В последние годы проблема мужского бесплодия находится под пристальным вниманием исследователей всего мира. По данным Всемирной организации здравоохранения, мужское бесплодие рассматривается как потенциальная угроза развитию общества.

Результаты исследований, проведенных L. Hou и соавт. [1], H. Chen и соавт. [2], Y. Yang и соавт. [3], показали увеличение числа случаев бесплодия, обусловленного низким уровнем выработки тестостерона. Андрогены, в частности тестостерон, влияют на процессы сперматогенеза, следовательно, и на половую функцию в целом. В присутствии половых стероидов происходит дифференцировка гипоталамической области промежуточного мозга; осуществляется формирование первичных и вторичных половых признаков; половые стероиды стимулируют эритроцитопоэз, участвуют в поддержании мышечной массы и в целом активируют анаболические процессы.

Известно, что ключевую роль в процессе синтеза и секреции тестостерона играют клетки Лейдига. Интерстициальные гландулоциты располагаются в межуточной ткани между извитыми семенными канальцами и составляют 2—4% от общего числа клеток семенника [3]. Тестостерон синтезируется в зрелых клетках Лейдига, активность которых зависит от секреции лютеинизирующего гормона гипофизом [4]. Лютеинизирующий гормон связывается с рецепторами на плазматической мембране клеток Лейдига и активирует аденилатциклазу, под действием которой происходит увеличение выработки циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке, что приводит к быстрому транспорту холестерина с внешней мембраны митохондрий на внутреннюю посредством стероидогенного острого регуляторного белка (StAR).

Впоследствии начинается многоступенчатый процесс синтеза тестостерона из холестерина — стероидогенез. Данный процесс катализируют 4 фермента: CYP11A1, 3b-гидроксистероиддегидрогеназа (HSD3B), цитохром P450 17α-гидроксилазы (CYP17A1) и 17b-гидроксистероиддегидрогеназа 3-го типа (HSD17B3) [5]. Стероидогенная активность клеток Лейдига напрямую регулируется гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью.

В настоящее время для лечения пациентов с низким уровнем выработки андрогенов используют заместительную терапию тестостероном, результатом которой является некоторое ослабление симптомов заболевания. Однако заместительная терапия имеет ряд побочных эффектов, которые снижают скорость сперматогенеза и увеличивают риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и предстательной железы [6].

Альтернативным методом лечения мужского гипогонадизма, по мнению E. Pfeil и A. Dobs [7], является трансплантация клеток Лейдига. Трансплантированные клетки Лейдига участвуют в регуляции секреции андрогенов наряду с собственными клетками Лейдига. В то же время применение данного метода имеет свои ограничения, такие как недостаток доноров клеток, риск иммунного отторжения, относительно короткая продолжительность «работы» трансплантированных клеток.

Результаты двух независимых исследований, выполненных R. Ge и соавт. в 2005 и 2006 г. [8, 9], показали, что зрелые клетки Лейдига являются терминальными клетками, которые не обладают способностью к митотическому делению. В связи с этим ученые начали искать способ получения клеток Лейдига посредством дифференцировки стволовых клеток, в частности мезенхимальных стволовых клеток костного мозга человека. Для мезенхимальных стволовых клеток характерны высокая пролиферативная активность, способность к самообновлению, потенциальная возможность разнонаправленной дифференцировки.

S. Kale и соавт. [10] на экспериментальной модели острой почечной недостаточности у мышей установили, что пересаженные мезенхимальные стволовые клетки могут дифференцироваться в эпителиоциты почечных канальцев, тем самым восстанавливая структуру и функцию почек.

Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга, пересаженные в семенники, могут существенно восстанавливать поврежденный сперматогенный пласт у крыс [1]. Кроме того, мезенхимальные стволовые клетки вызывают выработку цАМФ in vitro, что в свою очередь говорит о способности данных клеток дифференцироваться в клетки Лейдига и соответственно синтезировать тестостерон [1]. Дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в клетки Лейдига происходит под влиянием гонадотропных гормонов.

Учитывая изложенное, следует отметить, что мезенхимальные стволовые клетки костного мозга можно применять в клинической практике для лечения пациентов с низким уровнем выработки андрогенов.

В то же время применение стволовых клеток сопряжено с риском развития опухолей, а также имеет ряд этических проблем. В связи с этим изучен метод перепрограммирования фибробластов в клетки Лейдига, что, возможно, является более безопасным путем, поскольку при этом снижается риск возникновения тератом, связанных с применением плюрипотентных стволовых клеток [11, 12].

Фибробласты часто используются для исследований по репрограммированию, поскольку их можно получить из множества источников при помощи малоинвазивных процедур. Они могут быть легко размножены in vitro, тем самым обеспечивают источник специфичных клеток для пациента, что позволяет избежать иммунных отторжений [13—15].

Y. Yang и соавт. [3] изучили влияние 11 факторов транскрипции на гормональную активность клеток Лейдига и выделили среди них наиболее важные: Dmrt1, Gata4 и Nr5a1. После успешного перепрограммирования фибробластов в клетки, подобные клеткам Лейдига, полученные клетки пересажены в семенники мышей. Клетки успешно прижились и начали функционировать, результатом стало восстановление нормального уровня тестостерона.

Полученные данные свидетельствуют о потенциальной возможности фибробластов дифференцироваться в лейдигоподобные клетки под действием определенных факторов, что может в дальнейшем применяться в репродуктивной медицине.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сизоненко Максим Леонидович, д.м.н., ЮУГМУ, Челябинск, Россия; https://orcid.org/0000-0003-4105-6003

Брюхин Геннадий Васильевич — д.м.н., ЮУГМУ, Челябинск, Россия;

Шереметьева Мария Алексеевна — ЮУГМУ, Челябинск, Россия; https://orcid.org/0000-0002-1740-5245; e-mail: sunny.ruska@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: М.А. Шереметьева — ЮУГМУ, Челябинск, Россия; e-mail: sunny.ruska@mail.ru

Corresponding author: M.A. Sheremeteva — Federal State Budget Educational Institution of Higher Education «South Ural State Medical University» of the Ministry of Health of the Russia (SUSMU); e-mail: sunny.ruska@mail.ru