Витамин D и репродуктивное здоровье женщин

Авторы:
  • С. Ю. Калинченко
    Кафедра эндокринологии ФПК МР «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия, 117198
  • М. И. Жиленко
    Клиника профессора Калинченко
  • Д. А. Гусакова
    НИИ урологии им. Н.А. Лопаткина - филиала «НМИРЦ»
  • Раен Тюзиков
    Клиника профессора Калинченко
  • Г. Ж. Мсхалая
    Клиника профессора Калинченко
  • К. С. Саблин
    клиника репродукции «МАМА»
  • А. В. Дымова
    Клиника профессора Калинченко ,Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991
Журнал: Проблемы репродукции. 2016;22(4): 28-36
Просмотрено: 5191 Скачано: 2677

Традиционные представления о витамине D связаны прежде всего с его ключевой ролью в кальциево-фосфорном обмене и влиянии на минеральную плотность костной ткани [1]. Эти «классические» функции витамина D были известны достаточно давно, поэтому данный витамин широко применялся для профилактики рахита у детей, для профилактики и лечения остеопороза у взрослых. В последнее время представления о витамине D пересмотрены, поскольку стало известно, что витамин D является по сути стероидным гормоном, необходимым для обеспечения широкого спектра физиологических процессов во всех органах.

Метаболизм и основные эффекты витамина D

Витамин D объединяет группу веществ. Лучше всего знакомы холекальциферол -витамин D3 и эргокальциферол - витамин D2. Витамин D3 синтезируется в коже человека и животных из 7-дегидрохолестерола (производного холестерина -7-DHС) под воздействием УФ-В лучей солнечного света, а также поступает в организм из пищевых продуктов животного происхождения (рыбий жир, сливочное масло, яйца, молоко). Витамин D2 можно получить только из пищи растительного происхождения (дрожжи, хлеб, грибы, некоторые овощи). Витамины D2 и D3 биологически инертны. Для активации и превращения в активную форму D-гормона в организме должны пройти два процесса химического превращения (гидроксилирования). Первый происходит преимущественно в печени и превращает витамин D3 в 25-гидроксивитамин D [25 (OH)D], также известный как кальцидол. Второе гидроксилирование происходит преимущественно в почках с участием фермента CYP27B1 - α-гидроксилазы, и его результатом является синтез биологически активного 1,25-дигидроксивитамина D [1,25 (OH)2D], или кальцитриола [2]. Ограничению образования активной формы витамина способствует стимуляция фермента CYP24A1 (24-гидроксилазы), который превращает кальцитриол в неактивную, водорастворимую форму кальцитроевой кислоты, в дальнейшем выводимой из организма с желчью [1, 5] (см. таблицу, рис. 1).

Формы и метаболиты витамина D в организме человека

Рис. 1. «Классические» и «неклассические» эффекты витамина (гормона) D [1, 2, 5].

В отличие от витаминов, к активной форме витамина D [1,25 (OH)2D, или кальцитриол] в клетках различных органов и тканей выявлены специфические рецепторы (Vitamin D Receptors, или VDR), что позволяет классифицировать витамин D как D-гормон, функции которого состоят в способности генерировать и модулировать биологические реакции в тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции генов [3, 4].

VDR относится к семейству ядерных рецепторов, необходимых для реализации действия стероидных гормонов (тестостерон, эстрадиол, кортизол, альдостерон). Содружественным VDR является ретиноидный X-рецептор (RXR) - ядерный рецептор к витамину А. Образованный этими двумя рецепторами комплекс VDR-RXR в присутствии активной формы витамина D [1,25 (OH)2D] связывается с соответствующим участком генома и запускает механизм транскрипции генов с последующей трансляцией соответствующих белковых молекул. Таким образом, замыкается цепь - воздействие витамина D приводит к синтезу конкретных белков, определяющих течение метаболических процессов в клетках и тканях [5-8] (см. рис. 1).

Выявление и изучение ДНК локуса, к которому прикрепляется комплекс VDR-RXR (ассоциированный с 1,25-D), позволило расшифровать многие гены, которые имеют отношение к реализации воздействия витамина D. Часть генов активизируется непосредственно и быстро, часть - опосредованно и в течение определенного промежутка времени, от нескольких часов до нескольких суток [7, 8]. D-гормон регулирует экспрессию около 3% всего генома человека (более 1000 генов, локализованных в разных хромосомах) [5, 8, 9].

Принято выделять «классические» эффекты D-гормона, связанные с его влиянием на кальциево-фосфорный обмен и минеральную плотность костной ткани, и «неклассические» биологические эффекты. К «неклассическим» эффектам D-гормона относят торможение клеточной пролиферации и ангиогенеза, стимуляцию продукции инсулина и кателицидинов (противомикробных пептидов), ингибирование продукции ренина, противовоспалительный, антибактериальный, противораковый, антигипертензивный и ряд других эффектов (см. рис. 1) [1, 2, 5].

Новые представления о витамине D как о мощном стероидном гормоне привели к существенной переоценке его физиологической роли в организме человека в разные периоды его жизни. Оказалось, что достаточный уровень D-гормона необходим на протяжении всей жизни: от периода внутриутробного развития до самой глубокой старости, поскольку он регулирует крайне важные гены, отвечающие за синтез половых гормонов и регуляцию углеводного обмена, нарушение функции которых закономерно сопровождаются низкой продолжительностью и качеством жизни. Систематический обзор, куда вошло 290 проспективных когортных рандомизированных исследований, отразил влияние уровня витамина D на 172 основных физиологических показателя здоровья человека, связанные с риском различных возраст-ассоциированных заболеваний. Дефицит витамина D является маркером плохого состояния здоровья, независимо от того, является ли этот дефицит фактической причиной ухудшения данного показателя здоровья или ассоциирован с другими факторами [10].

Последние эпидемиологические и экспериментальные данные [11-20] показали, что низкий уровень витамина D тесно связан с высоким риском общей смертности, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний (в основном рак молочной железы, рак предстательной железы и толстой кишки), саркопении (дефицит мышечной массы), ожирения, метаболического синдрома, а также инсулинорезистентности и сахарного диабета (СД) 1-го и 2-го типа у взрослых людей.

Распространенность дефицита витамина D и критерии постановки диагноза

Дефицит витамина D в XXI веке - это новая метаболическая пандемия. Особенно подвержены развитию дефицита витамина D люди, проживающие севернее 35-й параллели (в Северном полушарии), что обусловлено недостаточным уровнем инсоляции бо́льшую часть года (рис. 2) [2].

Рис. 2. Географические зоны риска дефицита/недостаточности витамина (гормона) D [2].

Как видно на рис. 2, в зону риска дефицита/недостаточности витамина D попадают жители всей территории России, Европы, практически всей Северной Америки, что неудивительно, так как угол падения УФ-В лучей в этих регионах Земного шара не позволяет полноценно использовать механизм синтеза витамина D3 в коже.

Современные данные о распространенности дефицита витамина D в популяции жителей Земли неоднозначны, что во многом объясняется географией района исследования, особенностями и уровнем годовой инсоляции, климатом, характером и привычками питания местных жителей и т. д. Однако, согласно данным достоверных исследований [21-23], в том числе и российских, можно утверждать, что не менее 50% населения Земного шара имеют в той или иной выраженности дефицит витамина D. В группе риска по развитию дефицита витамина D находятся грудные младенцы, пожилые люди, люди с ограниченным пребыванием на солнце, темнокожие, люди с ожирением, с заболеваниями, сопровождающимися нарушением всасывания жиров, в том числе - перенесшие операции шунтирования желудка. С возрастом количество людей в мире с дефицитом витамина D увеличивается до 80-90% [2]. Более того, с возрастом происходит снижение уровня витамина D даже у людей, проживающих в регионах с достаточным уровнем инсоляции. В первую очередь это связано со снижением содержания предшественника витамина D3 - 7-дегидрохолестерола (7-DHС) в коже пожилых людей.

Наиболее адекватным методом оценки достаточности витамина D является определение в крови его промежуточного метаболита 25-гидроксивитамина D [25 (OH)D], который в полной мере отражает суммарное количество витамина D, производимого в коже из 7-DHC под действием УФ-В лучей и получаемого из пищевых продуктов и пищевых добавок, и имеет довольно продолжительный период полураспада в крови - порядка 15 дней [2]. «Золотым стандартом» определения концентрации 25 (ОН)D в крови во всем мире является метод тандемной хроматомасс-спектрометрии (мультистероидный анализ), который позволяет максимально точно (в отличие от наиболее распространенного радиоиммунного анализа - РИА) выявить дефицит или недостаточность витамина D.

Дефицит витамина D определяется как уровень 25 (OH)D в сыворотке крови менее 20 нг/мл (50 нмоль/л). Этого мнения придерживаются также эксперты Международного эндокринологического общества [2]. Многие эксперты считают, что уровень 20-30 нг/мл (50-75 нмоль/л) должен расцениваться как «недостаточность» витамина D, а оптимальный уровень 25 (OH)D составляет более 30 нг/мл (75 нмоль/л). Однако уже сейчас существует ряд исследований, демонстрирующих значительные преимущества в отношении здоровья и качества жизни при достижении более высокого уровня 25 (OH)D [24, 25]. Согласно рекомендациям «The Vitamin D Society», канадского общества экспертов по изучению витамина D (http://www.vitamindsociety.org/benefits.php), оптимальным уровнем 25 (OH)D в сыворотке крови можно считать 40-60 нг/мл (100-150 нмоль/л). Только достижение такой концентрации 25 (OH)D позволит снизить риск возраст-ассоциированных заболеваний, таких как остеопороз, СД 2-го типа, различные виды онкологических заболеваний, и увеличить продолжительность жизни [26].

Влияние витамина D на репродуктивную функцию женщин

Наряду с влиянием на многие жизненно важные процессы в организме человека витамин D играет очень важную роль в регуляции репродуктивной функции как у женщин, так и у мужчин. D-гормон способен воздействовать на репродуктивные органы как напрямую, посредством связывания со своим рецептором (VDR у женщин выявлены в овариальной ткани, эндометрии, фаллопиевых трубах, а также в децидуальной оболочке и плаценте; у мужчин VDR экспрессируются в гладких мышцах придатка яичка, сперматогониях, клетках Сертоли, семенных канальцах, предстательной железе и семенных пузырьках), так и опосредованно, через стимуляцию синтеза стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона, тестостерона), которые необходимы для правильного созревания фолликулов и эндометрия у женщин и нормального сперматогенеза у мужчин [27-32].

В настоящее время существуют убедительные данные о влиянии витамина D на течение ряда гинекологических заболеваний.

Витамин D и эндометриоз

Низкий уровень витамина D ассоциирован с увеличением риска эндометриоза [27]. Согласно данным, полученным в ходе крупного проспективного когортного исследования, проведенного в США (исследование здоровья медицинских сестер II - Nurses’ Health Study II), включавшего 70 566 женщин, плазменный уровень 25 (OH)D обратно коррелировал с частотой встречаемости этого заболевания. Женщины, у которых уровень 25 (OH)D находился в верхнем квартиле, имели на 24% меньшую частоту эндометриоза, чем те, у которых уровень 25 (OH)D находился в пределах нижнего квартиля (ОР 0,76; 95% ДИ 0,60-0,97; p=0,004) [33].

Согласно современным представлениям о патогенезе эндометриоза, это заболевание отвечает всем критериям аутоиммунной патологии. Краеугольным камнем в патогенезе любого аутоиммунного заболевания является воспаление на фоне нарушенной иммунной регуляции в Т- и В-лимфоцитах. Витамин D обладает доказанным антипролиферативным, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. Так, витамин D оказывает существенное влияние на синтез некоторых воспалительных цитокинов, препятствуя транскрипции ряда генов цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), или подавляя факторы транскрипции, участвующие в генерации цитокинов [34]. Предшествующие исследования показали экспрессию VDR в T- и В-лимфоцитах. В частности, экспрессия VDR была выражена только у иммунологически функционально активных пролиферирующих клеток, что позволяет предположить антипролиферативную роль 1,25 (OH)2D для этих клеток [35, 36]. Таким образом, витамин D оказывает мощное модулирующее действие на иммунную систему, а дефицит витамина D может вызывать системный воспалительный ответ, который является основным фактором развития эндометриоза [37, 38].

Дисменорея при эндометриозе является патогномоничным симптомокомплексом и очень часто требует приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) вследствие выраженного болевого синдрома. Проведенное в 2012 г. исследование эффективности витамина D у пациенток с первичной дисменореей в отношении болевого синдрома показало статистически достоверное снижение выраженности боли после приема однократной дозы витамина D 300 000 МЕ в виде холекальциферола (p<0,001) [39]. Таким образом, терапия препаратами витамина D у пациенток с эндометриозом может позволить снизить дозу НПВС или совсем отказаться от этой группы лекарственных веществ, что, несомненно, является неоспоримым преимуществом в лечении этого сложного заболевания.

Витамин D и синдром поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - распространенное гинекологическое заболевание с частотой встречаемости 6-10% в общей популяции, имеющее в последнее время неуклонную тенденцию к росту в связи с вестернизацией питания, малоподвижным образом жизни и высокой распространенностью ожирения. Очень часто СПКЯ является причиной ановуляции и женского бесплодия. Согласно современным эпидемиологическим исследованиям, дефицит витамина D очень часто сочетается с СПКЯ (у 67-85% женщин с СПКЯ отмечается разной степени выраженности дефицит витамина D) [27].

В настоящее время основополагающим фактором в патогенезе СПКЯ признана инсулинорезистентность. Доказано, что витамин D может влиять на чувствительность тканей к инсулину с помощью двух механизмов. Непосредственно - стимулируя экспрессию рецепторов инсулина в клетках [40]. В исследованиях in vitro c культурой промоноцитов человека было продемонстрировано, что воздействие активного метаболита витамина D приводило к повышенной экспрессии мРНК инсулиновых рецепторов и увеличению транспорта глюкозы в клетку в 1,3 раза по сравнению с контрольной культурой клеток [41]. Либо косвенно, за счет увеличения внеклеточного кальция, который необходим для инсулинопосредованных внутриклеточных процессов, в инсулинзависимых тканях [40, 42]. С другой стороны, витамин D находится в тесной взаимосвязи с половыми стероидами, которые также влияют на экспрессию генов инсулинового рецептора и его чувствительность [28, 43]. Половые гормоны являются важнейшими активаторами гена инсулинового рецептора, а тестостерон у лиц обоих полов обеспечивает метаболизм мышечной ткани - основного места утилизации глюкозы в организме. Существует точка зрения, что дефицит витамина D, приводя к дефициту половых гормонов, способствует нарушению соотношения жирозапасающих (пролактин, инсулин, кортизол) и жиросжигающих (гормон роста, катехоламины, половые гормоны, тиреоидные гормоны) факторов. Возникшее и прогрессирующее ожирение уменьшает уровень циркулирующего в крови 25 (ОН)D за счет повышенного захвата жировой тканью и снижения скорости гидроксилирования в печени за счет жирового гепатоза. Это формирует своеобразный «порочный круг патогенеза», характерный для инсулинорезистентности и метаболического синдрома [44]. Сегодня существуют доказательства того, что низкий уровень витамина D может рассматриваться как независимый предиктор формирования и прогрессирования ожирения, ведущего к инсулинорезистентности и СПКЯ [45, 46].

Витамин D и лейомиома

По данным некоторых исследований, дефицит витамина D связан с развитием маточной лейомиомы. Исследования демонстрируют низкий уровень 25 (OH)D у пациенток с высоким риском объемных образований матки и бесплодием [27]. Потенциальный терапевтический эффект витамина D у этой группы пациенток, заключающийся в угнетении роста миоматозных узлов, был подтвержден в исследованиях как на животных, так и с участием людей [27].

Витамин D и результаты вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)

К настоящему времени проведен ряд исследований, изучающих влияние витамина D на результаты ВРТ. Дефицит витамина D ассоциирован с низким количеством беременности и родов и высоким уровнем выкидышей у пациенток после ВРТ. В проспективное исследование по изучению влияния сывороточной концентрации 25 (OH)D на исход экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) были включены 173 женщины. Уровень 25 (OH)D ≥30 нг/мл (75 нмоль/л) был расценен как достаточный, более низкие показатели сывороточной концентрации 25 (OH)D - как недостаточный. Конечной точкой исследования была клиническая беременность. В группе женщин с достаточным уровнем 25 (OH)D частота наступления беременности была значительно выше по сравнению с женщинами из группы с недостаточностью витамина D (52,5% против 34,7%; p<0,001). Данное исследование демонстрирует, что женщины с высоким уровнем витамина D с большей вероятностью могут забеременеть в результате ЭКО [47].

Обращает на себя внимание то, что результаты ВРТ разнятся в зависимости от времени года. Так, более высокие показатели беременности были достигнуты весной и летом, а низкие - осенью. Исследователи связали это с количеством световых часов в течение суток, особенно в северных странах. Зимой снижалось количество овуляций и рецептивность эндометрия по сравнению с многократным увеличением этих показателей летом [32].

Американское исследование, проведенное в группах женщин, принимавших участие в программах ВРТ с переносом донорских яйцеклеток, продемонстрировало, что уровень 25 (OH)D>30 нг/мл (75 нмоль/л) был связан с более высоким количеством беременностей у реципиенток, а также бо́льшим количеством рожденных детей (31% у пациенток с дефицитом витамина D по сравнению с 59% у пациенток с нормальным уровнем витамина D). Данное исследование было интересно тем, что оно улучшало естественную фертильность как у бесплодных, так и фертильных женщин (доноров яйцеклеток). Результаты исследования позволили авторам сделать вывод, что витамин D реализует свой потенциальный эффект действия на фертильность посредством влияния на эндометрий (его структуру и рециптивность), так как биологический материал (яйцеклетка) принадлежал донору [48].

Витамин D является регулятором эндометриальной экспрессии гена HOXA10 (критичного для процесса имплантации), участвует во взаимодействии эмбриона и эндометрия, с помощью различных молекулярных и цитокиновых механизмов улучшая имплантацию эмбриона. Исследования демонстрируют, что достаточный уровень витамина D (25 (OH)D более 30 нг/мл) улучшает результаты ВРТ по количеству клинических беременностей [29, 48-50].

Как подобрать оптимальную дозу витамина D?

Восполнение дефицита витамина D с помощью препаратов витамина D в настоящее время является практически необходимым условием достижения и поддержания нормальной концентрации 25 (OH)D в сыворотке крови. Согласно рекомендациям международных экспертов, для профилактики и лечения дефицита витамина D применяется холекальциферол, или витамин D3, реже используются препараты эргокальциферола, витамина D2 [2]. Подбор оптимальной дозы витамина D проводится в зависимости от исходной концентрации 25 (OH)D в сыворотке крови, измерение которой является обязательным компонентом подбора начальной дозы и исследования достаточности компенсации дефицита на фоне терапии. Схема подбора дозы препарата витамина D3 в зависимости от исходной концентрации 25 (OH)D приведена на рис. 3.

Рис. 3. Расчет ежедневной дозы витамина D для обеспечения его достаточного сывороточного уровня для взрослого человека средней массы 68 кг.

В некоторых источниках литературы вместо международных единиц предлагаются микрограммы. Для этого применяется формула: 1 МЕ = 0,025 мкг, или 1 мкг = 40 МЕ.

Лечебная тактика при подтвержденном дефиците витамина D ставит своей целью быструю коррекцию уровня витамина D в крови до целевых значений более 40 нг/мл и дальнейшую поддерживающую терапию. Взрослым с дефицитом витамина D назначается холекальциферол в дозе 50 000 МЕ в неделю - в течение 8 нед, что эквивалентно 6000 МЕ/сут, с дальнейшим приемом 1500-2000 МЕ холекальциферола в сутки для поддержания достигнутой концентрации витамина D в крови. У пациентов с ожирением, синдромом мальабсорбции или принимающих препараты, нарушающие метаболизм витамина D, холекальциферол применяется в дозах 6000-10 000 МЕ/сут, а поддерживающие дозы обычно составляют 3000-6000 МЕ/сут [2]. Контроль уровня 25 (ОН)D в крови после приема высоких доз холекальциферола рекомендуется проводить через неделю от последнего приема высоких доз препарата, когда установится равновесная концентрация в крови.

Препараты нативного витамина D (холекальциферол или эргокальциферол) предпочтительны для профилактики и коррекции дефицита витамина D у большинства пациентов. Это прежде всего связано с безопасностью применения и долгосрочностью положительного действия на здоровье. Нативный витамин D циркулирует в крови в виде неактивной формы 25 (ОН)D, его легко можно определить в крови в большинстве лабораторий. Организм посредством паратгормона (ПТГ) сам контролирует производство активной формы 1,25 (ОН)2D в зависимости от уровня кальция в крови, что защищает от гиперкальциемии. Необходимость применения активных метаболитов витамина D, к которым относят α-кальцидол [1α(ОН)D] и кальцитриол [1,25 (OH)2D], возникает при вторичном гиперпаратиреозе, вследствие снижения функции почек, когда практически пропорционально снижению скорости клубочковой фильтрации снижается их способность к гидроксилированию (активации) 25 (ОН)D; при гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе, когда гидроксилирования 25 (ОН)D не происходит из-за отсутствия ПТГ или дефекта его рецептора; у пожилых лиц (старше 60-70 лет) и связано с возрастным снижением функции почек и кожи [51, 52].

Токсичность витамина D является редким явлением, связанным со случайным или намеренным употреблением чрезмерно больших количеств витамина D. В исследовании R. Heaney и соавт. [53] у взрослых прием 10 000 МЕ/сут витамина D в виде холекальциферола в течение 5 мес не приводило ни к гиперкальциемии, ни к увеличению экскреции кальция с мочой, которая является наиболее чувствительным индикатором для выявления потенциального токсического влияния витамина D, что подтверждает рациональность максимально допустимого уровня потребления для взрослых 10 000 МЕ/сут.

В клинике проф. Калинченко (Москва) в 2013-2015 гг. были проведены исследования уровня витамина D более чем у 3200 первичных пациентов, обратившихся в клинику с различными жалобами по поводу ухудшения состояния здоровья. В процессе обследования у этих пациентов были определены исходные показатели уровня витамина D и его динамика в ходе лечения.

Методы исследования

Концентрация в пробах крови основного метаболита витамина 25 (ОН)D определялась в лаборатории Архимед методом жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС).

Пациенты были разделены на возрастные группы: до 49 лет (n=2234) и старше 50 лет (n=1047). Достоверных гендерных различий в уровне витамина D не обнаружено, так же как не было заметных колебаний в концентрации витамина D в крови пациентов в возрастных группах 20, 30 и 40 лет.

В результате проведенных исследований выявлено, что уровень витамина D в крови впервые пришедших в клинику пациентов находился в диапазоне от 13,85 до 29,97 нг/мл и в среднем составлял 22,38±0,29 нг/мл у лиц в возрасте до 49 лет включительно и 26,31±0,42 нг/мл у лиц в возрасте старше 50 лет. Оказалось, что в группе пациентов старше 50 лет исходный уровень витамина D в крови был статистически достоверно (р<0,05) выше на 3,93±0,40 нг/мл, чем у пациентов более молодого возраста.

Мы связываем установленную разницу между указанными возрастными группами с проводившейся в нашей стране до 1970 г. витаминизацией витамином D3 декретированных групп населения.

Вплоть до 1970 г. рыбий жир был обязателен к приему всеми детьми, посещавшими детские сады. Врачи прописывали рыбий жир всем подросткам в целях профилактики. Акцент (вполне справедливый) делался на содержащиеся в «классическом» рыбьем жире витамины A и D (витамин D дополнительно вводился в рыбий жир). В этом был определенный смысл: рыбий жир содержал витамины A и D, ненасыщенные жирные кислоты, которых в среднестатистическом рационе советского человека, как тогда считали ученые и руководители советского здравоохранения, было недостаточно.

Обратившимся в клинику пациентам для ликвидации дефицита витамина D в организме назначался холекальциферол (Colecalciferol) в дозе 2500-5000 МЕ до 2015 г. С 2015 г. витамин D начал назначаться в зависимости от исходного уровня (согласно приведенной таблице на рис. 3), и при этом доза витамина D находилась в диапазоне от 5000 до 10 000 МЕ.

Ретроспективный анализ концентрации витамина D в крови пациентов после 2 мес терапии показал, что в результате приема холекальциферола в указанных выше дозировках уровень витамина D повысился на 74% и составил в среднем 41,62±0,79 нг/мл у пациентов, проходивших лечение в 2013-2014 гг. У пациентов, проходивших лечение в 2015 г., уровень витамина D повысился на 86% и составил в среднем 45,11±0,92 нг/мл (р<0,05).

Таким образом, проведенные предварительные исследования с охватом большой когорты пациентов, обратившихся в клинику по разным причинам, выявили очень низкий исходный уровень витамина D в крови жителей Москвы, что еще раз подтверждает существующие данные о пандемии гиповитаминоза D.

Подбор дозы витамина D для коррекции его дефицита в организме должен осуществляться с учетом исходного уровня в пробах крови основного метаболита витамина D - 25-гидрокси витамина D3, определяемого методом ЖХ-МС/МС.

Очевидно, что коррекция дефицита витамина D с учетом его исходного уровня и подбора соответствующей необходимой дозы препарата, согласно таблице на рис. 3, позволяет более эффективно восстанавливать концентрацию витамина D в крови пациентов.

Отдельно хотелось бы остановиться на формах выпуска витамина D, доступных в Р.Ф. На протяжении многих лет в РФ было принято назначать витамин D в водорастворимой и жирорастворимой формах в виде капель. Эти формы в основном используются для профилактики рахита у детей.

В 2016 г. в РФ был зарегистрирован витамин D, выпускаемый компанией «Орион Фарма» под торговым названием Ультра-Д в форме жевательных таблеток с риской для деления по 1000 М.Е. Данная форма выпуска является наиболее удобной для коррекции гиповитаминоза D у взрослых, так как позволяет оптимально подобрать дозу и не требует приема большого количества таблеток/капель ежедневно.

В заключение хотелось бы еще раз отметить, что пандемия дефицита витамина D носит массовый характер, в том числе в РФ, что было подтверждено в нашем исследовании.

В настоящее время уже не вызывает сомнений, что коррекция дефицита витамина D это не только педиатрическая проблема, так как множество заболеваний у лиц и среднего, и пожилого возраста непосредственно ассоциировано с дефицитом витамина D.

Многочисленные исследования подтверждают колоссальное влияние витамина D на репродуктивную систему мужчин и женщин. Именно поэтому, своевременная коррекция дефицита витамина D приобретает огромное значение при решении репродуктивных проблем. Отдельно хотелось бы отметить важность не только коррекции, но и последующей планомерной профилактики дефицита витамина D.

Выбор оптимальной дозы витамина D зависит от исходной концентрации 25 (OH)D в сыворотке крови. Последующие исследования уровня витамина D необходимы для определения достаточности компенсации дефицита на фоне проводимой терапии. Схема оптимальной дозы препарата витамина D3 в зависимости от исходной концентрации 25 (OH)D приведена на рис. 3.

Конфликт интересов отсутствует.

Список литературы:

  1. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис. 2005;152.
  2. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-1930.
  3. Holick MF. Vitamin D deficiency. New Eng J Med. 2007;357:266-281.
  4. Kinuta K, Tanaka H, Moriwake T, Aya K, Kato S, Seino Y. Vitamin D is an important factor in estrogen biosynthesis of both female and male gonads. Endocrinol. 2000;141:1317-1324.
  5. Castro LC. The vitamin D endocrine system. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011;55(8):566-575.
  6. Jones G, Strugnell SA, DeLuca HF. Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiological Reviews. 1998;78:1193-1231.
  7. Jenster G, Spencer TE, Burcin MM, Tsai SY, Tsai MJ, O’Malley BW. Steroid receptor induction of gene transcription: a two-step model. PNAS. 1997;94:7879-7884.
  8. Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, van Etten E, Verstuyf A, Luderer HF, Lieben L, Mathieu C, Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocrine Reviews. 2008;29:720-726.
  9. Blomberg JM, Dissing S. Non-genomic effects of vitamin D in human spermatozoa. Steroids. 2012;77(10):903-909.
  10. Autier P, Boniol M, Pizot C, Mullie P. Vitamin D status and ill health: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:76-89.
  11. Плещева А.В., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Витамин D и метаболизм: факты, мифы и предубеждения. Ожирение и метаболизм. 2012;2:33-42.
  12. Ford JA, MacLennan GS, Avenell A, Bolland M, Grey A, Witham M, RECORD Trial Group. Cardio vascular disease and vitamin D supplementation: trial analysis, systematic review, and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2014;100(3):746-755.
  13. Wehr E, Pilz S, Schweighofer N, et al. Association of hypovitaminosis D with metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2009;161:575-582.
  14. Zittermann A, Prokop S. The role of vitamin D for cardiovascular disease and overall mortality. Adv Exp Med Biol. 2014;810:106-119.
  15. Tomlinson PB, Joseph C, Angioi M. Effects of vitamin D supplementation on upper and lower body muscle strength levels in healthy individuals. A systematic review with meta-analysis. J Sci Med Sport. 2015;18(5):575-580.
  16. Haghsheno MA, Mellström D, Behre CJ, et al. Low 25-OH vitamin D is associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2013;190(2):608-614.
  17. Gandini S, Boniol M, Haukka J, et al. Meta-analysis of observational studies of serum 25-hydroxyvitamin D levels and colorectal, breast and prostate cancer and colorectal adenoma. Int J Cancer. 2011;128(6):1414-1424.
  18. Xu Y, Shao X, Yao Y, et al. Positive association between circulating 25-hydroxyvitamin D levels and prostate cancer risk: new findings from an updated meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1465-1477.
  19. Meyer HE, Robsahm TE, Bjørge T, et al. Vitamin D, season, and risk of prostate cancer: a nested case-control study within Norwegian health studies. Am J Clin Nutr. 2013;97(1):147-154.
  20. Xu Y, He B, Pan Y, et al. Systematic review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk. Tumour Biol. 2014;35(5):4153-4169.
  21. Palacios С, Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;144 PtA:138-145.
  22. Тишова Ю.А., Ворслов Л.О., Жуков А.Ю., Калинченко С.Ю. Распространенность дефицита D-гормона (25ОНD3) у пациентов с ожирением в России: ретроспективное популяционное исследование. Материалы VII Международного конгресса ISSAM. М. 2013;78-79.
  23. Тюзиков И.А. Гормон D-статус у мужчин с андрологической патологией (пилотное исследование). Материалы X Международного Конгресса «Мужское здоровье». Минск. 2014;89-91.
  24. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):18-28.
  25. Pludowski P, Holick MF, Pilz S, Wagner CL, Hollis BW, Grant WB, Shoenfeld Y, Lerchbaum E, Llewellyn DJ, Kienreich K, Soni M. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality - a review of recent evidence. Autoimmun Rev. 2013;12(10):976-989.
  26. The Vitamin D Society. URL. http://www.vitamindsociety.org/benefits.php
  27. Merhi Z, Doswell A, Krebs K, Cipolla M. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):E1137-E1145.
  28. Buggio L, Roncella E, Somigliana E, Vercellini P. Vitamin D and benign gynaecological diseases: A critical analysis of the current evidence. Gynecol Endocrinol. 2015;16:1-5.
  29. Lerchbaum E, Rabe T. Vitamin D and female fertility. Curr Opin Obstet Gynecol. 2014;26(3):145-150.
  30. Lerchbaum E, Obermayer-Pietsch B. Vitamin D and fertility: a systematic review. Eur J Endocrinol. 2012;166(5):765-778.
  31. Aquila S, Guido C, Middea E, et al. Human male gamete endocrinology: 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3) regulates different aspects of human sperm biology and metabolism. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:140.
  32. Anagnostis P, Karras S, Goulis DG. Vitamin D in human reproduction: a narrative review. Int J Clin Pract. 2013;67(3):225-235.
  33. Harris HR, Chavarro JE, Malspeis S, Willett WC, Missmer SA. Dairy-food, calcium, magnesium, and vitamin D intake and endometriosis: a prospective cohort study. Am J Epidemiol. 2013;177(5): 420-430.
  34. Gysemans CA, Cardozo AK, Callewaert H, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 modulates expression of chemokines and cytokines in pancreatic islets: implications for prevention of diabetes in non-obese diabetic mice. Endocrinology. 2005;146 (4):1956-1964.
  35. Provvedini DM, Tsoukas CD, Deftos LJ, Manolagas SC. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science. 1983;221:1181-1183.
  36. Lemire JM, Adams JS, Sakai R, Jordan SC. 1Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 suppresses proliferation and immunoglobulin production by normal human peripheral blood mononuclear cells. J Clin Invest. 1984;74:657-661.
  37. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:26-34.
  38. Shoelson SE, Herrero L, Naaz A. Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterol. 2007;132:2169-2180.
  39. Lasco A, Catalano A, Benvenga S. Improvement of primary dysmenorrhea caused by a single oral dose of vitamin D: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arch Intern Med. 2012;172(4):366-367.
  40. Mathieu C, Gysemans C. Vitamin D and diabetes. Av Diabetol. 2006;22(3):187-193.
  41. Maestro B, Campion J, Davila N, Calle C. Stimulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3 of insulin receptor expression and insulin responsiveness for glucose transport in U-937 human promonocytic cells. Endocr J. 2000;47(4):383-391.
  42. Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:2017-2029.
  43. Nimptsch K, Platz EA, Willett WC, Giovannucci E. Association between plasma 25-OH vitamin D and testosterone levels in men. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(1):106-112.
  44. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Amer J Clin Nutr. 2000;72:690-693.
  45. Compston JE, Vedi S, Ledger JE, Webb A, Gazet JC, Pilkington TR. Vitamin D status and bone histomorphometry in gross obesity. Amer J Clinical Nutr. 1981;34:2359-2363.
  46. Hahn S, Haselhorst U, Tan S, Quadbeck B, Schmidt M, Roesler S, Kimmig R, Mann K, Janssen OE. Low serum 25-hydroxy vitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome. Exper Clin Endocrinol Diab. 2006;114:577-583.
  47. Garbedian K, Boggild M, Moody J, Liu KE. Effect of vitamin D status on clinical pregnancy rates following in vitro fertilization. CMAJ Open. 2013;1(2):E77-E82.
  48. Rudick BJ, Ingles SA, Chung K, Stanczyk FZ, Paulson RJ, Bendikson KA. Influence of vitamin D levels on in vitro fertilization outcomes in donor-recipient cycles. Fertil Steril. 2014;101(2):447-452.
  49. Ozkan S, Jindal S, Greenseid K, Shu J, Zeitlian G, Hickmon C, Pal L. Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010;94(4):1314-1319.
  50. Polyzos NP, Anckaert E, Guzman L, Schiettecatte J, Van Landuyt L, Camus M, Smitz J, Tournaye H. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ICSI. Hum Reprod. 2014;29(9):2032-2040.
  51. Марова Е.И., Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Шварц Г.Я. Альфакальцидол (α-D3) в профилактике и лечении остеопороза. Методические рекомендации. М. 1998;35.
  52. Brown AJ, Dusso AS, Slatopolsky E.Vitamin D analogues for secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 2002;17Suppl 10:10-19.
  53. Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr. 2003;77:204-210.