Еще раз о здоровье детей после ЭКО (обзор литературы)

Авторы:
  • А. И. Никитин
    ООО «Балтийский институт репродуктологии человека», Санкт-Петербург, Россия
Журнал: Проблемы репродукции. 2019;25(3): 28-33
Просмотрено: 624 Скачано: 29

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ), донорство половых клеток и эмбрионов, криоконсервация гамет, эмбрионов и ткани яичников, суррогатное материнство, а также искусственная инсеминация, явившиеся одними из наиболее ярких достижений медицины ХХ века, практически решили проблему и женского, и мужского бесплодия. Сейчас при любых формах инфертильности, в том числе «абсолютных» (отсутствие маточных труб, матки, яичников, спермиев в эякуляте), супружеская пара имеет высокие шансы получить потомство. Однако уже вскоре после рождения первых «детей из пробирки» начались продолжающиеся до сих пор дискуссии о возможном неблагоприятном влиянии «искусственного оплодотворения» на здоровье этих детей. В период накопления данных (80-е — начало 90-х годов прошлого века) показатели здоровья новорожденных, зачатых in vitro, сравнивали, как правило, с группой «естественного зачатия» или общепопуляционными показателями. Выводы, основанные тогда на десятках или нескольких сотнях наблюдений, свидетельствовали: здоровье «детей из пробирки» не отличается существенно от здоровья детей сравниваемых групп [1, 2]. Вместе с тем отмечены повышенная по сравнению с естественным зачатием частота спонтанных абортов и преждевременных родов, высокая частота операции кесарева сечения, более низкая масса тела новорожденных и более частое развитие перинатальных и постнатальных осложнений [3, 4]. По мере накопления данных, в том числе данных национальных медицинских регистров, ряд исследователей [5—8] сделали заключение о том, что у потомства, зачатого in vitro, достоверно увеличена (на 30—40%) частота врожденных нарушений, в частности пороков развития и хромосомных аномалий. Было естественным в то время, особенно для неспециалистов, связать это с техникой и условиями проведения процедур ВРТ: гормональной стимуляцией суперовуляции, манипуляциями с гаметами и эмбрионами, условиями культивирования in vitro и пр. Поэтому в мире, позднее и в России, развернулись дискуссии о целесообразности широкого применения методов ВРТ. Достаточно вспомнить в связи с этим выступления в 2009 г. главного педиатра МЗ РФ А.А. Баранова против государственной поддержки ВРТ.

Между тем, продолжая анализировать результаты беременностей после ЭКО, многие специалисты стали приходить к выводу о том, что перинатальные осложнения и более частое рождение детей с нарушениями развития могут быть связаны с высокой (до 40% в первое десятилетие) частотой многоплодия в циклах ЭКО, а также с факторами, обусловившими бесплодие родителей. Речь идет, в частности, о таких факторах, как гинекологические и эндокринные заболевания, инфекции, врожденные нарушения, соматические болезни. Известно, что число этих факторов увеличивается с возрастом, а пациенты центров ВРТ, как правило, старше 30 лет. Указанные факторы могут негативно влиять как на половые клетки, так и на формирующийся организм плода на всех этапах его внутриутробного развития. Одними из первых такой вывод сделали в своих публикациях французские исследователи [9, 10], сравнившие исходы родов и состояние новорожденных при беременности в циклах ЭКО с исходами беременности после овариальной стимуляции у субфертильных пар (без ЭКО) и при естественном зачатии. Учитывая отрицательную роль многоплодия, авторы включили в свои исследования только одноплодные беременности. В результате не обнаружено статистически значимых различий между первыми двумя группами по частоте невынашивания, низкой массе тела новорожденных, незрелости и частоте перинатальных осложнений, а также по частоте врожденных пороков. Однако эти показатели были статистически значимо выше по сравнению с группой естественного зачатия. Авторы сделали логический вывод: повышенная частота перинатальных осложнений и нарушений развития у новорожденных после ЭКО не является следствием применения самого метода, но больше связана с факторами, обусловившими бесплодие родителей. При аналогичном методологическом подходе такие же выводы к анализу материала сделаны и в более поздних исследованиях [11, 12].

Поскольку с самого начала стало ясно, что основным путем снижения частоты перинатальных осложнений и нарушений развития плода является снижение частоты многоплодных беременностей, в течение 90-х годов прошлого века происходило постепенное уменьшение количества переносимых в матку эмбрионов. Одновременно совершенствовались методы подготовки женщины к процедуре, создавались новые высокоочищенные и рекомбинантные гонадотропные препараты для овариальной стимуляции, совершенствовались ее схемы, осуществлялась оптимизация состава культуральных сред, появились среды для отдельных этапов ЭКО. Кроме того, разрабатывались методы преимплантационной генетической диагностики, позволяющие «вычислять» еще до имплантации дефектные эмбрионы и переносить в матку только здоровые.

Поэтому уже в конце 90-х годов прошлого и первое десятилетие нынешнего века стали появляться сообщения, обзоры и метаанализы, показавшие определенную тенденцию как к повышению частоты наступления беременности в циклах ЭКО, так и постепенному снижению частоты перинатальных осложнений и врожденной патологии у новорожденных [12, 13]. Особенно показательны в этом отношении исследования M. Нansen и cоавт. [7, 14], которые, используя данные национального медицинского регистра Западной Австралии, на протяжении более 10 лет фиксировали частоту врожденных пороков у «детей из пробирки». Авторы показали, что с середины 90-х годов прошлого и в течение первого десятилетия нынешнего века этот показатель уменьшился в 1,5 раза. Ряд исследователей [15—17] при корректном анализе данных с учетом факторов, вызвавших бесплодие родителей, не обнаружили статистически значимых различий (или они были «незначительны») в частоте перинатальных осложнений и врожденных дефектов у детей, зачатых in vitro, и естественно зачатых детей, в том числе после переноса криоконсервированных эмбрионов. Все авторы связали это с совершенствованием схем овариальной стимуляции и оптимизацией процесса культивирования in vitro. К этому следует добавить дальнейшее совершенствование методов селекции эмбрионов (преимплантационный генетический скрининг, метод time-lapse и др.), общее улучшение техники ВРТ и растущий опыт репродуктологов.

Однако появляющиеся в последние годы собственные данные, обзоры и метаанализы [18—20] по-прежнему показывают более высокую частоту патологических нарушений у потомства, зачатого in vitro, в том числе при одноплодных беременностях, что заставляет обратить внимание на методологическую сторону статистического анализа материала. Как уже говорилось, большинство авторов при оценке влияния процедур ВРТ на здоровье потомства чаще всего сравнивают показатели состояния здоровья новорожденных «группы ЭКО» с аналогичными показателями новорожденных «группы естественного зачатия» или общепопуляционными данными. Однако представляется, что для получения достоверных выводов подбор сравниваемых групп должен происходить по-другому. Группа «детей из пробирки» — это уникальная группа: по способу зачатия (вне организма с использованием овариальной стимуляции), состоянию репродуктивного и соматического здоровья родителей, их возрасту и т. п. Поэтому при оценке влияния методов ВРТ на здоровье потомства сравнение данных группы ВРТ с общепопуляционными или отдельными «группами естественного зачатия» является некорректным. К тому же на конечные выводы может повлиять то, что учет данных исходов беременности, родов, перинатальных и постнатальных нарушений у «детей ЭКО» проводится более тщательно.

Группа, позволяющая с наибольшей достоверностью оценить роль собственно процедур ВРТ в исходах беременности — это группа детей, родившихся у родителей с «субфертильностью», забеременевших после длительного периода бесплодия (более 1 года) и лечения другими методами, в том числе гормонами. Аналогично, оценивая, например, влияние на здоровье потомства метода ИКСИ или криоконсервации, показатели здоровья детей следует сравнивать с показателями здоровья детей, родившихся после стандартного ЭКО, а не после естественного зачатия. Сравнение же показателей здоровья потомства «группы ЭКО» с общепопуляционными данными или показателями детей «группы естественного зачатия» следует проводить только для сопоставления состояния здоровья детей групп ВРТ со здоровьем детей общей популяции, а не для оценки влияния методов вспомогательной репродукции на здоровье потомства.

Однако полученные в последние десятилетия новые данные о процессах регуляции раннего эмбрионального развития говорят о том, что остается открытым вопрос: «В какой мере собственно методы ВРТ могут все же отрицательно отразиться на потомстве?». Это связано с тем, что финальное созревание ооцитов, оплодотворение и преимплантационное развитие являются процессами, характеризующимися наибольшей активностью и «пластичностью» генома зародыша [21, 22], так как в это время происходит его «ремоделирование», изменяющее интенсивность и характер экспрессии генетической информации. Последнее обеспечивает трансформацию высокоспециализированных половых клеток в тотипотентный зародыш — организм, в котором будет реализовываться главная программа онтогенеза — клеточная и тканевая дифференцировка, лежащая в основе эмбриогенеза, формирования тканей и органов. Высокая пластичность генома делает его легко подверженным внешним воздействиям, которые могут вызвать его «перепрограммирование» [23]. Ремоделирование генома осуществляется не путем изменения структуры гена (последовательности нуклеотидов ДНК), а с помощью сравнительно недавно открытых так называемых эпигенетических механизмов, включающих химическую реакцию метилирования регуляторных областей гена, модификацию гистоновых белков, определяющую характер упаковки нитей ДНК и РНК-интерференцию, т. е. изменение композиции некодирующей РНК. Все эти процессы влияют на активность экспрессии генетической информации [24—26]. При этом метилирование ДНК ведет к снижению активности процессов экспрессии, а деметилирование — к их усилению. Работа генома, таким образом, осуществляется в этот период путем последовательных волн деметилирования и метилирования ДНК.

В процедурах ВРТ этапы финального созревания ооцитов осуществляются в условиях применения высоких доз гормональных препаратов, а оплодотворение и дробление зародышей — в условиях in vitro, характеризующихся колебаниями температуры, рН, осмолярного давления, интенсивности светового излучения, влиянием химических составных частей культуральной среды и прочее. Все эти факторы могут рассматриваться как внешние воздействия на половые клетки и эмбрионы, в которых в это время активно осуществляются процессы эпигенетического ремоделирования генома. Поэтому естественно допустить, что в этих условиях могут произойти изменения характера экспрессии генетической информации и, как следствие, перепрограммирование генома, которое ведет к нарушениям развития, имеющим долговременные последствия. Эти изменения могут закрепиться в виде так называемых «эпигенетических меток» и вызвать не только нарушения эмбриогенеза, но и изменения ряда фенотипических признаков формирующегося организма, ведущие к возникновению в течение дальнейшей жизни широкого спектра «неинфекционной патологии»: сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонической болезни, сахарного диабета, ожирения, нейропсихических заболеваний, хронической бронхо-легочной патологии и т. п. [21, 23, 26, 27]. Согласно экспериментальным данным, фенотипические изменения, вызванные нарушениями механизмов эпигенетической регуляции генома, могут передаваться следующим поколениям [28].

Особенно опасно нарушение дифференциальной (моноаллельной) экспрессии импринтированных родительских (отца или матери) генов, определяющих пол зародыша, контролирующих формирование плаценты, ранний эмбриогенез и другие важные процессы. Дефекты в этих генах, в том числе эпимутации, могут привести к возникновению тяжелой врожденной патологии — «болезней геномного импринтинга». B ряде работ [29—31] показано, что овариальная стимуляция и манипуляции с половыми клетками и эмбрионами in vitro могут вызвать в гаметах и эмбрионах нарушения метилирования ДНК, в том числе в импринтированных генах, в частности гипометилирование в гене H19, контролирующем эмбрио- и фетогенез, и гиперметилирование в других генах, в частности, в гене SNRPN, экспрессирующемся только с отцовской хромосомы. Однако другие авторы подобных изменений не обнаружили [32]. Что касается конкретных болезней геномного импринтинга (синдромы Ангельмана, Беквита—Видемана, Прадера—Вилли, Сильвера—Рассела и др.), изучению которых посвящена серия работ последних лет, то в большинстве из них говорится об увеличении частоты этой патологии у потомства, зачатого с помощью методов ВРТ [33, 34]. Однако в других исследованиях [35, 36] сделан вывод об отсутствии увеличения болезней геномного импринтинга у «детей из пробирки» или говорится о «небольшом» риске этой патологии [37]. Следует учесть выводы [32, 38—40], согласно которым для субфертильных и страдающих бесплодием родителей характерна «эпигенетическая нестабильность генома», неблагоприятно влияющая на развитие плаценты и плода. Таким образом, опять «выходят на сцену» факторы, вызвавшие бесплодие родителей. Согласно данным N. Whitelaw и cоавт. [41], характер метилирования импринтированных генов у потомства, зачатого вне организма, не отличается от характера метилирования этих генов у детей, зачатых естественным путем родителями с длительным бесплодием в анамнезе. Следует согласиться с мнением В. Fauser и соавт. [16] о том, что для окончательных выводов необходимо более точное выяснение роли нарушений процессов метилирования ДНК на ранних стадиях развития в возникновении постнатальной патологии. Необходимы также многоцентровые исследования здоровья взрослеющего потомства, зачатие которого произошло с использованием методов ВРТ, поскольку основные группы по сравнению с контролем пока остаются малочисленными.

Считается, что одним из проявлений эпигенетических нарушений у потомства, зачатого in vitro, является низкая масса тела новорожденных, отражающая степень зрелости анатомических и функциональных систем ребенка [23, 42, 43]. Организм недоношенных детей и новорожденных с задержкой внутриутробного развития, попадая после рождения в условия обитания — экологическую среду, не соответствующую степени зрелости их органов, вынужден срочно перестраивать свою работу в соответствии с условиями внеутробной жизни. Помимо возникновения в связи с этим различных форм перинатальной патологии, отмечено более раннее и более частое развитие у потомства во взрослом состоянии перечисленных ранее «неинфекционных заболеваний» [23, 24, 44, 45]. Установлено, что у детей, зачатых вне организма, особенно с пониженной массой тела, метаболические расстройства, являющиеся начальным этапом возникновения «взрослых болезней» (повышение сахара крови, увеличение жировых отложений, а также «эндотелиальная дисфункция», повышенное артериальное давление и пр.), выявляются уже в возрасте 5—6 лет [46]. Здесь, опять-таки, следует учесть приведенные данные об эпигенетической нестабильности генома родителей с бесплодием. В этом отношении представляет интерес недавно опубликованная работа израильских исследователей [47], которые из 242 187 пациентов кардиологической клиники в возрасте до 18 лет выделили три группы, родившихся в результате одноплодной беременности. В 1-ю группу вошли пациенты, родившиеся после ЭКО, во 2-ю группу — родившиеся у субфертильных родителей после лечения бесплодия другими методами, и в 3-ю группу — в результате естественного зачатия. Авторы не обнаружили данных, свидетельствующих об увеличении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у потомства матерей обеих групп, лечившихся от бесплодия, по сравнению с потомством группы естественного зачатия.

Таким образом, убедительных доказательств того, что методы ВРТ непосредственно могут оказать неблагоприятное влияние на здоровье потомства, не получено. Появляющиеся до сих пор заключения о повышенной частоте врожденных нарушений у «детей из пробирки» можно объяснить дефектами методологических подходов к статистическому анализу результатов, прежде всего некорректным подбором групп сравнения. Представляется, что наиболее точно оценить роль собственно процедур ВРТ в исходах беременности можно только при сравнении состояния здоровья детей группы ВРТ с состоянием здоровья детей, родившихся у родителей с «субфертильностью» и забеременевших после длительного периода бесплодия и лечения другими методами. При соблюдении указанных условий различия показателей здоровья «детей ЭКО» и сравниваемых групп, как правило, нивелируются [16].

Заключение

Все сказанное позволяет сделать заключение о том, что состояние здоровья потомства, зачатого in vitro, также, как и in vivo, определяется прежде всего состоянием репродуктивного здоровья родителей, их соматическими заболеваниями, а также возрастом, сопровождающимся изменениями в организме, которые влияют на осуществление репродуктивного процесса. Все это может оказать неблагоприятное воздействие на зачатие, развитие эмбриона и плода в течение всех этапов беременности. Специалисты (репродуктологи, гинекологи, эндокринологи, демографы) должны информировать об этом супружеские пары, планирующие беременность. Следует оценить как крайне отрицательную для здоровья будущих поколений роль рекламы, в том числе в профессиональных изданиях, «отложенного» материнства и отцовства.

Источник финансирования ООО «Балтийский институт репродуктологии человека», Санкт-Петербург, Россия

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Анатолий Илларионович Никитин — д.м.н., проф., генеральный директор ООО «Балтийский институт репродуктологии человека», Санкт-Петербург, Россия. 197110, Санкт-Петербург, ул. Вязовая, д. 10, пом. 58Н; тел. +79213834234; факс: +78124588969; e-mail: nikitinai@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-4077-7298

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Никитин А.И. Еще раз о здоровье «детей из пробирки». Проблемы репродукции. 2019;25(3):-33. https://doi.org/10.17116/repro201925031

Автор, ответственный за переписку: А.И. Никитин — д.м.н., проф. ООО «Балтийский институт репродуктологии человека», Санкт-Петербург, Россия; e-mail: nikitinai@yandex.ru

Список литературы:

  1. Pescia G. La genetique medicale et la lecondation in vitro avec transfert d’embryon. Journal de Génétique Humaine. 1984;32(3):243-244.
  2. Morin NC, Wirth FH, Johnson DH, Frank LM, Presburg HJ, Van de Water VL, Chee EM, Mills JL. Congenital malformations and psychosocial development in children conceived by in vitro fertilization. Journal of Pediatrics. 1989;115(2):222-227.
  3. Савельева Н.А., Евсюкова И.И., Корсак В.С. Особенности течения раннего неонатального периода у детей, зачатых в результате ЭКО. Проблемы репродукции. 1997;3:44-46.
  4. Здановский В.М., Витязева И.И. Течение и исход беременности после лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции. Проблемы репродукции. 2000;3:55-57.
  5. Licata D, Garzena E, Mostert M, Farinasso D, Fabris C. Congenital malformations in babies born after assisted conception. Paediatric and Perinatal Epidemiology.1993;7(2):222-224.
  6. Ericsson A, Kallen B. Congenital malformations in infant born after IVF: a population-based study. Human Reproduction. 2001;16(3):504-509.
  7. Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C, Webb S. The risk of major birth defects after intracytoplasmic sperm injection and in vitro fertilization. New England Journal of Meditsine. 2002;346(10):725-730. https://doi.org/10.1056/NEJMoa010035
  8. Klemetti R, Gissler M, Sevón T, Koivurova S, Ritvanen A, Hemminki E. Children born after assisted fertilization have an increased rate of major congenital anomalies. Fertility and Sterility. 2005;84(5):1300-1307. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2005.03.085
  9. Olivennes F, Rufat P, Bet A, Pourade A, Quiros MC, Frydman R. The increased risk of complication observed in singleton pregnancies resulting from in vitro fertilization (IVF) does not seem to be related to the IVF method itself. Human Reproduction. 1993;8(8):1297-1300.
  10. De Mouzon J, Allali F, Bachelot A, et al. Results of the French multicenter study comparing babies born after IVF and after natural conception. Human Reproduction. 1998;13(Abstract Book 1):107-108.
  11. Rimm AA, Katayama AC, Diaz M, Katayama KP. A meta-analysis of controlled studies comparing major malformation rates in IVF and ICSI infants with naturally conceived children. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2004;21(12):437-443. https://doi.org/10.1007/s10815-004-8760-8
  12. Савельева Г.М., Касьянова Г.В., Дронова Е.М. Вспомогательные репродуктивные технологии: перинатальные исходы и состояние детей. Проблемы репродукции. 2014;6:35-39.
  13. Hoorsan H, Mirmiran P, Chaichian S, Moradi Y, Hoorsan R, Jesmi F. Congenital malformations in infants of mothers undergoing assisted reproductive technologies: a systematic review and meta-analysis study. Journal of Preventive Medicine and Public Health. 2017;50(6):347-360. https://doi.org/10.3961/jpmph.16.122
  14. Hansen M, Kurinczuk J, Jennifer J, Burton P, Bowe C. Assisted reproductive technology and major birth defects in Western Australia. Obstetrics & Gynecology. 2012;120(4):852-863. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e318269c282
  15. Rimm AA, Katayama AC, Katayama KP. A meta-analysis of the impact of IVF and ICSI on major malformations after adjusting for the effect of subfertility. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2011;28(8):699-705. https://doi.org/10.1007/s10815-011-9583-z
  16. Fauser BC, Devroey P, Diedrich K, Balaban B, Bonduelle M, Delemarre-van de Waal HA, Estella C, Ezcurra D, Geraedts JP, Howles CM, Lerner-Geva L, Serna J, Wells D; Evian Annual Reproduction (EVAR) Workshop Group 2011. Health outcomes of children born after IVF/ICSI: a review of current expert opinion and literature. Reproductive BioMedicine Online. 2014;28(2):162-182. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.10.013
  17. Belva F, Bonduelle M, Roelants M, Verheyen G, Van Landuyt L. Neonatal health including congenital malformation risk of 1072 children born after vitrified embryo transfer. Human Reproduction. 2016;31,(7):1610-1620. https://doi.org/10.1093/humrep/dew103
  18. Chen L, Yang T, Zheng Z, Yu H, Wang H, Qin J. Birth prevalence of congenital malformations in singleton pregnancies resulting from in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection worldwide: a systematic review and metaanalysis. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2018;297(5):1115-1130. https://doi.org/10.1007/s00404-018-4712-x
  19. Boulet SL, Kirby RS, Reefhuis J, Kirby R, Reefhuis J, Zhang Y, Sunderam S, Cohen B, Bernson D, Copeland G, Bailey M, Jamieson D, Kissin D. Assisted reproductive technology and birth defects among liveborn infants in Florida, Massachusetts, and Michigan, 2000—2010. JAMA Pediatrics. 2016;170(6):e154934. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2015.4934
  20. Lacamara C, Ortega C, Villa S, Pommer R, Schwarze JE. Are children born from singleton pregnancies conceived by ICSI at increased risk for congenital malformations when compared to children conceived naturally? A systematic review and metaanalysis. JBRA Assisted Reproduction. 2017;21(3):251-259. https://doi.org/10.5935/1518-0557.20170047
  21. Chapin RE, Robbins WA, Schieve LA, Sweeney AM, Tabacova SA, Tomashek KM. Off to a good start: the influence of pre- and periconceptional exposures, parental fertility, and nutrition on children’s health. Environmental Health Perspectives. 2004;112(1):69-78. https://doi.org/10.1289/ehp.6261
  22. Amoako AA, Nafee TM, Ola B. Epigenetic influences during the periconception period and assisted reproduction. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2017;1014:15-39. https://doi.org/10.1007/978-3-319-62414
  23. Barker DJ. The origins of the developmental origins theory. Journal of Internal Medicine. 2007;261(5):412-417. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2007.01809.x
  24. Эпигенетика. Под ред. Закиян С.М., Власова В.В., Дементьевой Е.В. Новосибирск: Издательство СО РАН; 2012:89-106.
  25. Weinhold B. Epigenetics: the science of change. Environmental Health Perspectives. 2006;114(3):A160-A167. https://doi.org/10.1289/ehp.114-a160
  26. Roach J, Bronner F, Oreffa R. Epigenetic aspects of chronic diseases. London: Springer, 2011.
  27. Baird J, Jacob C, Barker M Fall C, Hanson M, Harvey NC, Inskip HM, Kumaran K, Cooper C. Developmental origins of health and disease: a life course approach to the prevention of non-communicable diseases. Healthcare. 2017;5(1):14-23. https://doi.org/10.3390/healthcare5010014
  28. Никитин А.И., Сергеев О.В., Суворов А.Н. Влияние вредных факторов среды на репродуктивную, эндокринную системы и эпигеном. М.: Акварель, 2016.
  29. Market-Velker BA, Zhang L, Magri L, Bonvissuto AC, Mann MR. Dual effects of superovulation: loss of maternal and paternal imprinted methylation in a dose-dependent manner. Human Molecular Genetics. 2010;19(1):36-51. https://doi.org/10.1093/hmg/ddp465
  30. Muzii L, Mogli M, Gioia L. In vitro maturation of oocytes from stimulated cycles: hypometilation and higher incidence of DNA fragmentation. Human Reproduction. 2011;26(suppl1):i281.
  31. Sato A, Otsu E, Negichi H, Utsunomiya T, Arima T. Aberrant DNA metilation of imprinted loci in superovulated oocytes. Human Reproduction. 2007;22(1):26-35. https://doi.org/10.1093/humrep/del31623
  32. Ji M, Wang X, Wu W, Guan Y, Liu J, Wang J, Liu W, Shen C. ART manipulation after controlled ovarian stimulation may not increase the risk of abnormal expression and DNA methylation at some CpG sites of H19, IGF2 and SNRPN in foetuses: a pilot study. Reproductive Biology and Endocrinology. 2018;16(1):63. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0344-z
  33. Mussa A, Molinatto C, Cerrato F, Palumbo O, Carella M, Baldasarre G, Carli D, Peris C, Riccio A, Ferrero GB. Assisted reproductive techniques and risk of Beckwith—Wiedemann Syndrome. Pediatrics. 2017;140(1):e20164311. https://doi.org/10.1542/peds.2016-4311
  34. Uk A, Collardeau-Frachon S, Scanvion Q, Michon L, Amar E. Assisted reproductive technologies and imprinting disorders: results of a study from a French congenital malformations registry. European Journal of Medical Genetics. 2018;61(9):518-523. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2018.05.017
  35. Lidegaard O, Pinburg A, Andersen A. Imprinting diseases and IVF. Danish National IVF Cohort study. Human Reproduction. 2005;20(4):950-954. https://doi.org/10.1093/humrep/deh714
  36. El Hajj N, Haertle L, Dittrich M, Denk S, Lehnen H, Hahn T, Schorsch M, Haaf T. DNA methylation signatures in cord blood of ICSI children. Human Reproduction. 2017;32(8):1761-1769. https://doi.org/10.1093/humrep/dex209
  37. Bowdin S, Allen C, Kirby G, Brueton L, Afnan M, Barratt C, Kirkman-Brown J, Harrison R, Maher ER, Reardon W. A survey of assisted reproductive technology births and imprinting disorders. Human Reproduction. 2007;22(12):3237-32340. https://doi.org/10.1093/humrep/dem268
  38. Ludwig M, Katalinic A, Gross S, Sutcliffe A, Varon R, Horsthemke B. Increased prevalence of imprinting defects in patients with Angelman syndrome born to subfertile couples. Journal of Medical Genetics. 2005;42(4):289-291. https://doi.org/10.1136/jmg.2004.026930
  39. Litzky JF, Deyssenroth MA, Everson TM, Armstrong DA, Lambertini L, Chen J, Marsit CJ. Placental imprinting variation associated with assisted reproductive technologies and subfertility. Epigenetics. 2017;12(8):653-661. https://doi.org/10.1080/15592294.2017.1336589
  40. Tang Q, Pan F, Yang J, Fu Z, Lu Y, Wu X, Han X, Chen M, Lu C, Xia Y, Wang X, Wu W. Idiopathic male infertility is strongly associated with aberrant DNA methylation of imprinted loci in sperm: a case-control study. Clinical Epigenetics. 2018;10(1):134. https://doi.org/10.1186/s13148-018-0568-y
  41. Whitelaw N, Bhattacharya S, Hoad G, Horgan GW, Hamilton M, Haggarty P. Epigenetic status in the offspring of spontaneous and assisted conception. Human Reproduction. 2014;29(7):1452-1458. https://doi.org/10.1093/humrep/deu094
  42. Мотренко Т. Вспомогательные репродуктивные технологии и риск эпигенетического перепрограммирования у потомства. Проблемы репродукции. 2016;22(4):52-59. ] https://doi.org/10.17116/repro201622452-59
  43. Choufani S, Turinsky AL, Melamed N, Greenblatt E, Brudno M, Bérard A, Fraser WD, Weksberg R, Trasler J, Monnier P, Study Group FTDC. Impact of Assisted Reproduction, Infertility, Sex, and Paternal Factors on the Placental DNA Methylome. Human Molecular Genetics. 2018. Epub ahead of print. https://doi.org/10.1093/hmg/ddy321
  44. Эпигенетические нарушения экспрессии генов и наследственная патология у человека. Введение в молекулярную медицину. М.: Медицина, 2004:94-146.
  45. Thornburg K, Shannon J, Thuillier P, Turker M..In utero life and epigenetic predisposition for disease. Advances in Genetics. 2010;71:57-78. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-380864-6.00003-1
  46. Pontesilli M, Painter RC, Grooten IJ, van der Post JA, Mol BW, Vrijkotte TG, Repping S, Roseboom TJ. Subfertility and assisted reproduction techniques are associated with poorer cardiometabolic profiles in childhood. Reproductive BioMedicine Online. 2015;30(3):258-267. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.11.006
  47. Shiloh SR, Sheiner E, Wainstock T, Walfisch A, Segal I, Landau D, Harlev A. Long-term cardiovascular morbidity in children born following fertility treatment. Journal of Pediatrics. 2019;204:84-88.e2. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2018.08.070