

Неадекватно активированные Мф вырабатывают факторы, включая TNF-α, NO и TGF-β, которые могут оказывать негативное влияние на клетки трофобласта. TNF-α, в избытке секретируемый аберрантно активированными Мф, способен индуцировать апоптоз цитотрофобласта и, предположительно, ограничивать его эндоваскулярную инвазию [50]. TGF-β — цитокин, секретируемый LPS-активироваными Мф, подавляет инвазивную активность цитотрофобласта, ассоциированную со снижением уровня секреции матриксной металлопротеиназы 9-го типа и урокиназного активатора плазминогена [51].

При исследовании содержания Мф плацентарного ложа пациенток с преэклампсией ряд авторов обнаружили снижение их количества в децидуальной оболочке, другие — увеличение количества Мф. Противоречивость результатов может быть связана с различием методов исследования (проточная цитометрия или иммуногистохимический анализ), использованием разных антител и особенностями распределения Мф. Однако установлено, что при преэклампсии в МПЗ увеличено количество М1-макрофагов и уменьшено — М2 Мф, что коррелирует с повышением уровня провоспалительных и снижением противовоспалительных цитокинов. Более того, сдвиг поляризации децидуальных Мф в направлении М1 выявлен на ранних сроках беременности пациенток, у которых впоследствии развилась преэклампсия. Это свидетельствует о том, что Мф действительно играют существенную роль в патофизиологии преэклампсии [6].

При физиологической беременности уровень апоптотической гибели клеток трофобласта в плаценте повышается в процессе гестации. Мф, представленные в МПЗ, вносят значительный вклад в рост и дифференцировку трофобласта через клиренс апоптотических клеток и выработку противовоспалительных цитокинов и ростовых факторов. Быстрое и эффективное удаление погибающих клеток Мф предотвращает выброс потенциально провоспалительного и проиммуногенного внутриклеточного содержимого, которое может вызывать разрушение ткани и инициировать нежелательную воспалительную реакцию [52, 53]. Однако при патологии беременности выявлено избыточное повышение уровня плацентарного апоптоза, вызыванное усилением секреции аберрантно активированными Мф провоспалительных цитокинов TNF-α и IFN-γ, повышающих чувствительность клеток трофобласта к апоптозу [5, 54].

Заключение

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что регулируемая пространственно-временная М1- и М2-поляризация Мф является одним из ключевых факторов успешной беременности. Нарушение процессов дифференцировки, поляризации и активации маточных Мф в локальном микроокружении тесно связано с патофизиологией беременности. Направленная ориентация поляризации макрофагов может быть потенциально эффективной терапевтической стратегией для поддержания гомеостаза системы мать—плацента—плод и нормальной беременности.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в последние десятилетия в области изучения биологии и происхождения Мф, их фенотипических и функциональных характеристик, а также роли в физиологии и патофизиологии репродукции, ряд вопросов остается открытым. Так, ценность существующих данных, касающихся М1-/М2-поляризации человека, ограничена отсутствием унифицированной системы, используемой для изучения Мф in vitro, включая использование различных типов клеток или клеточных линий для генерирования Мф, различием условий культивирования и стимулов для дифференцировки и поляризации Мф. Моноцитарная клеточная линия, THP-1, являющаяся моделью при изучении Мф человека, по ряду показателей значительно отличается от первичных клеток. Кроме того, нет полной определенности в идентификации специфических М1-/М2-маркеров в условиях in vivo и in vitro и между Мф человека и мыши. Хотя существуют видоспецифические различия, многие механизмы в основе функционирования Мф являются общими. Важно правильно отбирать ценную общую информацию, не забывая, однако, что человек — это не мышь.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.Б., М.Б.

Сбор и обработка материала — И.Б.

Написание текста — И.Б., М.Б.

Редактирование — И.Б., М.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Богданова И.М. — к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории патологии репродукции ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» Минобрнауки России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0002-6529-8149; e-mail: malaj43@mail.ru

Болтовская М.Н. — д.б.н., проф., ведущий научный сотрудник лаборатории патологии репродукции ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» Минобрнауки России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0002-9751-2066; e-mail: maribolt@mail.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Богданова И.М., Болтовская М.Н. Функциональная и фенотипическая характеристика классических (М1) и альтернативно активированных (М2) макрофагов и их роль в течении нормальной и патологической беременности (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(5):-118. https://doi.org/10.1116/repro201925051

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.