Согласно современным представлениям, терапевтические возможности стандартного ЭКО и его модификаций (ИКСИ, ЭКО с донорскими ооцитами), дополняемые при необходимости криотехнологиями сохранения женских и мужских гамет и эмбрионов, позволяют преодолевать практически любые формы женского и мужского бесплодия, а также сохранять репродуктивный потенциал для отсроченного использования. Востребованность в данном методе лечения в России и в других развитых странах мира не только сохраняется на достаточно высоком уровне, но и имеет тенденцию к дальнейшему росту [1]. Однако высокая стоимость процедуры, оплата которой ложится исключительно на супружескую пару, существенно сдерживает ее использование. Следует подчеркнуть, что помощь Федерального правительства в обеспечении доступности ЭКО в рамках Программы Обязательного медицинского страхования (ОМС) и в лучшие времена никогда не была способной обеспечить такую доступность для всех нуждающихся в подобной помощи [2]. В современных непростых условиях состояния отечественной экономики, спровоцированных наложенными на нее внешними санкциями, было бы наивным ожидать повышения доступности ЭКО за счет ОМС. В такой ситуации повысить доступность ЭКО может только снижение его цены, по которой приходится по факту расплачиваться самим пациенткам, что диктует необходимость выискивать любые резервы, позволяющие уменьшить затраты на платное лечение без ущерба его качеству.

Очевидно, что одним из резервов для сокращения общих расходов при реализации программы ЭКО является экономия на препаратах гонадотропинов (ГТ) за счет выбора наименее дорогостоящих из них. В настоящее время стоимость препаратов ГТ, расходуемых в одном лечебном цикле ЭКО при адекватном ответе яичников при использовании наиболее популярных длинного протокола с агонистами ГнРГ и короткого протокола с антагонистами ГнРГ, составляет, по нашим наблюдениям, не менее 25—30% от всех затрат, связанных с реализацией каждой попытки достижения индуцированной беременности. Поэтому логично ожидать, что правильно осуществляемый подбор для контролируемых циклов препарата ГТ (исходя из оптимального соотношения цена/качество) может стать тем инструментом, с помощью которого представится возможность уменьшить финансовую нагрузку на пациенток программ ЭКО.

Сегодня на фармацевтическом рынке представлено достаточно много препаратов ГТ, имеющих различный состав (чистый ФСГ или комбинация ФСГ+ЛГ) и происхождение (рекомбинантные и человеческие уринарные). Кроме того, препараты ГТ разделяются на оригинальные и воспроизведенные. Оригинальными препаратами ГТ являются те из них, которые содержат действующие компоненты (только ФСГ или ФСГ+ЛГ), впервые полученные из мочи менопаузальных женщин (менотропины) или культуры клеток гранулезы китайского хомячка (рекомбинантные препараты). Воспроизведенные Г.Т., относимые к дженерикам (от англ. generic — калька), содержат те же активные субстанции, что и оригинальные препараты, которые они копируют, но могут отличаться от них вспомогательными веществами (растворителями, консервантами и др.), а также деталями использованных технологий очистки действующих компонентов. По составу активных субстанций дженерические ГТ также можно классифицировать на ФСГ+ЛГ или только ФСГ-содержащие средства, а по происхождению — на менотропины (человеческие уринарные) и рекомбинантные препараты.

Все дженерические ГТ получили право выхода на фармацевтический рынок по окончании срока защиты монопольных прав на производство копируемых ими оригинальных препаратов. Хотя фирмы-производители дженерических ГТ традиционно подчеркивают фармацевтическую и фармакокинетическую эквивалентность своих препаратов копируемым ими оригиналам, терапевтическая эквивалентность этих двух групп ГТ отнюдь не очевидна. Это связано с тем, что практически ни один регулирующий орган в мире (соответственно и в России) не требует проверки терапевтической эквивалентности дженерика для разрешения производства и реализации на рынке [3]. В противном случае, за счет дополнительных расходов цена конечного продукта будет расти, и дженерик потеряет основное свое преимущество — более низкую цену в сравнении с оригинальным препаратом.

По этой причине представляется весьма актуальным набор фактического материала, позволяющего уточнить терапевтическую сопоставимость оригинальных и дженерических ГТ различного состава и происхождения. Можно ожидать, что получаемые при этом данные будут способствовать нахождению наиболее предпочтительного препарата ГТ для стимулируемых циклов программ ЭКО по критерию цена/качество, что в свою очередь будет служить решению проблемы повышения доступности ЭКО в современных условиях.

Цель исследования — сопоставить терапевтическую эффективность оригинальных и воспроизведенных (дженерических) препаратов гонадотропинов, имеющих различный состав (комбинация ФСГ+ЛГ или чистый ФСГ) и происхождение (человеческие или рекомбинантные), в программах ЭКО в неселективной популяции инфертильных женщин не старше 42 лет.

В соответствии с поставленной целью были проанализированы результаты ЭКО у 695 больных бесплодием не старше 42 лет по показателям частоты наступления беременности на стимулированный цикл и перенос эмбрионов (ЧНБСЦ и ЧНБПЭ) при назначении для активации фолликулогенеза Меногона, Менопура, Мерионала, Хумога, Бравеля, Альтерпура, Гонала-Ф, Пурегона, Фоллитропа и Перговериса. Данные о числе стимулированных циклов (СЦ), выполнявшихся у каждой пациентки однократно с применением перечисленных препаратов, относимых с учетом их состава и происхождения к четырем разным группам, приведены в табл. 1.

Стимуляцию яичников в лечебных циклах ЭКО в большинстве (70—80%) случаев с использованием любого из сопоставлявшихся препаратов ГТ проводили по длинному протоколу down-регуляции с назначением агониста ГнРГ с 21-го дня предшествующего цикла. В 20—30% СЦ для контролируемой стимуляции был использован короткий протокол с антагонистом ГнРГ, назначаемым в фиксированном режиме.

Подбор стартовой дозы ФСГ, входящей в состав того или иного препарата (от 75 до 300 МЕ/сут), осуществлялся на основе рекомендаций, регламентирующих решение этого вопроса с учетом возраста пациентки и наличия/отсутствия у нее рисков гипер- или гипоергической реакции яичников, т. е. повышенной вероятности развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) или бедного ответа [4].

Контроль за индуцируемым фолликулогенезом проводили с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), на основании показаний которого при необходимости корригировали (увеличивали или уменьшали) суточную дозу применяемого препарата. Во всех случаях максимальная суточная доза любого из применявшихся препаратов по количеству входящего в его состав ФСГ была лимитирована уровнем не более 450 МЕ.

При достижении лидирующим фолликулом диаметра 18—20 мм вводили 5—10 тыс. МЕ триггера овуляции человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) и через 34—36 ч выполняли трансвагинальную пункцию всех фолликулов диаметром более 15 мм. Выделение ооцитов, их инсеминацию, культивирование и перенос эмбрионов (не более 2), а также поддержку лютеиновой фазы препаратами прогестерона в посттрансферном периоде выполняли в соответствии с существующими стандартными рекомендациями [5].

При анализе собранного фактического материала на дотрансферном этапе уточняли частоту случаев отмены переноса эмбрионов (ПЭ) и их причины. В посттрансферном периоде при расчетах показателей ЧНБСЦ и ЧНБПЭ учитывали только клинически подтвержденную беременность (по данным УЗИ — наличие плодного яйца на 21—28-й день после переноса).

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов вариационной статистики, представленных в программе Statistica 6,0. Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

При изучении влияния назначавшихся в нашем исследовании ГТ на клинические исходы ЭКО в качестве референтного препарата (играющего роль контроля), с которым сравнивали результаты лечения с применением других индукторов фолликулогенеза, был использован Меногон. Выбор Меногона в качестве референтного препарата аргументируется тем, что именно Меногон является наиболее «старым» (по критерию времени появления на фармацевтическом рынке) из сравнивавшихся Г.Т. Можно также напомнить, что другие препараты ГТ собственно и разрабатывались для улучшения результатов лечения, достигаемых при применении Меногона и других менотропинов первого поколения. Этого пытались достичь за счет более качественной очистки действующих компонентов, получаемых из мочи менопаузальных женщин, оптимизации состава ГТ (чистый ФСГ вместо комбинации ФСГ+ЛГ) или путем использования альтернативных источников их получения (рекомбинантные ГТ вместо человеческих). Кроме того, Меногон как референтный препарат был использован еще и потому, что в контингенте включенных в наше исследование пациенток именно он назначался с наибольшей частотой — в 25,8% всех СЦ (см. табл. 1).

Анализ терапевтической эффективности использованных препаратов ГТ показал, что в сравнении с Меногоном (контроль) ни один из них достоверно не улучшал, но и не ухудшал результаты ЭКО по показателям ЧНБСЦ (табл. 2) и ЧНБПЭ (табл. 3). Заслуживает внимания, что увеличение возраста пациенток более 35 лет ассоциировалось примерно с 1,5-кратным снижением показателей ЧНБСЦ и ЧНБПЭ, причем эта закономерность проявляла себя на фоне применения не только референтного препарата (т.е. Меногона), но и любого другого из использованных ГТ.

Также можно констатировать, что частота прерывания лечебных циклов ЭКО на дотрансферном этапе при применении Меногона и любого из сравнивавшихся с ним препаратов ГТ статистически значимо не различалась (табл. 4). Данная закономерность отмечалась как у относительно молодых (<36 лет), так и у более возрастных (36—42 года) женщин.

При анализе причин прерывания попыток ЭКО на дотрансферном этапе было установлено, что они имели определенные различия у больных разных возрастных групп. Так, если у пациенток моложе 36 лет в структуре причин отказа от ПЭ на угрозу раннего СГЯ приходилось 33,3%, то в возрастной группе 36—42 года с этой причиной было связано лишь 2,3% случаев дотрансферного прерывания ЭКО (р<0,001). Случаи неполучения или отсутствия оплодотворения ооцитов, а также отсутствия пригодных для ПЭ из-за дефектного эмбриогенеза суммарно составляли в структуре причин отказа от ПЭ у пациенток моложе 36 лет 59,6%, тогда как у женщин 36—42 лет их доля возрастала до 91,2% (р<0,001). Не связанные с выполняемой попыткой ЭКО причины отказа от ПЭ (острые или обострение хронических заболеваний в период выполнения СЦ, немедицинские причины, вызвавшие изменение первоначальных репродуктивных планов) составляли примерно одинаковые доли в структуре всех случаев дотрансферного прерывания ЭКО — 11,1% у больных моложе 36 лет и 7,9% у пациенток 36—42 лет (р=0,482).

В отношении представленного в табл. 5 материала следует пояснить, что эти данные характеризуют кумулятивную (на фоне всех 10 применявшихся препаратов ГТ) структуру причин дотрансферного прерывания ЭКО. Провести аналогичный анализ в приложении к каждому из использованных ГТ в нашей работе не представлялось возможным из-за слишком малого абсолютного числа случаев отказа от ПЭ в группах, где применялись сопоставлявшиеся препараты Г.Т. Тем не менее логично предположить, что выявленные закономерности при анализе причин отказа от ПЭ у всех пациенток, получавших тот или иной из 10 сопоставлявшихся ГТ, распространяются на любую из групп, выделявшихся с учетом конкретного назначенного препарата ГТ.

Полученные результаты позволяют отметить ряд очевидных закономерностей.

Во-первых, необходимо признать, что в отношении неселективной популяции инфертильных пациенток не старше 42 лет результаты лечения, наблюдаемые при применении «старого» менотропина Меногона, нисколько не улучшаются при назначении следующих более «новых» оригинальных препаратов ГТ:

— менотропинов, характеризующихся (по уверению производителей) более высокой чистотой действующих компонентов (Менопур);

— высокоочищенного мочевого ФСГ (Бравель),

— рекомбинантного ФСГ, применяемого отдельно (Гонал-Ф, Пурегон) или в комбинации с рекомбинантным ЛГ (Перговерис).

Из этой закономерности следует, что все попытки фирм-производителей создать новый оригинальный препарат ГТ, способный достоверно улучшать результаты ЭКО, достигаемые при применении в неселективной популяции Меногона, пока ни к чему не привели. С другой стороны, то обстоятельство, что «более новые» оригинальные препараты ГТ и не уступали Меногону по достигаемым показателям эффективности ЭКО, указывает на вполне оправданную возможность использования любого из них на этапе стимуляции яичников. Очевидно, что в такой ситуации препаратом выбора для СЦ должен становиться именно тот из оригинальных препаратов ГТ, который будет предлагаться фирмами-производителями по наиболее доступной цене.

Во-вторых, наши данные весьма наглядно продемонстрировали, что Меногону по терапевтической эффективности в циклах ЭКО не уступали и дженерики, относимые к препаратам:

— высокоочищенных уринарных ФСГ+ЛГ (Мерионал, Хумог);

— высокоочищенного уринарного ФСГ (Альтерпур).

Лишь на фоне применения дженерика Фоллитропа, являющегося воспроизведенным препаратом рекомбинантного ФСГ Гонала-Ф (α-фоллитропина), имело место заметное ухудшение результатов лечения по абсолютным значениям ЧНБСЦ и ЧНБПЭ. Однако даже и в этом случае различия по определявшимся показателям терапевтической эффективности ЭКО между пациентками, получавшими в С.Ц. Меногон и Фоллитроп, строго говоря, не были достоверными (р>0,05). Следует подчеркнуть, что относительно малое число выполненных нами СЦ с применением Фоллитропа пока не позволяет прийти к окончательному заключению о степени его терапевтической сопоставимости с Меногоном и другими препаратами ГТ.

Факт сопоставимости результатов ЭКО при применении Меногона и других оригинальных препаратов ГТ с их дженериками указывает на оправданную возможность назначения в СЦ воспроизводимых препаратов, т. е. Мерионала, Хумога или Альтерпура вместо их оригиналов. Что касается целесообразности использования в СЦ дженерика Фоллитропа, то этот вопрос пока следует считать открытым до получения большего фактического материала.

Не вызывает сомнений, что, подбирая конкретный дженерик для СЦ, следует руководствоваться абсолютно таким же принципом, что и при выборе для аналогичной цели того или иного из оригинальных препаратов ГТ, т. е. исключительно его ценой. Данное утверждение основано на наших наблюдениях, согласно которым не выявлялось статистически значимого улучшения (или ухудшения) показателей ЧНБСЦ и ЧНБПЭ при назначении любого из включенных в наше исследование оригинальных или воспроизведенных препаратов ГТ, применявшихся в качестве альтернативы Меногону, выступавшему в роли референтного препарата. Исходя из этой закономерности, по нашему мнению, является вполне оправданным при выборе ГТ для СЦ в неселективной популяции отдавать предпочтение Хумогу, поскольку именно этот препарат предлагается сегодня в аптечной сети по наиболее низкой цене.

В приложении к выбору ГТ для использования в СЦ у «селективно» отобранных (по возрасту, наличию повышенного риска СГЯ или бедного ответа) больных бесплодием можно напомнить, что до настоящего времени так и не удалось доказать целесообразность назначения вместо менотропинов, содержащих комбинацию уринарных ФСГ и ЛГ, каких-либо других типов Г.Т. Так, первоначально бытовавшее представление о пользе назначения в СЦ чистого (рекомбинантного или уринарного) ФСГ вместо ФСГ+ЛГ-содержащих менотропинов женщинам с синдромом поликистозных яичников, высоким уровнем ЛГ и риском СГЯ в последующем не получило подтверждения [6, 7]. Все эти наблюдения подводят к мысли о том, что в любой «селективно» выделяемой группе инфертильных пациенток, также как и в неселективной популяции, вполне оправданно назначать именно менотропины (уринарные ФСГ+ЛГ), а не препараты чистого (уринарного или рекомбинантного) ФСГ или комбинацию рекомбинантных ФСГ+ЛГ (Перговерис). При этом имеет смысл отдавать предпочтение дженерическим, а не оригинальным менотропинам, т. е. Хумогу, а не Меногону или Менопуру, поскольку именно Хумог обеспечивает наилучшее соотношение цена/качество с учетом его стоимости и обеспечиваемых показателей ЧНБСЦ и ЧНБПЭ в циклах ЭКО.

Отдельно следует указать, что при применении любого из препаратов ГТ сохраняется вероятность отмены проводимой попытки ЭКО на дотрансферном этапе с частотой примерно 10—20% от числа С.Ц. Если у женщин моложе 36 лет в структуре причин такого осложнения заметное место занимает угроза раннего СГЯ, то у более возрастных пациенток вероятность отмены ПЭ ассоциируется почти исключительно с нарушениями фолликуло- и раннего эмбриогенеза. Эти наблюдения еще раз подтверждают хорошо известные из литературы [9, 10] положения о том, что возрастной фактор (возраст старше 36 лет) ухудшает способность яичников отвечать на гонадотропиновую стимуляцию, оплодотворение ооцитов и ранний эмбриогенез, но в то же время снижает риск раннего СГЯ.

1. Назначение в стимулируемых циклах Меногона, Менопура, Мерионала, Хумога, Бравеля, Альтерпура, Гонала-Ф, Пурегона, Фоллитропа и Перговериса сопровождается достоверно неразличающимися результатами ЭКО по показателям ЧНБСЦ и ЧНБПЭ в неселективной популяции инфертильных пациенток не старше 42 лет.

2. Из 10 тестированных в программах ЭКО препаратов ГТ по критерию цена/качество в наибольшей степени выигрывает Хумог, относимый к дженерикам, копирующим оригинальные менотропины типа Меногона и Менопура.

3. Относительно менее эффективным по анализируемым критериям эффективности ЭКО (в сравнении с другими использованными препаратами ГТ) является Фоллитроп — дженерик, копирующий Гонал-Ф (α-фоллитропин).

Конфликт интересов отсутствует.