Проблема бесплодия весьма актуальна в медицинской практике и находится в центре внимания, особенно в течение последних 40 лет. Эпидемиологическая и клиническая оценка состояния репродуктивного здоровья населения многих стран, в том числе и в России, свидетельствует о высокой частоте бесплодия [1—3]. Несмотря на интенсивное развитие и совершенствование методов лечения бесплодия, невозможность иметь детей превратилась из частной проблемы отдельной семьи в демографический фактор изменения социальной среды [4, 5].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), проблема бесплодия в мире касается не менее 15% супружеских пар репродуктивного возраста. Этот уровень заявлен как критический, оказывающий реальное влияние на демографическую ситуацию. Если в Европе этот показатель достигает 10%, а в США — 13%, то в ряде регионов России он уже превышает критический порог, определенный ВОЗ [4]. По статистике каждая пятая семейная пара в России не может иметь детей по состоянию здоровья [2, 4, 6]. Это означает, что 4 млн мужчин и 6 млн женщин нашей страны для того, чтобы стать родителями, нуждаются в лечении бесплодия, в том числе с помощью применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). При этом речь идет лишь о тех парах, которые обратились в медицинские учреждения [7].

Сегодня в России благодаря ВРТ рождаются примерно 2% детей, т. е. каждый пятидесятый ребенок в стране, при этом в ряде регионов эта цифра значительно выше (например, в Ивановской области — 3,5%) [8—10]. С учетом растущей частоты применения ВРТ на фоне снижения рождаемости этот уровень может увеличиться в ближайшие годы. Кроме того, дополнительным резервом для роста демографической значимости ВРТ является повышение эффективности этих технологий, поэтому особый интерес представляют возможности повышения частоты имплантации эмбриона и сохранения достигнутой беременности в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [9].

Еще в 1949 г. в результате экспериментальных исследований продемонстрирована прямая связь нарушений менструального цикла и дефицита прогестерона в лютеиновой фазе: показано, что эти нарушения можно эффективно корригировать путем введения экзогенного прогестерона. Доказано, что для формирования желтого тела и выполнения его физиологической функции необходим стимул лютеинизирующим гормоном гипофиза (ЛГ) [11]. В последующих наблюдениях выявлена четкая взаимосвязь дефекта лютеиновой фазы в естественных циклах с бесплодием у 8—10% пациенток с сохраненной овуляцией [12].

Совершенствование методов восстановления фертильности способствовало широкому внедрению циклов ЭКО в клиническую практику. Стало очевидным, что успешность программы напрямую связана с получением определенного количества ооцитов при проведении овариальной стимуляции, поскольку этот количественно зависимый процесс позволяет создать условия для выбора наиболее перспективных для переноса эмбрионов, способных реализоваться в нормальную беременность. Однако по мере накопления данных о результативности ЭКО оказалось, что частота наступления и вынашивания беременности даже у молодых пациенток не всегда удовлетворяла клиницистов. Установлено, что лютеиновая фаза всех стимулированных циклов ЭКО является дефектной, и причины этого дефекта обсуждаются уже более трех десятилетий [3, 13].

Первоначально считалось, что удаление большого количества гранулезных клеток во время пункции яичников может напрямую уменьшить количество секретирующих клеток, как наиболее важный источник синтеза прогестерона, приводя к недостаточной выработке гормона желтым телом. Однако позже эта гипотеза подверглась сомнению: установлено, что аспирация преовуляторного ооцита в естественном цикле не уменьшает секрецию яичниковых стероидов в лютеиновой фазе и не укорачивает продолжительность лютеиновой фазы [14].

В последующем высказано предположение, что длительное подавление преждевременных пиков ЛГ назначением агонистов гонадолиберина (аГнРГ) с целью предотвращения преждевременной овуляции может вызвать дефект лютеиновой фазы [15—17]. Отмечалось, что гиперсекреция стероидных гормонов, включая прогестерон, имеет быстро возрастающий пик в ранней лютеиновой фазе с таким же быстрым снижением выделения гормонов, начиная с середины лютеиновой фазы.

Кроме того, результаты многих наблюдательных исследований позволяли предполагать выраженное влияние хорионического гонадотропина (ХГ), вводимого в качестве триггера, завершающего созревание ооцитов в циклах ЭКО, как потенциального опосредованного фактора, подавляющего секрецию ЛГ по механизму короткой обратной связи [18]. Однако эти данные впоследствии не нашли четкого подтверждения, поскольку введение ХГ в естественных нестимулированных циклах не снижало ни синтез ЛГ, ни продукцию прогестерона в лютеиновой фазе [19].

Внедрение в клиническую практику антагонистов ГнРГ (антГнРГ) с целью предотвращения паразитарных выбросов ЛГ, индуцирующих преждевременную овуляцию, инициировало предположения о том, что быстрое восстановление функции гипофиза после окончания введения препаратов может избавить от необходимости в добавлении препаратов для поддержки лютеиновой фазы [20, 21]. Предварительные наблюдения в циклах искусственной внутриматочной инсеминации подтверждали эту гипотезу. Однако позднее обнаружено, что профили гормонов лютеиновой фазы в циклах овариальной стимуляции и инсеминации с применением и без антГнРГ не отличались по концентрации прогестерона и продолжительности лютеиновой фазы [22]. Тем не менее продолжающийся анализ использования антГнРГ в циклах ЭКО укреплял исследователей во мнении о влиянии этих препаратов на лютеолиз и соответственно на снижение шансов на беременность [23, 24].

Современная позиция подразумевает, что, несмотря на быстрое восстановление функции гипофиза после окончания введения антГнРГ, обязательным является дополнительное назначение препаратов прогестерона для обеспечения полноценной лютеиновой фазы [25—27]. Когортные наблюдения показали, что одна из основных причин дефекта лютеиновой фазы связана с самим стимулированным циклом ЭКО. Стероидные гормоны сначала секретируются в супрафизиологическом количестве как растущими фолликулами, так и множеством образовавшихся желтых тел на ранней стадии лютеиновой фазы, в результате чего они ингибируют высвобождение ЛГ по механизму отрицательной обратной связи, и выработка прогестерона резко падает [28, 29].

A. Csapo и соавт. [30, 31] продемонстрировали, что беременность может быть сохранена даже после удаления желтого тела путем экзогенного введения прогестерона. Стимулируя секреторную трансформацию эндометрия после предварительной адекватной эстрогенной стимуляции, прогестерон улучшает рецептивность эндометрия и повышает его способность обеспечить нормальную инвазию трофобласта [32—35]. Возникает «окно имплантации» — ограниченный период, в течение которого железистый эпителий приобретает особый функциональный статус, благодаря чему становится возможной имплантация эмбриона [36].

Однако роль прогестерона состоит не только в создании условий для обеспечения рецептивности эндометрия; он также способствует местной вазодилатации и снижению тонуса матки, предотвращая окислительные процессы в децидуальной оболочке, что обеспечивает нормальное течение беремености [37]. Кроме того, в самой процедуре ЭКО, а именно при проведении переноса эмбрионов, очень важно предовратить повышение контрактильности матки. Хорошо известно, что неадекватная сократительная активность матки может привести к внематочной беременности и прерыванию беременности, и доказано, что высокая частота сокращений матки в день переноса эмбрионов связана с низкой частотой имплантации. Отрицательная корреляция между частотой маточных сокращений и концентрацией прогестерона лишь подчеркивает необходимость назначения прогестерона в циклах ЭКО [37, 38].

К доступным, назначаемым с целью поддержки лютеиновой фазы препаратам относятся ХГ, микронизированный и кристалический прогестерон, дидрогестерон, аГнРГ. Многочисленные анализы их применения четко демонстрируют, что добавление препаратов прогестерона, ХГ или аГнРГ в лютеиновой фазе в циклах ЭКО приводит к повышению частоты наступления и вынашивания беременности с увеличением частоты живорождений [34, 35, 39].

Однако до недавнего времени данных относительно лучшего метода поддержки лютеиновой фазы при ЭКО было недостаточно. Безусловно, такой метод должен быть эффективным, с легким и удобным способом применения и минимальными побочными эффектами. Не вызывает сомнений, что препараты ХГ являются патогенетически обоснованными, поскольку непосредственно стимулируют теку клетки, что приводит к повышению секреции прогестерона. Наряду с этим их назначение является одним из основных инициирующих факторов развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), что важно учитывать в циклах с овариальной стимуляцией. В систематическом обзоре (2011), включающем 69 исследований, сравнивающих эффективность введения препаратов прогестерона и ХГ, сообщалось о схожих показателях беременности в результате ЭКО, однако частота развития СГЯ была практически в 20 раз выше при применении ХГ, чем при применении препаратов прогестерона независимо от пути их введения [35].

На сегодняшний день регламенты Европейского и Американского обществ по репродуктивной медицине содержат рекомендации, согласно которым именно препаратам прогестерона должно отдаваться предпочтение для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО [16, 40]. Действительно, еще в начале 90-х годов прошлого века появились фундаментальные доказательства положительного влияния препаратов прогестерона на секреторную трансформацию эндометрия, причем гораздо более выраженную в отличие от естественного цикла [41, 42]. Так, P. Devroy и соавт. [43] продемонстрировали, что секреторные изменения эндометрия могут быть достигнуты приемом 100 мг/сут парентерального прогестерона или введением вагинального микронизированного прогестерона в дозах от 300 до 600 мг/сут. Пероральный микронизированный прогестерон оказался не столь эффективным в индукции секреторных изменений эндометрия. Одновременно J. Smitz и соавт. [44] представили первое проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее исходы циклов ЭКО, в поддерживающей терапии которых использовался либо масляный раствор прогестерона в дозе 50 мг для парентерального введения, либо микронизированный прогестерон в дозе 600 мг для вагинального применения. В оригинальных по дизайну исследованиях, демонстрирующих адекватную трансформацию секреторного эндометрия, использовали микронизированный прогестерон в дозе не менее 300—600 мг/сут, в последующем появилось несколько рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность использования микронизированного прогестерона в меньших дозах (100—200 мг/сут). Такие дозы признаны недостаточными для эффективной поддержки лютеиновой фазы при ЭКО [45].

За длительный период проведения поддерживающей терапии неоднократно выполнялись анализы эффективности препаратов прогестерона в зависимости от способа введения, при этом ни один из отдельных препаратов или режимов их использования не признан превосходящим остальные. На сегодняший день не вызывает больших сомнений, что для поддержки лютеиновой фазы стимулированного цикла препарат прогестерона может быть назначен перорально, внутримышечно, вагинально, а также подкожно. Для каждого способа введения препарата определены биодоступность и профиль переносимости [46—49]. Например, для заявленного перорального применения микронизированного прогестерона характерны низкая биодоступность и такие нежелательные явления, как сонливость, головокружение и головная боль [50]. Не секрет, что внутримышечные инъекции кристаллического прогестерона связаны с болевым синдромом, появлением инфильтратов или абсцессов, в литературе представлены сообщения о развитии пневмонии на фоне применения препарата [51—54].

До недавнего времени, судя по опубликованным опросам, большинство клиницистов отдавали предпочтение микронизированному прогестерону вагинальному (МВП), однако хорошо известно, что такой путь введения не очень удобен для длительного применения и может вызывать такой побочный эффект, как дисбиоз влагалища [55]. Кроме того, в медицинской литературе приведены данные о влиянии половых контактов на всасывание препарата, указано, что концентрация прогестерона в крови значительно снижалась после полового контакта, а у мужчин, имевших контакт с женщинами, получающими МВП, повышалась концентрация прогестерона [56].

Тем не менее существующая клиническая потребность в эффективном лечении предопределяет необходимость в хорошей переносимости препарата, в удобстве его применения, что обеспечивает удовлетворенность пациенток и их приверженность к терапии. Несомненно, что комплаентность является немаловажным критерием выбора препарата, что особенно актуально для пациенток в цикле ЭКО, имеющих высокую лекарственную нагрузку [57, 58].

Именно поэтому в последние годы предпочтение отдается дидрогестерону — препарату оптически модифицированного прогестерона, который успешно применяется во многих странах для лечения недостаточности лютеиновой фазы [57—59]. За счет особой структуры молекулы дидрогестерон является хорошим селективным агонистом рецепторов прогестерона, обладая даже большим сродством к рецепторам, чем обычный прогестерон, и при этом он не имеет высокого сродства к рецепторам андрогенов и глюкокортикоидов, что позволяет минимизировать число побочных эффектов [58—60]. Важной особенностью дидрогестерона является его высокая стабильная биодоступность при приеме внутрь — это дает возможность избежать неудобств и побочных эффектов, связанных с интравагинальным или внутримышечным введением при сохранении эффективности и безопасности [47, 51, 61].

Доказательства того, что дидрогестерон не уступает, а, по некоторым данным, может даже превосходить МВП по эффективности поддержки лютеиновой фазы, получены в результате многочисленных клинических исследований и обобщены в метаанализах [35, 39, 62—64]. С целью регистрации показаний к поддержке лютеиновой фазы согласно требованиям Европейского Союза проведены на высоком методическом уровне два клинических исследования эффективности и безопасности препаратов — исследования LOTUS I и LOTUS II [57, 65]. Рандомизированное двойное слепое с двойной маскировкой исследование III фазы (LOTUS I) с участием 1031 женщины показало высокую эффективность препарата дидрогестерон: частота наступления беременности составила 37,6% при пероральном приеме дидрогестерона и 33,1% при использовании МВП, а частота живорождений — 34,6 и 29,8% соответственно [57]. После публикации результатов исследования LOTUS I дидрогестерон одобрен для применения с целью поддержки лютеиновой фазы в рамках ВРТ в стране происхождения препарата на территории Европейского Союза (Нидерланды), а также во многих других странах мира, в том числе и в России в 2017 г. [66]. В последующем рандомизированном исследовании III фазы (LOTUS II) также подтверждена более высокая эффективность дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы по сравнению с гелем МВП [65].

После завершения обоих исследований проведен комплексный анализ индивидуальных данных всех участниц исследовательской программы LOTUS. Всего в анализ вошли данные 1957 пациенток — 991 в группе дидрогестерона и 966 в группе МВП, причем их изначальные характеристики сопоставимы. По данным анализа, при применении дидрогестерона выявлена статистически значимая более высокая частота наступления беременности по сравнению с МВП (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,08—1,61; p=0,0075) и частота живорождений (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,04—1,57; p=0,0214) [67, 68].

Дополнительным преимуществом исследований LOTUS I и LOTUS II явились высококачественные актуальные данные по наблюдению за здоровьем женщин во время беременности и за здоровьем рожденных детей в течение 6 мес после рождения. В результате подтвердился ранее установленный благоприятный профиль безопасности препарата: использование дидрогестерона не повышало риск развития патологии плода (генетических и хромосомных аномалий, пороков развития), а также нарушений со стороны беременной (показатели метаболического обмена, печеночные ферменты и т. д.) по сравнению с МВП [57, 65, 67, 68].

Таким образом, современные научные данные подтверждают эффективность всех форм препаратов прогестерона в терапевтических дозах для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО, что ведет к наступлению беременности в значительном количестве циклов. Однако целью лечения бесплодия методами ВРТ является не сам факт наступления беременности. Цель — рождение здорового ребенка, что возможно только при номальном прогрессировании беременности. И в решении этого вопроса безусловной лечебной возможностью является пролонгированное назначение препаратов прогестерона, особенно при признаках угрозы прерывания беременности. Хорошо известно, что успешность развития беременности зависит не только от прогестерона. Главным фактором как хорошей имплантации, так и нормального прогрессирования беременности и рождения здорового ребенка является сам эмбрион. Его потенциал уже запрограмирован при оплодотворении качеством материнской и отцовской клеток. Статистические данные позволяют говорить о прогрессирующем снижении шансов на беременность и рождение здорового ребенка у супружеских пар старшего возраста или у пациентов с выраженными нарушениями репродуктивной системы, слабо преодолимыми даже при использовании современных высокотехнологичных методов [1—6].

Тем не менее даже здоровый эмбрион, полученный при оплодотворении, может быть подвержен влиянию всех тех факторов, которые и определяют состояние репродуктивной системы родителей. И одим из главных шансов повлиять на эти факторы является применение препаратов прогестерона на фоне беременности, особенно самых ранних сроков. Высокую эффективность в снижении частоты прерывания беременности у женщин с привычным и угрожающим выкидышем демонстрируют как МВП, так и дидрогестерон в сравнении с плацебо, в то же время в плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях не доказана эффективность МВП в повышении частоты живорождений у пациенток с привычным невынашиванием, вместе с тем имеющиеся в доступе публикации, а также актуальные европейские и российские рекомендации и позиции экспертов указывают на преимущество дидрогестерона для предотвращения потери беременности у этой группы пациентов [69—79]. Кроме того, ранее было продемонстрировано, что применение дидрогестерона в циклах ЭКО дополнительно к МВП для поддержки лютеиновой фазы позволило достичь более высокой частоты наступления беременности [80].

Чтобы подтвердить собственные убеждения в отсутствии необходимости искать преимущество отдельного препарата прогестерона, исходя только из его эффективности, мы предприняли собственный анализ.

Цель исследования — оценка эффективности поддерживающей терапии разными препаратами после переноса эмбрионов.

В исследование включены 365 пациенток с различными факторами бесплодия, у которых ретроспективно изучены частота наступления и вынашивания беременности после ЭКО в зависимости от различных режимов назначения поддерживающей терапии после переноса эмбрионов. Из анализа исключены пациентки позднего репродуктивного возраста (старше 39 лет), пациентки с выраженным мужским фактором бесплодия, с тонким и экстремально тонким эндометрием (менее 7 мм). Все параметры изучали в циклах переноса эмбрионов с овариальной стимуляцией, когда поддерживающая терапия является актуальной в силу развития лютеолиза и дефекта лютеиновой фазы.

Средний возраст пациенток составил 34±2,8 года. У 40 (11%) пациенток стимуляция суперовуляции проводилась по длинному протоколу с использованием препарата Диферелина («Ipsen Pharma», Франция) в дозе 0,1 мг ежедневно и рекомбинантных гонадотропинов (рекГТ) — Пурегон («Organon», Нидерланды), Гонал-ф («Merck Serono Europe Limited», Великобритания) в суммарной дозе от 1350 до 2200 МЕ. У 325 (89%) пациенток применили протокол с антГнРГ — препараты Оргалутран («Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ», Нидерланды), Цетротид («Merck Serono Europe Limited», Великобритания) в фиксированном режиме с назначением рекГТ в суммарной дозе 1400—1950 МЕ.

Все пациентки разделены на три группы. В 1-ю группу вошли 166 пациенток, которым поддерживающую терапию после переноса эмбрионов проводили препаратами микронизированного прогестерона в дозе 600 мг (Утрожестан «Besins Healthcare», Бельгия), во 2-ю группу — 90 пациенток, которые принимали микронизированный гель в дозе 90 мг (Крайнон «Merck Serono Europe Limited», Великобритания); в 3-ю группу — 109 пациенток, котрые принимали препарат дидрогестерона (Дюфастон «Abbott Healthcare Products B.V.», Нидерланды) в дозе 30 мг/сут. Поддерживающую терапию в указанных режимах проводили со дня проведения пункции яичников до дня определения уровня β-ХГ и продолжали при наступившей беременности до сроков 7—12 нед беременности.

На фоне применения препаратов у всех пациенток проводили определение уровней эстрадиола (Е₂) и прогестерона в день введения триггера (Овитрель «Merck Serono S.p.A.», Италия), на 5—6-й день после забора ооцитов. Всем пациенткам на 12—14-й день после переноса эмбрионов определяли уровень β-ХГ. О клинической эффективности судили по частоте наступления беременности, диагностику которой проводили при ультразвуковом исследовании на 21—22-й день после переноса эмбрионов и частоте вынашивания беременности до срока 12 нед.

Анализ клинических параметров пациенток показал однородность обследованных групп (табл. 1).

Пациентки обследованных групп не различались по количеству предшествующих попыток ЭКО, в среднем составивших 2,6, 2,9 и 2,5 соответственно, а также по количеству дней стимуляции и суммарной дозы рекГТ, по дням культивирования эмбрионов и количеству перенесенных эмбрионов. Проведение гормонального мониторинга показало, что уровни Е₂ в дни определения статистически значимо не различалисьу пациенток всех групп (табл. 2).

Частота наступления беременности сравнима во всех трех группах (43, 45 и 46% соответственно). Не отмечено также статистически значимой разницы в частоте прогрессирующей беременности во всех группах. Кроме того, предпринятый анализ гормональных параметров по группам в зависимости от наступившей беременности продемонстрировал отсутствие статистически значимых различий в уровнях Е₂ и прогестерона у пациенток как с наступившей и прогрессирующей беременностью, так и без беременности.

Таким образом, в проведенном исследовании мы сравнивали использование различных препаратов прогестерона в поддерживающей терапии после переноса эмбрионов в программе ЭКО. Исследование показало сопоставимые результаты как гормональных параметров, так и частоты наступления беременности независимо от выбранной терапии недостаточности лютеиновой фазы. Полученные результаты находят подтверждение в работах других авторов, посвященных этой теме. В многочисленных исследованиях показано отсутствие зависимости уровней стероидных гормонов (Е₂, прогестерон) от препаратов, используемых для поддержки лютеиновой фазы, их сочетания и рекомендованных доз [65—67]. Это позволяет предположить нецелесообразность проведения гормонального мониторинга и коррекции выбранной дозы при назначении поддерживающей терапии. К таким же выводам приходят многие клиницисты, обсуждая режимы назначения поддерживающей терапии [65, 66, 68]. В них не найдено принципиальных различий в результатах гормональных исследований на фоне проводимой стимуляции суперовуляции, которые могли бы быть основанием для выбора сочетаний препаратов.

Обзор результатов многочисленных и масштабных исследований и нашего опыта подтверждает необходимость выбора терапии с учетом доказанных профилей фармакокинетики, фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности препаратов. В связи с этим представляется целесообразным изучение мнения пациенток об удобстве применения и переносимости назначенной терапии, которое в итоге формирует комплаентность пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of inetertest.

Сведения об авторах

Камилова Д.П. — к.м.н., главный врач клиники «Мать и дитя», Москва, Россия; e-mail: dkamilova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6918-7940;

Якунина Н.А. — к.м.н., директор региона центр ГК «Мать и дитя», Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0002-9525-1149;

Кетиладзе Т.М. — к.м.н., врач отделения ЭКО клиники «Мать и дитя», Москва, Россия

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Камилова Д.П., Якунина Н.А., Кетиладзе Т.М. Поддержка лютеиновой фазы как один из ключевых факторов повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий. Проблемы репродукции. 2019;25(4):-60. https://doi.org/10.17116/repro201925041

Автор, ответственный за переписку: Камилова Д.П. — e-mail: dkamilova@mail.ru