Макрофаги (Мф) представляют собой гетерогенную популяцию клеток системы врожденного иммунитета, которые играют важную роль в защите хозяина от инвазирующих патогенов и поддержании иммунологического гомеостаза. Мф имеют широкое тканевое распределение и представлены практически во всех компартментах организма. Источниками происхождения тканевых резидентных (Тр) Мф служат терминально дифференцированные моноциты (Мо), генерируемые из гемопоэтических клеток-предшественников в костном мозге, а также эритромиелоидные предшественники эмбрионального происхождения, которые персистируют в организме взрослых и способны к самоподдержанию [1, 2]. Фенотипическая и функциональная дифференцировка Мф зависит от сигналов локального микроокружения, под действием которых Мф приобретают статус классически или альтернативно активированных Мф — М1 или М2 соответственно. Провоспалительные М1-поляризованные Мф активируются липополисахаридом (lipopolysaccharide, LPS) и цитокинами Т-хелперов (TX)-I — гамма-интерфероном (interferon, IFN-γ) и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (granulocyte-macrophage colony stimulating factor 1 — GM-CSF), а противовоспалительные и иммунорегуляторные М2 Мф поляризуются под действием цитокинов ТХ-2 (interleukin, IL) IL-4 и IL-13. Разнообразные специфические функции Мф включают фагоцитоз и киллинг патогенов, удаление дебриса и погибших клеток, выработку цитокинов. Они также участвуют в репаративных процессах, восстановлении и поддержании тканевого гомеостаза после инфекции и воспаления [3].
Наступление и успешное развитие беременности требует материнской адаптации, включая установление соответствующего иммунного баланса, ведущую роль в котором играют децидуальные Мф. Эти клетки в большом количестве накапливаются в маточно-плацентарной зоне (МПЗ), где они взаимодействуют с другими децидуальными лейкоцитами и принимают участие в формировании фетальной толерантности. Из-за высокой фенотипической пластичности Мф могут осуществлять различные функции в развитии нормальной беременности. Благодаря уникальному микроокружению в матке Мф приобретают специализированный фенотип и участвуют во всех этапах гестационного процесса, включая имплантацию эмбриона, формирование плаценты, инвазию трофобласта, рост и развитие плода и инициацию родовой деятельности [4]. Нарушение механизмов, контролирующих М1-/М2-баланс и их функции в течение беременности, может способствовать развитию ряда осложнений — от преэклампсии до задержки роста плода или его гибели [5, 6].
В обзоре представлены современные данные о природе и функциях Мф, их способности к фенотипическому переключению в зависимости от локального тканевого микроокружения, об участии Мф в процессах нормальной беременности и их вкладе в развитие осложнений беременности.
Развитие и основные характеристики моноцитов/макрофагов
Мо/Мф — мононуклеарные фагоциты системы врожденного иммунитета составляют малую часть популяции лейкоцитов с характерной локализацией, фенотипом, морфологией и профилем экспрессии генов [7]. Мо/Мф широко представлены в тканях организма и играют ключевую роль как первая линия защиты от патогенов и в поддержании иммунологического гомеостаза. Мо/Мф генерируются от клеток-предшественников в костном мозге и мигрируют в периферическую кровь. Мо способны дифференцироваться либо в Мф, либо в дендритные клетки моноцитарного происхождения. В настоящее время доказано существование трех подклассов циркулирующих Мо, классифицированных на основе относительного уровня экспрессии CD14 и CD16 поверхностных белков — классических, промежуточных и неклассических. Мо и их предшественники — пластичная и динамичная клеточная система, которая может пополнять компартмент классических ТрМф по мере необходимости. Мф моноцитарного происхождения представляют собой короткоживущую популяцию клеток-эффекторов в тканях, которые участвуют в различных физиологических (ангиогенез, регуляция тканевого гомеостаза) процессах и в условиях патологии, являясь важными компонентами репарации и тканевого ремоделирования при заживлении ран, аллергии, паразитарных инфекциях и опухолевом росте [8—10].
В течение многих лет единственно правильной считалась гипотеза, согласно которой происхождение ТрМф связано исключительно с терминальной дифференцировкой циркулирующих Мо. В последние годы выявленная морфологическая и функциональная гетерогенность в популяции ТрМф, а также неизменное число этих клеток у пациентов с моноцитопенией заставили пересмотреть эту теорию [11]. Доказано, что не все Мф происходят от циркулирующих Мо, и большинство ТрМф взрослых индивидуумов имеют эмбриональное происхождение, т. е. не генерируются гемопоэтическими клетками-предшественниками в костном мозге, а происходят от эритромиелоидных предшественников в желточном мешке и фетальной печени в течение эмбрионального органогенеза. Они играют важную роль в удалении погибших клеток и участвуют в тканевом ремоделировании, необходимом для развития быстрорастущих и дифференцирующихся тканей. Мф эмбрионального происхождения персистируют в организме в течение взрослой жизни и способны к самоподдержанию через in situ-пролиферацию независимо от Мо [12—16]. Установлено, что каждый орган имеет свою собственную уникальную комбинацию Мф эмбрионального и моноцитарного происхождения, генерируемых в организме взрослых [17].
При действии воспалительных стимулов циркулирующие Мо, которые составляют 4—10% всех ядросодержащих клеток крови здоровых лиц, покидают кровяное русло и оседают в тканевых компартментах, где при участии локальных ростовых факторов, провоспалительных цитокинов и бактериальных продуктов происходит их дифференцировка в резидентные Мф [7, 17]. ТрМф крайне пластичны и гетерогенны. Различные высокоспециализированные типы Мф обнаружены практически во всех тканях организма взрослых, где они составляют 10—15% тотальной популяции клеток в состоянии покоя. Многочисленные функции Мф включают фагоцитарную и бактерицидную выработку провоспалительных цитокинов и участие в гистогенезе. Они являются главными регуляторами воспалительного ответа, внося вклад в индукцию, развитие и разрешение воспаления, способствуя заживлению ран, восстанавливая и поддерживая тканевой гомеостаз после инфекции и повреждений. Одной из важных функций Мф является их способность захватывать, подвергать эндоцитозу и представлять пептидные фрагменты антигенов, связанные с молекулами HLA-комплекса, специализированным иммунным Т-лимфоцитам адаптивного иммунитета и определять тип последующего иммунного ответа через выработку соответствующих цитокинов. Активированные Мф экспрессируют на клеточной поверхности высокий уровень костимуляторных молекул CD80 и CD86, а также HLA-молекул I и II классов. Таким образом, Мф выступают в качестве связующего звена между двумя системами иммунитета — врожденным и адаптивным. Хотя Мф эффективно контролируют инфекционный процесс и способствуют восстановлению тканей и заживлению ран, в определенных условиях они также могут участвовать в разрушении тканей хозяина и вносить вклад в патологические изменения и в течение инфекционных и воспалительных заболеваний [18, 19]. Гетерогенность Мф связана с их происхождением, фенотипом, тканевой локализацией, пролиферативным потенциалом и функцией.
Поляризация макрофагов
Одной из важнейших характеристик клеток моноцитарно-макрофагальной линии является их пластичность, т. е. способность претерпевать фенотипическое/функциональное переключение под действием сигналов микроокружения.
Поляризация Мф — сложный пространственно-временной процесс, в который вовлечены внутренние и внешние стимулы, а также факторы тканевого микроокружения, включая цитокины, ростовые факторы, жирные кислоты, простагландины и микробные продукты. Важными характеристиками Мф являются их функциональная гетерогенность, т. е. способность опосредовать воспалительную и противовоспалительную функции, и высокая степень пластичности, о чем свидетельствует возможность Мф изменять фенотип и статус активации для поддержания специфической функциональной программы в ответ на различные факторы микроокружения. Фенотипическое и функциональное переключение Мф происходит в зависимости от временного аспекта в норме (беременность) и в условиях развития патологических процессов, таких как атеросклероз, воспалительные заболевания кишечника, рак и аутоиммунные нарушения. Различия среди подклассов Мф связаны с природой стимуляторов, экспрессией клеточных поверхностных маркеров и секрецией цитокинов/хемокинов [20].
Процесс дифференцировки Мф зависит от ростовых факторов. Макрофагальный колониестимулирующий фактор (macrophage colony-stimulating factor — M-CSF) и GМ-CSF — мощные гемопоэтические ростовые факторы дифференцировки Мф из Мо. При экспозиции с локальным микроокружением некоммитированные Мф моноцитарного происхождения могут быть праймированы соответствующими цитокинами и поляризованы в две основные популяции с разными фенотипическими и функциональными характеристиками — классически активированные М1 и альтернативно активированные М2 Мф. Инициация путей поляризации Мф под действием сигналов микроокружения контролируется различными рецепторами на Мф.
Прямые индукторы М1 Мф — цитокины Т-клеток хелперов (ТХ-1), такие как IFN-γ и бактериальный LPS. М1 Мф вырабатывают и секретируют высокий уровень провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor, TNF-α), IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-23, низкий уровень противовоспалительного цитокина IL-10 и циклооксигеназу (cyclooxygenase, COX-2). М1 Мф также продуцируют оксид азота (nitric oxide, NO), реактивные производные кислорода (reactive oxygen species, ROS) и экспрессируют хемокиновые рецепторы CCR1 и CCR5. Благодаря высокой экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, вспомогательных молекул CD80, CD86 и IL-12 М1-поляризованные Мф участвуют в представлении антигена Т-лимфоцитам, способствуют смещению Т-клеточного ответа на ТХ-1- и ТХ-17-типы. М1 Мф также экспрессируют ТХ-1-аттрактивные хемокины СХСL9 и СХСL10. Они обладают мощной противомикробной и противоопухолевой активностью и в то же время при переходе в хроническую фазу воспалительного ответа они опосредуют ROS-индуцируемое разрушение тканей и нарушение регенерации и заживления ран. Защитой против такого развития событий являются деактивация провоспалительной функции М1 Мф и подавление ответа с помощью регуляторных механизмов, обеспечиваемых в том числе альтернативно активированными противовоспалительными М2-поляризованными Мф [21, 22].
Альтернативную активацию М2 Мф индуцируют ТХ-2 цитокины, главным образом IL-4 и IL-13. GM-CSF также является мощным индуктором экспрессии М2-макрофагальных маркеров — CD14 (рецептор для LPS), CD163 (scavenger receptor), CD206 (маннозный рецептор), CD209 (лектин типа С) на децидуальных Мф человека.
Наряду с этими ключевыми факторами IL-10 может участвовать в М2-поляризации через активацию SТAT3-сигнального пути при связывании с IL-10-рецептором [23]. IL-33 — цитокин семейства IL-1 усиливает индуцируемую IL-13 поляризацию М2-фенотипа, связанную с повышением уровня аргиназы 1-го типа.
М2 Мф характеризуются низкой выработкой IL-12 и высокой — IL-10 и трансформирующего ростового фактора (transforming growth factor, TGF-β). М2 Мф осуществляют фагоцитоз патогенов, удаление клеточного дебриса и погибших клеток, участвуют в восстановлении и ремоделировании, поддержании тканевого гомеостаза, в васкулогенезе, а также в завершающей фазе воспалительного ответа. Кроме того, М2 Мф участвуют в создании локального толерогенного микроокружения в матке, обладая иммуносупрессорным фенотипом, характеризующимся высоким уровнем продукции IL-10 и активацией индоламин-2,3-диоксигеназы (indolamine-2,3-dioxygenase, IDO) [24].
ТХ-2 цитокины не только являются ингибиторами классического пути активации, но и прямо участвуют в индукции фенотипически и функционально различных субпопуляций М2-поляризованных Мф. Так, в зависимости от природы индуцирующих стимулов М2 Мф разделяют на четыре субпопуляции, а именно М2а, M2b, M2c и M2d. М2а-подкласс Мф может быть индуцирован IL-4- и IL-13-цитокинами, М2b — стимуляцией иммунными комплексами и агонистами Toll-подобных рецепторов или лигандами IL-1-рецептора. Индукторами М2с-подкласса служат глюкокортикоиды и IL-10, и наконец, M2d Мф индуцируют агонисты Toll-подобных рецепторов через аденозиновый рецептор [25—27]. При оценке фенотипических характеристик М1/М2 Мф в условиях культивирования in vitro показано, что при индукции с использованием LPS/IFN-γ и IL-4/IL-13 М1 и М2 Мф идентифицированы как CD64 (+) CD80 (+) и CD11b (+) CD209 (+) CD80 (–) соответственно. В процессе культивирования в среде в отсутствие цитокинов М1 и М2 Мф постепенно теряют свой поляризованный фенотип. К 6-му дню культивирования доля CD64 (+) CD80 (+) M1 или СD11b (+)CD209 (+) М2-клеток снижается на 50% при одновременном повышении CD64 (+) CD80 (–) или СD11b (+)CD209 (–) некоммитированных MO-клеток. На 12-й день культивирования происходит полное репрограммирование (возврат) этих клеток в МО-состояние [28].
М1-/М2-поляризация Мф является жестко контролируемым процессом, вовлекающим эпигенетические, посттранскрипционные и метаболические механизмы с участием ряда внутриклеточных сигнальных путей. Ключевым компонентом посттранскрипционной регуляции является микро-мРНК. В ответ на М1- и М2-стимулы Мф экспрессируют различные наборы микро-мРНК, которые формируют позитивные и негативные механизмы обратной связи для быстрого репрограммирования Мф. Фенотипическое М1-/М2-переключение приводит к изменению метаболизма в этих клетках. М1/М2 поляризация зависит от метаболизма аргинина и его наличия во внеклеточном пространстве. М1-поляризация является результатом активации iNOS (индуцибельная NO синтаза) пути, ответственного за превращение аргинина в цитруллин и NO, тогда как М2 Мф — продукт аргиназного пути, где аргинин гидролизуется в орнитин и мочевину [29, 30]. Другие факторы, участвующие в регуляции активности М1/М2 Мф, включают липидные медиаторы, гормоны беременности (эстрогены, прогестерон, хорионический гонадотропин человека), HLA-G.
Таким образом, в фенотипическое репрограммирование Мф вовлечены хорошо скоординированные и адаптированные друг к другу изменения активности сигнальных, эпигенетических, посттрансляционных и метаболических механизмов.
Роль макрофагов в становлении и развитии беременности
Беременность — сложный динамический и четко регулируемый иммунологический процесс, направленный на поддержание полуаллогенной беременности, главной целью которого является создание толерогенного микроокружения для тканей плода, экспрессирующего чужеродные отцовские антигены, а также на обеспечение защиты против инвазирующих патогенов.
Непосредственно после копуляции под действием факторов семенной жидкости в эндометрий матки привлекается большое количество Мф, необходимых для наступления беременности. Доказательства важной роли Мф в репродуктивном процессе представлены в экспериментальной работе A. Care и соавт. [31], в которой показано, что специфическое истощение Мф в маточном микроокружении и яичниках приводит к отмене имплантации и бесплодию, связанным со снижением уровня прогестерона в плазме и ослаблением рецептивной функции эндометрия матки.
На протяжении физиологической беременности человека в децидуальную ткань привлекается большое количество клеток иммунной системы, таких как маточные естественные киллерные (uterine natural killer, uNK) клетки (65—70%), Мф (20—30%) и дендритные клетки (2—4%) [32]. В децидуальной оболочке uNK-клетки находятся в тесном контакте с миеломоноцитарными CD14+ клетками, и их взаимодействие приводит к индукции регуляторных Т-клеток [33]. Мф материнского и эмбрионального происхождения играют важную роль на всех стадиях гестационного процесса, включая децидуализацию стромы эндометрия, имплантацию эмбриона, формирование плаценты, роды и последующую инволюцию матки. Состояние активации и функции Мф в МПЗ зависят от локального тканевого микроокружения. В ряде работ [34—37] предприняты попытки охарактеризовать функциональный статус Мф в МПЗ на разных сроках физиологической беременности с помощью транскриптомного анализа, определения профилей метилирования ДНК материнских и фетальных Мф, характеристики маркеров клеточной поверхности методом проточной цитометрии и иммуногистохимического выявления биомаркеров Мф. Данные, полученные авторами этих работ, дают основания полагать, что М2 Мф или их подклассы, но не М1 Мф, представляют доминирующий фенотип в децидуальной оболочке. Децидуальные М2 Мф имеют иммуносупрессорный фенотип, характеризующийся высоким уровнем продукции IL-10 и IDO. Это способствует становлению и поддержанию материнской иммунной толерантности к полуаллогенному плоду. Кроме того, Мф кооперируются с клетками трофобласта в течение ранних стадий беременности у человека в процессе ремоделирования спиральных артерий.
Децидуальные Мф участвуют в таких ключевых процессах беременности, как регуляция активности клеток иммунной системы, инвазия цитотрофобласта, ангиогенез и тканевое ремоделирование. Уникальный фенотип и гетерогенность Мф — важное условие инициации и поддержания успешной беременности. Окружение, в котором Мф созревают и дифференцируются в течение беременности, определяет их статус активации в тот или иной фенотип. Регуляция этих процессов осуществляется с участием цитокинов, хемокинов, ростовых факторов и гормонов беременности, а также во взаимодействии с другими клетками. Важную роль в регуляции миграции Мо в МПЗ играют M-CSF — мощный индуктор пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности Мо/Мф, моноцитарный хемоаттрактантный белок MCP-1 и фактор, ингибирующий миграцию Мф-1α. MCP-1 участвует также в регуляции М1-/М2-соотношения на ранних сроках беременности. Взаимодействие Мф с различными типами клеток децидуальной оболочки, включая клетки инвазивного цитотрофобласта, uNK- и Т-клетки, децидуальные стромальные клетки и гладкомышечные клетки сосудов, необходимо для эффективного ремоделирования спиральных артерий [6, 38]. Мезенхимальные стромальные клетки материнского и фетального происхождения, обладающие иммунорегуляторными свойствами, вносят значительный вклад в создание толерогенного микроокружения в МПЗ. При физиологической беременности эти клетки блокируют М1-поляризацию Мф и переключают ее в направлении противовоспалительных М2 Мф [39, 40]. В ряде работ показано, что экспрессирующийся на Мф белок Tim-3 (рецептор фосфатидилсерина апоптотических клеток) является регулятором про- и противовоспалительного иммунного ответа [41]. Экспрессия Tim-3 повышена в М2-иммунорегуляторных Мф МПЗ, что может свидетельствовать о его важной роли в индукции иммунной толерантности в зоне контакта мать/плод. Повышение экспрессии Tim-3 вызывает усиление фагоцитарной активности Мф, а его блокада приводит к увеличению выработки IFN-γ и TNF-α иммунными клетками и к последующему отторжению плода у мышей [42].
На протяжении всего срока нормальной беременности активация иммунорегуляторных механизмов подвержена закономерным изменениям. Ранняя преимплантационная воспалительная фаза, индуцируемая цитокинами и простагландинами семенной жидкости, сменяется постимплантационной противовоспалительной стадией. Для периимплантационного периода характерно смещение поляризационного фенотипа децидуальных Мф к М1-типу. Однако в период инвазии цитотрофобласта в строму эндометрия Мф начинают переход к смешанному М1/М2-профилю, который поддерживается на протяжении I триместра и в ранние сроки II триместра беременности [43]. В это время сосудистая сеть матки претерпевает экстенсивное ремоделирование для установления адекватного маточно-плацентарного кровообращения. После завершения развития плаценты децидуальная оболочка переключается на формирование про-М2-микроокружения, которое способствует предотвращению отторжения плода и обеспечивает его рост и развитие.
По мере прогрессирования беременности соотношение М1/М2 снижается, и популяция Мф становится более гетерогенной. Это частично связано с неравномерным пространственным распределением лейкоцитов и клеток цитотрофобласта в децидуальной оболочке, которая обеспечивает различные сигналы резидентным Мф, включая иммунорегуляторные молекулы трофобласта, такие как HLA-G, TGF-β, модулирующие иммунный ответ матери в сторону толерогенного профиля. Они оказывают прямое действие на Мф или регуляторные Т-клетки, которые продуцируют про-М2-факторы — IDO и IL-10. В фазе прогрессирования беременности преобладающий иммунный статус характеризуется как противовоспалительный, он сохраняется в течение развития плода.
Родам, для которых вновь требуется воспалительная фаза, предшествует приток Мф в миометрий и МПЗ. Воспалительный процесс способствует сокращению матки, изгнанию плода и плаценты и индуцирует послеродовое восстановление органа [44]. Завершающая стадия беременности, включающая готовность шейки матки, инициацию родовой деятельности и послеродовое восстановление, ассоциирована с провоспалительной активностью Мф. Большое количество медиаторов воспаления, таких как IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α, вырабатывается лейкоцитами и Мф, которые в этот период накапливаются в шейке матки, фетальных мембранах, децидуальной оболочке и миометрии [45]. Цервикальные Мф в этом цитокиновом микроокружении приобретают провоспалительный фенотип и продуцируют NO, COX-2 и матриксные металлопротеиназы. Активный NO-синтез и продукция воспалительных цитокинов дают основания полагать, что цервикальные Мф поляризованы в М1-фенотип на завершающей стадии беременности.
Нарушения в маточном микроокружении, особенно на ранних сроках беременности, могут влиять на активность Мф и потенциально приводить к осложнениям и неблагоприятному исходу беременности [46].
Макрофаги и патология беременности
К негативным последствиям для процесса репродукции может приводить ряд факторов, таких как инфекции, хронические воспалительные заболевания, а также аберрантный М1-тип активации Мф. Осложнения беременности, включающие преэклампсию, задержку роста плода, спонтанные аборты, преждевременные роды, связаны с нарушением активации Мф и избыточной продукцией воспалительных цитокинов.
Показано, что при спонтанных абортах, неразвивающейся беременности и идиопатическом привычном невынашивании в отличие от физиологической беременности в децидуальной ткани преобладают М1 Мф [47, 48]. В клинических и экспериментальных исследованиях на мышах установлено, что при преждевременных родах децидуальные МФ также поляризованы преимущественно в М1-фенотип [49].
Среди ключевых условий успешной беременности — процессы инвазии цитотрофобласта и ремоделирования спиральных артерий, нарушения которых могут приводить к гипоперфузии плаценты и последующему развитию в ней окислительного стресса. Полагают, что изменение характера распределения Мф и их функции в МПЗ может приводить к угнетению процесса цитотрофобластической инвазиии.
Неадекватно активированные Мф вырабатывают факторы, включая TNF-α, NO и TGF-β, которые могут оказывать негативное влияние на клетки трофобласта. TNF-α, в избытке секретируемый аберрантно активированными Мф, способен индуцировать апоптоз цитотрофобласта и, предположительно, ограничивать его эндоваскулярную инвазию [50]. TGF-β — цитокин, секретируемый LPS-активироваными Мф, подавляет инвазивную активность цитотрофобласта, ассоциированную со снижением уровня секреции матриксной металлопротеиназы 9-го типа и урокиназного активатора плазминогена [51].
При исследовании содержания Мф плацентарного ложа пациенток с преэклампсией ряд авторов обнаружили снижение их количества в децидуальной оболочке, другие — увеличение количества Мф. Противоречивость результатов может быть связана с различием методов исследования (проточная цитометрия или иммуногистохимический анализ), использованием разных антител и особенностями распределения Мф. Однако установлено, что при преэклампсии в МПЗ увеличено количество М1-макрофагов и уменьшено — М2 Мф, что коррелирует с повышением уровня провоспалительных и снижением противовоспалительных цитокинов. Более того, сдвиг поляризации децидуальных Мф в направлении М1 выявлен на ранних сроках беременности пациенток, у которых впоследствии развилась преэклампсия. Это свидетельствует о том, что Мф действительно играют существенную роль в патофизиологии преэклампсии [6].
При физиологической беременности уровень апоптотической гибели клеток трофобласта в плаценте повышается в процессе гестации. Мф, представленные в МПЗ, вносят значительный вклад в рост и дифференцировку трофобласта через клиренс апоптотических клеток и выработку противовоспалительных цитокинов и ростовых факторов. Быстрое и эффективное удаление погибающих клеток Мф предотвращает выброс потенциально провоспалительного и проиммуногенного внутриклеточного содержимого, которое может вызывать разрушение ткани и инициировать нежелательную воспалительную реакцию [52, 53]. Однако при патологии беременности выявлено избыточное повышение уровня плацентарного апоптоза, вызыванное усилением секреции аберрантно активированными Мф провоспалительных цитокинов TNF-α и IFN-γ, повышающих чувствительность клеток трофобласта к апоптозу [5, 54].
Заключение
Многочисленные данные свидетельствуют о том, что регулируемая пространственно-временная М1- и М2-поляризация Мф является одним из ключевых факторов успешной беременности. Нарушение процессов дифференцировки, поляризации и активации маточных Мф в локальном микроокружении тесно связано с патофизиологией беременности. Направленная ориентация поляризации макрофагов может быть потенциально эффективной терапевтической стратегией для поддержания гомеостаза системы мать—плацента—плод и нормальной беременности.
Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в последние десятилетия в области изучения биологии и происхождения Мф, их фенотипических и функциональных характеристик, а также роли в физиологии и патофизиологии репродукции, ряд вопросов остается открытым. Так, ценность существующих данных, касающихся М1-/М2-поляризации человека, ограничена отсутствием унифицированной системы, используемой для изучения Мф in vitro, включая использование различных типов клеток или клеточных линий для генерирования Мф, различием условий культивирования и стимулов для дифференцировки и поляризации Мф. Моноцитарная клеточная линия, THP-1, являющаяся моделью при изучении Мф человека, по ряду показателей значительно отличается от первичных клеток. Кроме того, нет полной определенности в идентификации специфических М1-/М2-маркеров в условиях in vivo и in vitro и между Мф человека и мыши. Хотя существуют видоспецифические различия, многие механизмы в основе функционирования Мф являются общими. Важно правильно отбирать ценную общую информацию, не забывая, однако, что человек — это не мышь.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.Б., М.Б.
Сбор и обработка материала — И.Б.
Написание текста — И.Б., М.Б.
Редактирование — И.Б., М.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
Богданова И.М. — к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории патологии репродукции ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» Минобрнауки России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0002-6529-8149; e-mail: malaj43@mail.ru
Болтовская М.Н. — д.б.н., проф., ведущий научный сотрудник лаборатории патологии репродукции ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» Минобрнауки России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0002-9751-2066; e-mail: maribolt@mail.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Богданова И.М., Болтовская М.Н. Функциональная и фенотипическая характеристика классических (М1) и альтернативно активированных (М2) макрофагов и их роль в течении нормальной и патологической беременности (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(5):-118. https://doi.org/10.1116/repro201925051