Введение

Псориатический артрит (ПсА) является хроническим иммуновоспалительным ревматическим заболеванием (ИВРЗ), характеризующимся поражением суставов и осевого скелета, а также внесуставными проявлениями: псориазом, воспалительными заболеваниями кишечника и увеитом [1, 2]. В обновленных рекомендациях EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology, 2023) по лечению ПсА с помощью фармакологических средств изложены 7 основных принципов, обеспечивающих терапевтическую стратегию, которая направлена на достижение ремиссии или минимальной активности болезни. По сравнению с предыдущими рекомендациями EULAR (2019) сопутствующие заболевания по значимости изложены в следующей последовательности: ожирение, метаболический синдром, сердечно-сосудистая патология и депрессия [3, 4].

Описанные коморбидные заболевания, ассоциированные с ПсА, сочетаются с дефицитом тестостерона у мужчин, что может ускорить их развитие [5]. Результаты предшествующих исследований говорят о высокой частоте дефицита тестостерона при ИВРЗ, в частности при ПсА [6]. Так, показано наличие андрогенодефицита у каждого 3-го пациента с ПсА. Пациенты со сниженным уровнем тестостерона были статистически значимо старше, у них был более высокий индекс массы тела [7]. Для большинства ИВРЗ характерен половой диморфизм, однако ПсА примерно одинаково часто болеют мужчины и женщины [2]. С учетом большого пула мужчин с ПсА актуальным может быть изучение вопросов мужского репродуктивного здоровья, в частности синдрома гипогонадизма.

Частота гипогонадизма в мужской популяции варьирует от 5% у лиц без серьезных хронических заболеваний, однако наличие некоторых заболеваний, в первую очередь ожирения и сахарного диабета, характеризуется увеличением частоты гипогонадизма до 30% [8]. Диагностика гипогонадизма основывается на клинической картине, включающей нарушение сексуальной сферы, общесоматические и психологические симптомы, а также на результатах анализа крови на общий тестостерон. Пороговым значением является уровень <12,0 нмоль/л.

Для скрининга в рутинной клинической практике симптомов андрогенодефицита могут быть использованы опросники, наиболее часто применяют опросник возрастных симптомов мужчины (Aging Males’ Symptoms — AMS), который характеризуется высокой чувствительностью (>80% в общей популяции) [9].

Цель исследования — оценить чувствительность и специфичность опросника AMS для диагностики гипогонадизма у пациентов с ПсА.

Материалы и методы

Проведено одномоментное исследование 80 мужчин с достоверным диагнозом ПсА (соответствующим критериям CASPAR 2006 г.), находившихся на стационарном лечении в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» в период с мая 2024 г. по сентябрь 2024 г.

Критерии невключения: наличие анамнеза применения андроген-депривационной терапии по поводу злокачественных новообразований, а также прием препаратов тестостерона или его синтетических производных и стимуляторов синтеза эндогенного тестостерона.

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Для скрининга клинических признаков дефицита тестостерона все исследуемые мужчины заполняли опросник AMS, состоящий из 17 вопросов. Опросник включает вопросы, оценивающие соматические (вопросы 1—5, 9—10), психологические (6—8, 11, 13) и сексуальные (12, 14—17) симптомы, которые могут быть обусловлены андрогенодефицитом. Подозрение на андрогенодефицит фиксировалось при общей оценке >26 баллов. Общая оценка 27—36 баллов означала, что выраженность симптомов легкая, 37—49 баллов — умеренная, 50 баллов и более — выраженная.

Лабораторная диагностика гипогонадизма проведена путем определения уровня тестостерона на анализаторе Cobas e411 («Roche Diagnostics GmbH», Германия) с помощью наборов Elecsys Testosterone II cobas e analyzers/TESTO II («Roche Diagnostics GmbH», Германия). Гипогонадизм диагностировали при уровне общего тестостерона крови ≤12,0 нмоль/л.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием методов параметрической и непараметрической статистики программы Statistica 12.5 («StatSoft Inc.», США). В зависимости от характера распределения результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения или медианы с интерквартильным размахом — Me [25-й; 75-й процентили]. Для изучения взаимосвязи показателей и других количественных показателей проведен корреляционный анализ по Спирмену или Пирсону в зависимости от нормальности распределения показателя. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

При изучении валидности опросника AMS для определения оптимального количества баллов (порогового значения), распознающих андрогенодефицит у пациентов с ПсА, использована ROC-модель.

Результаты

Средний возраст пациентов составил 43,0 [33,0; 51,8] года. Средняя длительность заболевания — около 7 лет. Гипогонадизм (снижение уровня тестостерона <12,0 нмоль/л) выявлен у 36,3% пациентов. У большинства пациентов отмечена умеренная или высокая активность ПсА. Подробная клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. Здесь и в табл. 2: ПсА — псориатический артрит; ЧБС — число болезненных суставов; ЧПС — число припухших суставов; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ИМТ — индекс массы тела; ГИБП — генно-инженерные биологические препараты; СОЭ — скорость оседания эритроцитов.

Симптомы андрогенодефицита по результатам проведенного анкетирования заподозрены у 78,8% пациентов. Средняя общая оценка в баллах по опроснику AMS составила 35,0 [28,0;46,0]. Легкая степень выраженности симптомов андрогенодефицита выявлена у 33,8% пациентов, умеренная — у 26,2%, тяжелая — у 18,8%. Из 28 пациентов с гипогонадизмом у 7 количество баллов по данным опросника AMS было <27, что означает ложноотрицательный результат.

При проведении ROC-анализа площадь кривой составила 0,513 (95% ДИ 0,382—0,644; p=0,85), т.е. модель не была статистически значимой (см. рисунок). В точке 27 баллов чувствительность опросника составила 78,4%, специфичность — 24,1%. Диагностическая точность опросника составила 38,8%, прогностическая ценность положительного результата — 33,3%, прогностическая ценность отрицательного результата — 58,8%.

ROC-модель эффективности опросника AMS в диагностике гипогонадизма.

При проведении корреляционного анализа выявлено полное отсутствие статистически значимых связей между уровнем тестостерона и общей оценкой в баллах, а также отдельными компонентами опросника AMS (табл. 2). Однако выявлены статистически значимые положительные корреляции (преимущественно по общему количеству баллов, соматическим и сексуальным вопросам) с возрастом, стажем ПсА, индексом активности BASDAI, но не DAPSA. Обнаружены отрицательные корреляции между отдельными компонентами опросника AMS с уровнем гемоглобина и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ).

Таблица 2. Корреляция основных количественных показателей с уровнем тестостерона

Примечание. * — статистически значимая связь по Спирмену. ФН — функциональная недостаточность, ШОП — шейный отдел позвоночника.

Обсуждение

Результаты нашего исследования показали, что, несмотря на высокую частоту гипогонадизма в изучаемой выборке, опросник AMS имел низкие диагностическую точность, специфичность и прогностическую ценность у пациентов с ПсА. Это, вероятно, связано с тем, что многие симптомы, оцениваемые AMS, не только могут быть обусловлены недостаточностью тестостерона, но и быть проявлением самого ИВРЗ, а также сопутствующих расстройств тревожно-депрессивного спектра. Отсутствие взаимосвязи между оценкой в баллах по опроснику AMS и уровнем тестостерона, с одной стороны, подтверждается проведенным корреляционным анализом. С другой стороны, корреляционный анализ показал связь между активностью псориатического спондилита, отражаемой индексом BASDAI, с количеством баллов по AMS, что косвенно подтверждает предположение о вкладе ПсА в его низкую диагностическую значимость. Другими факторами, которые могли вносить вклад в более высокую оценку в баллах, были выраженность функциональных нарушений, снижение уровня гемоглобина, а также снижение почечной функции.

В ранее проведенных исследованиях отмечена взаимосвязь уровня мужских половых гормонов и ИВРЗ. В частности, показано, что некомпенсированный гипогонадизм у мужчин, а также прием андрогендепривационной терапии сопровождались увеличением риска развития ревматоидного артрита (РА) [10]. Провоспалительные цитокины, в первую очередь фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), могут оказывать влияние на синтез тестостерона и его превращение в эстрогены за счет модуляции активности соответствующих ферментов стероидогенеза. Показана также активация путей, реализующих механизмы аутовоспаления (NF-κB) при снижении уровня тестостерона, а применение терапии тестостероном оказывает ингибирующий эффект на продукцию интерлейкинов-1β, -6 и ФНО-α [11]. Кроме того, отмечена взаимосвязь дефицита тестостерона и развития абдоминального ожирения, а также нарушений липидного и углеводного обмена, наличие которых может затруднять достижение ремиссии ПсА [12].

Опросник AMS разработан в 1999 г. в первую очередь для оценки тяжести возможных симптомов андрогенодефицита в динамике, а также для оценки динамики жалоб на фоне применения тестостеронзаместительной терапии [13]. В значительной мере опросник AMS предложен из-за отсутствия стандартизированной шкалы не только для измерения наличия возрастных симптомов, но и для оценки тяжести этих симптомов и их влияния на качество жизни. Оценка по опроснику AMS проводится по 17 вопросам, каждый из которых в зависимости от выраженности симптома может быть оценен от 1 (нет) до 5 (крайне тяжелая) баллов [14]. Чувствительность опросника AMS составляет 83—96%, специфичность — 24—39%, что сопоставимо с опросником для выявления дефицита тестостерона ADAM [13, 15]. Как и опросники ADAM, МИЭФ-5, AMS переведен на другие языки и используется для скрининга симптомов гипогонадизма [16].

Показано, что общая оценка в баллах по опроснику AMS хорошо коррелирует с тяжестью симптомов, отражающих андрогенодефицит [17]. В некоторых исследованиях не удалось выявить корреляцию результатов опросника с уровнем тестостерона [18], в то время как в других — показана статистически значимая отрицательная корреляция оценки в баллах по AMS с уровнем свободного, биодоступного и общего тестостерона [15, 19]. При сравнении эффективности отдельных подшкал в диагностике андрогенодефицита отмечено отсутствие корреляции соматического и психологического компонентов опросника с уровнем общего и свободного тестостерона, однако для вопросов, касающихся сексуальной сферы, показана статистически значимая корреляция со снижением уровня андрогенов [15, 20].

На сегодняшний день изучение применения опросника AMS у пациентов с ИВРЗ представлено одним исследованием с включением больных РА. В исследовании А.А. Кондрашова и Н.А. Шостак среди 96 пациентов, у 13,6% из которых выявлено снижение уровня общего тестостерона <12 нмоль/л, с помощью опросника AMS обнаружены симптомы андрогенодефицита в 87,5% случаев. При проведении корреляционного анализа между данными опросника AMS и активностью заболевания по DAS28 выявлена умеренная прямая корреляционная связь (r=0,324, p=0,001). При сравнении оценок отдельных компонентов опросника с активностью заболевания отмечена умеренная прямая корреляционная связь с соматическими симптомами (r=0,451, p<0,001) и слабая прямая корреляция с психологическими симптомами (r=0,213, p=0,037), в то время как связи с сексуальными симптомами, которые являются наиболее важными признаками гипогонадизма, не было (p=0,5) [21].

Еще в одном исследовании изучена эффективность опросника AMS у пациентов с псориазом без ПсА (n=30) [22], при этом авторы приняли более высокое пороговое значение 37 баллов как подозрительное в отношении дефицита тестостерона. В данном исследовании, в отличие от результатов нашего исследования, уровень общего тестостерона имел значимую обратную корреляцию с общим количеством баллов по опроснику AMS (r=–0,4; p<0,05), а также с сексуальной составляющей опросника (r=–0,4; p<0,05). Примерно 60% пациентов со сниженным уровнем тестостерона достигли результата 37 баллов по опроснику AMS, однако оценка чувствительности и специфичности опросника в данном исследовании не проводилась. Наличие статистически значимых корреляционных связей между уровнем общего тестостерона и баллом опросника AMS в этом исследовании, в отличие от наших результатов, может быть обусловлено отсутствием поражения суставов в исследованной выборке.

Заключение

В настоящем исследовании показана низкая диагностическая точность опросника AMS в отношении выявления андрогенодефицита у мужчин с псориатическим артритом, что может быть обусловлено существенным вкладом в его балльную оценку активности процесса и функциональных нарушений. С учетом высокой частоты гипогонадизма по результатам настоящего и предыдущих исследований, а также влияния гипогонадизма на развитие метаболических нарушений, распространенность которых при псориатическом артрите высока, вероятно, целесообразно применение лабораторного скрининга уровня тестостерона у мужчин с данной патологией.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Паневин Т.С., Зоткин Е.Г., Коротаева Т.В.; сбор и обработка материала — Паневин Т.С., Самаркина Е.Ю., Салянова Е.П.; статистический анализ данных — Глухова С.И.; написание текста — Паневин Т.С.; научное редактирование — Зоткин Е.Г., Коротаева Т.В.

Финансирование: исследование выполнено в рамках государственного задания по теме №125020501435-8 «Эволюция аксиальных спондилоартритов на основе комплексного динамического изучения молекулярно-биологических, молекулярно-генетических, клинико-визуализационных факторов прогрессирования заболевания, качества жизни, коморбидности и таргетной инновационной терапии».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Panevin T.S., Zotkin E.G., Korotaeva T.V.; data collection and processing — Panevin T.S., Samarkina E.Yu., Salyanova E.P.; statistical analysis — Glukhova S.I.; text writing — Panevin T.S.; scientific editing — Zotkin E.G., Korotaeva T.V.

Funding: the study was carried out as a part of government task on «Evolution of axial spondyloarthritis based on comprehensive dynamic examination of molecular biological, molecular genetic, clinical visualizing factors of disease progression, life quality, comorbidity and target innovative therapy» theme No. 125020501435-8.