Эндометриоз — процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1]. Заболевание занимает третье место в структуре гинекологической заболеваемости после воспалительных процессов и миомы матки и составляет 10% в структуре общей заболеваемости, приводя к функциональным и структурным изменениям в репродуктивной системе женщин и снижая качество жизни [2, 3]. В настоящее время эндометриоз признается одним из наиболее распространенных заболеваний, ассоциированных с бесплодием. Так, если среди фертильных женщин с сохранной детородной функцией заболевание диагностируется примерно у 6—7%, то среди пациенток, страдающих бесплодием, его частота может достигать 20—48% [4].

Проблема восстановления репродуктивной функции у больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием является достаточно актуальной в настоящее время [1, 4]. Это обусловлено распространенностью данного патологического процесса — в структуре женского бесплодия эндометриоз составляет до 50%. Между тем до настоящего времени не существует единого представления о патогенезе бесплодия, ассоциированного с эндометриозом. В качестве наиболее вероятных причин выделяют нарушения в процессах овуляции и имплантации, возникающих на фоне эндокринных, иммунных сдвигов, генетических дефектов, имеющих место при эндометриозе [5].

Многофакторность бесплодия, возникающего при эндометриозе, по всей видимости, является причиной низкой частоты восстановления фертильности у больных при использовании не только общепринятых (хирургический и консервативный) методов лечения этого заболевания, но и высокотехнологичных вспомогательных репродуктивных технологий в различных вариациях. Создание максимально эффективной в отношении восстановления фертильности тактики ведения пациенток, страдающих различными формами и стадиями эндометриоза, является важной задачей для современных ученых и клиницистов.

Вопрос об истинных механизмах патологии репродуктивной системы при эндометриозе остается до сих пор неясным и спорным. Предполагается участие трубных, перитонеальных, эндокринных, иммунных, генетических нарушений в развитии эндометриоз-ассоциированной инфертильности.

Главными этиологическими факторами, лежащими в основе снижения фертильности при эндометриозе, являются нарушения имплантации и процессов созревания ооцита [5—7].

Имплантация эмбриона — сложный многоступенчатый процесс с вовлечением большого числа клеточных и гуморальных факторов, успешность которого зависит от двух компонентов — состояния эндометрия и качества эмбриона [8—10].

Решающую роль в имплантации играет рецептивность эндометрия — комплекс структурно-функциональных характеристик слизистой оболочки матки с четкими временны́ми и пространственными константами, определяющий способность эндометрия к взаимодействию с эмбрионом [8]. Имплантация зародыша в толщу эндометрия, начинаясь на 7-е сутки, продолжается в течение 40 ч [11]. Этот период совпадает с наибольшей рецептивностью эндометрия по отношению к поступившей в полость матки бластоцисте, в так называемое «окно имплантации», возникающее на 6—8-й день после пика ЛГ, что соответствует 20—24-му дню 28-дневного менструального цикла [12].

Изменение рецептивности эндометрия в связи с появлением в нем молекулярных и структурных дефектов приводит к нарушению важнейшего этапа в развитии беременности. При этом, несмотря на то что эндометрий женщин, страдающих эндометриозом, имеет нормальную гистологическую структуру, могут возникать изменения на молекулярном уровне [10].

В части исследований (Inoue et al., 1992; Dmowski et al., 1995; Olivennes et al., 1995; Pal et al., 1998; Bukulmez et al., 2001) не было выявлено структурных и молекулярных различий в эндометрии здоровых и страдающих эндометриозом женщин, поэтому среди некоторых ученых сохраняется мнение об отсутствии патологических особенностей имплантации у таких пациенток. Несмотря на это существуют многочисленные работы (Matson and Yovich, 1986; Barnhart et al., 2002; Kuivasaari et al., 2005), доказывающие обратное и не исключающие, таким образом, возможность влияния эндометриоз-ассоциированных молекулярных, биохимических, функциональных изменений эутопического эндометрия на развитие бесплодия в результате расстройства процесса имплантации [11].

Наиболее достоверными морфологическими маркерами сохранной рецептивности эндометрия являются пиноподии. Эти прогестеронзависимые мембранные выпячивания появляются в промежутке между 19-м и 21-м днем менструального цикла на срок не более 2—3 дней [10]. Хотя их роль до конца остается не изученной, по-видимому, пиноподии являются местом взаимодействия эмбриона с эндометрием, так как прикрепление бластоцисты к гипотетическому рецептору происходит на поверхности эндометриальных пиноподий. Считается, что на начальном этапе прикрепления бластоцисты к эндометрию эти специализированные выросты апикальной части клеток поверхностного эпителия эндометрия осуществляют удаление из полости матки секрета путем его интенсивного трансмембранного транспорта. Отсутствие таких морфологических структур служит препятствием для развития беременности [13].

Развитие пиноподий сопряжено с увеличением экспрессии генов молекулярных маркеров рецептивности в середину лютеиновой фазы менструального цикла. Одними из наиболее достоверных являются лейкемия-ингибирующий фактор (LIF) и его рецептор и интегрин αVβ3. LIF продуцируется эндометрием в течение всего периода менструального цикла, но в секреторную фазу уровень его значительно повышается. О возможном механизме взаимодействия эмбриона и эндометрия свидетельствует присутствие на поверхности бластоцисты специфических для LIF рецепторов: LIF-R и gp130. Неоднократно отмечалась прямая корреляция экспрессии гена LIF и его рецепторов с развитостью пиноподий, в частности, по данным Е.А. Калининой и соавт. [10], пик секреции цитокина и рецептора совпадает со стадией максимального расцвета специализированных выростов поверхностного эпителия эндометрия.

Считается, что интегрин αVβ3 появляется на люминальной поверхности эпителиальных клеток эндометрия и эмбриона в период «окна имплантации» и продолжает экспрессироваться во время беременности. Многие авторы [13] предполагают наличие прямой взаимосвязи между расцветом пиноподий и пиком секреции этого цитокина. У большинства женщин с эндометриозом уже 1—2-й стадии и сопутствующим бесплодием выявляют снижение экспрессии гена интегрина αVβ3. Примечательным и значимым является тот факт, что у таких женщин после лечения агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) или лазерной абляции патологических участков при естественном восстановлении фертильности в течение года отмечали возвращение показателей αVβ3 к нормальным, характерным для здоровых женщин [11, 14, 15]. Также показано, что 5-дневная терапия противоопухолевым препаратом летрозолом — конкурентным ингибитором субъединицы P450 фермента ароматазы — сопровождается повышением экспрессии интегринов, увеличивая вероятность успешного ЭКО [16].

Остеопонтин — лиганд интегринов, который регулируется прогестероном и связывает интегрины αvβ3, принимает участие в воспалительных процессах и адгезии, участвует в процессе имплантации. В. Lessey [12] с помощью электронной микроскопии продемонстрировал иммунолокализацию остеопонтина на поверхности пиноподий. В разных источниках по-разному описывают изменения, касающиеся этой молекулы. G. Casals и соавт. [17] отмечали пониженную секрецию остеопонтина в конце лютеиновой фазы цикла эндометриальной тканью больных женщин в сравнении со здоровыми. Многие другие исследователи [15, 17] предполагают, однако, что отсутствует достоверная корреляция между значениями остеопонтина в разных группах обследуемых пациенток, и считают рассмотрение данной молекулы в качестве маркера рецептивности эндометрия неоправданным.

Гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста (ГС-ЭФР) является потенциальным стимулятором клеточной пролиферации, миграции и подвижности и секретируется широким спектром клеток. В середине секреторной фазы цикла ГС-ЭФР присутствует на апикальной поверхности клеток поверхностного и железистого эпителия. По данным B. Lessey и соавт. (2002), пик продукции ГС-ЭФР в эндометрии приходится на период имплантационного окна, а еще раньше A. Stavreus-Evers и соавт. в 2002 г. показали тесную взаимосвязь развития эндометриальных пиноподий и экспрессии ГС-ЭФР. Выявлено, что ГС-ЭФР стимулирует выход бластоцисты из zona pellucidа и активирует рост и развитие бластоцисты и трофобласта, а снижение концентрации этой молекулы ассоциируется с нарушением имплантации [12].

L. Margarit и соавт. [18] изучали экспрессию двух лигандов L-селектина с помощью моноклональных антител и выявили статистически значимое снижение экспрессии в группах больных эдометриозом. На настоящее время роль селектинов в процессе имплантации эмбриона остается не до конца изученной. По-видимому, они принимают участие на самых ранних этапах взаимодействия бластоцисты с маточной стенкой. Предполагается, что, попадая в полость матки, бластоциста под действием сигналов, исходящих от L-селектина, свободно перемещается по поверхности эндометрия в поисках «наиболее подходящего» места для удачной имплантации [12].

Многие функции эндометриальных клеток регулируются цитокинобусловленными паракринными или аутокринными механизмами, опосредующими и модулирующими эффекты эстрогенов и прогестерона. Так, интерлейкин (IL)-1, фактор некроза опухолей-α (TNF-α), трансформирующий фактор роста-α, эндотелиальный фактор роста-1 и колониестимулирующий фактор-1 отвечают за клеточное перераспределение и регулируют пролиферативную активность железистых клеток, трансформацию фибробластов стромы эндометрия в децидуальную ткань. Экспрессия генов цитокинов и их рецепторов в норме претерпевает значительные циклические изменения вместе с функциональным слоем эндометрия, так как находится под контролем гормональной регуляции. В условиях нарушенного гормонального статуса (абсолютной и относительной гиперэстрогении), сдвигов в иммунной системе, циркулирующих токсинов, источником которых является участок персистирующего воспаления в присутствии эктопически разросшейся патологической эндометриоидной ткани, физиологическая экспрессия данных биологически активных веществ нарушается [19].

Высокий уровень TNF-α в строме эутопического эндометрия сопровождается угнетением процессов децидуализации. В нормальном эндометрии TNF-α в норме присутствует в незначительных концентрациях и обусловливает умеренный апоптоз за счет стимуляции экспрессии гена протеина MFG-E8 (milkfatglobule — epidermalgrowthfactor 8 protein), принимающего непосредственное участие в запрограммированной гибели клеток эндометрия, обеспечивая имплантацию эмбриона. Повышенное содержание TNF-α приводит к усилению апоптоза, гиперпродукции пролактина стромальными клетками эндометрия и экспрессии генов провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8. Кроме того, угнетение экспрессии гена кадхерина-Е под действием TNF-α обусловливает снижение адгезивных свойств клеток, нарушая миграцию. Примечательно, что а-ГнРГ в свою очередь, наоборот, угнетают продукцию MFG-E8 [20].

Предполагается, что важную роль в нарушении децидуализации и развитии невынашивания беременности у женщин с эндометриозом играет также снижение содержания в эндометрии станниокальцина (Stanniocalcin-1 — STC1) — гликопротеина, вовлеченного в обмен кальция и фосфатов. Выявлено, что максимальной концентрации фактор достигает в середине секреторной фазы менструального цикла, в то время как у женщин с эндометриоз-ассоциированной инфертильностью она была существенно снижена. В настоящее время в данном направлении еще ведутся исследования [21].

M. Macer, H. Taylor, S. Hugh выявили значительное усиление экспрессии Wnt7 — молекулы, опосредующей сигнальные взаимодействия между эпителиальными и стромальными компонентами эндометрия. В условиях гиперэстрогении повышенная активность Wnt7 приводит к нарушениям формирования нормальной полярности между этими клетками, а следовательно, дефектной подготовке эндометрия к имплантации [22].

Патологическая экспрессия HOXA10 — гена белка из семейства НОХ генов, содержащего гомеобокс (последовательность ДНК, кодирующих факторы транскрипции) и экспрессирующегося в среднюю и позднюю лютеиновые фазы цикла, также играет особую роль в развитии эндометриоз-ассоциированного бесплодия. HOXA10 регулирует образование пиноподий, интегрина αvβ3 и инсулиноподобного фактора роста связывающего белка-1 (ИПФРСБ-1). В исследованиях на мышах показано, что блокирование экспрессии этого гена приводит к статистически значимому снижению рецептивности эндометрия и предотвращению имплантации [23, 24].

Существует определенная взаимосвязь между уровнем прогестерона и активностью металлопротеиназ (ММР), описанная многими авторами. Как оказалось, характерное для эндометриоза снижение концентрации прогестерона сопровождается повышением активности ММР-ферментов, участвующих в процессах деградации экстрацеллюлярного матрикса. В норме прогестерон, секретирующийся в больших концентрациях в лютеиновую фазу цикла, оказывает ингибирующее влияние на ММР [22].

Среди важных факторов, участвующих в процессе имплантации, выделяют трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). В период «окна имплантации» эндометрий нуждается в адекватной васкуляризации, в которой ключевая роль отводится VEGF-A (именно он является основным ангиогенным фактором, регулирующим рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в эндометрии человека). TGF-β1 в свою очередь участвует в формировании толерантности иммунной системы матери к имплантируемому эмбриону (этот фактор обеспечивает иммунологически благоприятные условия для реализации процесса имплантации и развития беременности за счет смещения Th1-иммунной реакции в сторону Th2). В поверхностном эпителии эндометрия, и в меньшей степени в строме в период «окна имплантации» усиливается экспрессия TGF-β1, VEGF. Снижение экспрессии этих биологически активных веществ отмечается в период предполагаемого «окна имплантации» у женщин, страдающих эндометриозом [9, 23].

С тех пор, как стало очевидным, что эндометриоз способен вызывать иммунные сдвиги, в частности, аутоиммунизацию с образованием антиэндометриоидных антител, большое количество работ [11, 25] посвящалось изучению аутоиммунного механизма бесплодия, провоцирующего расстройство имплантации. Исследования, проведенные S. Chen и соавт. [26], продемонстрировали наличие тесной взаимосвязи между количественными и качественными изменениями в популяции Т-регуляторных клеток (Т-regFOXP3) и осложнениями беременности вследствие нарушенной имплантации и плацентарной недостаточности. CD4+CD25+FoxP3+Tregulatorycells (T-regs) — специализированная субпопуляция клеток, контролирующая и ослабляющая иммунный ответ, включая активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, макрофагов, В-клеток, дендритных клеток и естественных киллеров, а также высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления. Такие клетки обусловливают толерантность иммунной системы (в частности, локальной — в матке) к плоду. FOXP3 — уникальный маркер Т-reg клеточной активности, принадлежит семейству forkhead-box/winged-helixtranscriptionfactor и контролирует экспрессию генов, ответственных за развитие и функционирование субпопуляции Т-reg. Показано, что у женщин с эндометриозом снижается уровень Т-reg среди CD4+ клеток в периферической крови. В дополнение к аутоиммунным механизмам эндометриоз-ассоциированного бесплодия снижается супрессирующий потенциал Т-reg клеток, что существенно отягощает состояние иммунной системы [26].

Оксидативный стресс, перекисные радикалы, активные формы кислорода и другие, оказывающие отрицательное влияние на генетический аппарат клеток факторы, играют немаловажную роль в нарушении рецепторной функции эндометрия. Такой эффект усугубляется патологическим функционированием фермента глутатионпероксидазы, которая в норме нейтрализует свободные радикалы, катализирует восстановление перекисей липидов в соответствующие спирты и восстановление пероксида водорода до воды. При эндометриозе фермент перестает подвергаться циклическим изменениям, характерным для нормального эндометрия и не функционирует в достаточной мере [27].

Важно также упомянуть, что многими авторами [15] отмечена высокая активность фермента цитохром Р450 ароматазы в эктопическом эндометрии, обеспечивающего превращение андрогенов в эстрогены (в основном образование эстрона из андростендиона и в меньшей степени эстрадиола из тестостерона) и, следовательно, приводящего к гиперэстрогении. Более того, простагландин Е2 оказывает потенцирующее действие на цитохром Р450 ароматазу, а эстрогены стимулируют циклооксигеназу 2. Таким образом, если в норме уровень эстрадиола женского организма регулируется пульсирующими выбросами гонадотропинов, то у женщин, страдающих эндометриозом, секреция этого гормона становится практически автономной [15, 29, 30].

Одним из ведущих факторов, обеспечивающих успешное лечение бесплодия в программах ЭКО, является подбор эмбрионов с высоким имплантационным потенциалом. При этом качество эмбриона зависит от состояния гамет, в особенности ооцитов, для нормального развития которых необходим ряд условий: адекватная кооперация с окружающими клетками в процессе фолликулогенеза, отсутствие повреждений генетического аппарата и агрессии со стороны иммунной системы. Отсутствие ожидаемого ответа на стандартные протоколы стимуляции суперовуляции называется «бедным овариальным ответом».

При сравнении состояния фолликулярного аппарата яичников у здоровых женщин и пациенток с эндометриозом выявлено уменьшение на 85% числа примордиальных фолликулов и на 78% числа растущих фолликулов у пациенток в возрасте до 35 лет и на 63 и 91% соответственно в возрасте старше 35 лет. У женщин с двусторонними эндометриоидными кистами яичников по сравнению с группой женщин с эндометриоидной кистой одного яичника выявлено снижение числа примордиальных фолликулов на 90% и растущих фолликулов на 77% [6, 31, 32] .

Развивающиеся эндокринные нарушения, которые основываются на неадекватном функционировании оси гипоталамус—гипофиз—яичник, вследствие сопровождающего эндометриоз дисбаланса половых стероидов (абсолютной и относительной гиперэстрогенией) и потенцирования образования пролактина, приводят к ановуляции или синдрому недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) [28, 33]. Так, показаны недостаточный выброс ЛГ в преовуляторный период, повышение уровня ФСГ в течение всего менструального цикла, гиперэстрогения, недостаточность функциональной активности желтого тела, ановуляция, синдром лютеинизации неовулирующего фолликула [32].

D. Radl и соавт. [34] в экспериментах с мышами установили, что эстрогены способны усиливать секрецию пролактина, стимулируя пролактофоры в гипофизе или блокируя секрецию дофамина и его агонистов. Гиперпролактинемия, возникающая на фоне эндометриоза, может обусловливать развитие синдрома НЛФ и ановуляторных расстройств вследствие, во-первых, конкурентного связывания с рецепторами ФСГ и ЛГ, во-вторых, торможения гонадотропной функции гипофиза, блокирования спонтанного пика секреции ЛГ, и, в-третьих, снижения чувствительности гипоталамуса к эстрогенам и нарушения цирхорального ритма секреции гипоталамического ГнРГ [4].

Межклеточная двунаправленная коммуникация в граафовом пузырьке обеспечивается рядом регуляторных цитокиновых молекул [35]. Ростовые факторы, выступающие в качестве инициаторов каскада сигнального ответа путем реализации паракринного, аутокринного, эндокринного механизмов в клетках, секретируются в достаточно больших количествах в очагах эндометриоза и опосредуют таким образом дистанционные влияния со стороны очага на яичники. Предполагается тесная связь в реализации бедного овариального ответа с участием эпидермальных, сосудистых колониестимулирующих и других факторов, находящихся под контролем половых стероидов [6, 36, 37].

Отмечено статистически значимое повышение уровня экспрессии в фолликулярной жидкости мРНК эпидермальных факторов роста HBEGF и AREG в группах с неудачным исходом ЭКО, что косвенно свидетельствует об их участии в формировании ооцита. Экспрессия соматомединов (IGF-1, IGF-2), опосредующих работу соматотропного гормона и отвечающих тем самым за уровень пролиферативного потенциала клеток, также имеет статистически значимые высокие показатели при бедном овариальном ответе [35].

В условиях нарушенного пикового выброса ЛГ в фолликулярной жидкости при эндометриозе повышается концентрация фактора Egr1 (совместно с TNF-α), что сопровождается патологической активацией Egr1-зависимых металлопротеиназ, нарушающих межклеточные контакты [36].

A. Hsu и соавт., P. Birdsall и соавт. выяснили, что при эндометриозе имеет место дисфункция митохондрий клеток гранулезы растущих фолликулов, которая проявляется в виде снижения продукции АТФ. По мнению ученых [38], такой эффект обусловливает низкий метаболический потенциал клеток и в конечном итоге приводит к развитию оксидативного стресса, приводящего к повреждению генетического аппарата как яйцеклетки, так и клеток, ее окружающих.

В основе бедного овариального ответа лежит также генетически обусловленная пониженная чувствительность к ФСГ, которая может развиться на фоне выраженных гормональных сдвигов, аутоиммунной агрессии, вследствие повреждения генома токсичными веществами, поступающими в значительном количестве из очага патологического разрастания эндометрия. Получены данные, демонстрирующие вариабельность генов, кодирующих рецептор к ФСГ (FSHR). В существующем разнообразии вариантов полиморфизма гена FSHR наиболее изученными являются Ser680Asn и Thr307Ala. Так, у женщин, страдающих эндометриоз-ассоциированным бесплодием, полиморфизм гена Ser680Asn встречался чаще и обусловливал повышенную резистентность FSHR к воздействию пиковых колебаний концентрации ФСГ [39].

Еще в 1982 г. Mathur и соавт. в своей работе отметили присутствие антиовариальных антител у 62% женщин, страдавших бесплодием, вызванным эндометриозом. Такие антитела, поражающие преимущественно клетки гранулезы и теки, zona pellucida и реже ооцит, обусловливают нарушение межклеточных контактов, сниженную продукцию эстрогенов яичниками в ответ на ФСГ [42].

Большая роль в развитии бедного овариального ответа отводится антителам к ФСГ. Преимущественно IgA и IgG расцениваются как маркеры аутоиммунно обусловленного нарушенного овариального ответа [41].

В патогенезе бедного овариального ответа имеет значение также нарушение механизма реализации эффекта ФСГ посредством взаимодействия с рецептором на клетках гранулезы и активации вторичных мессенджеров. Физиологическая ответная реакция на ФСГ проявляется повышением экспрессии генов рецептора ЛГ, цитохрома Р450 ароматазы (Cyp19A1), ассоциированного с беременностью протеина, А (pregnancy-associated plasma protein-A; PAPP), усилением продукции аутокринных факторов, факторов транскрипции. Так, у страдающих бесплодием женщин отмечали нарушения экспрессии генов Cyp19A1 (таким образом подтверждается, что эктопический эндометрий является главным источником эстрогенов при эндометриозе), PAPP, а особенно гена рецептора ФСГ [42].

В самих же клетках гранулезы отмечаются нарушения в течение клеточного цикла. Выявлено, что у женщин, страдающих эндометриозом, клеточный цикл претерпевает ряд изменений и останавливается преимущественно в стадии S митотического цикла или вовсе завершается апоптозом, в то время как фолликулярные клетки здоровых женщин находятся в G2— или M-стадиях (т.е. активно митотически делятся). В фолликулярной жидкости развивающихся фолликулов обнаружено не характерное для здорового организма высокое содержание IL-6, IL-1b, IL-10, TNF-α, эндотелина-1 в сочетании с низким уровнем VEGF и антиоксидантных и антиапоптотических факторов. Особого внимания заслуживает то, что эндотелин-1, оказывающий ингибирующее действие на стероидогенез в клетках гранулезы, совместно с IL-6, угнетающим цитохром Р450 ароматазу, при повышенном их содержании вносят дополнительный вклад в снижение продукции яичниками эстрогенов [43—45].

Существуют такие способы преодоления эндометриоз-ассоциированного бесплодия, как хирургическое лечение, при котором производится удаление очагов патологических разрастаний эктопического эндометрия, гормональная терапия (агонистами ГнРГ, гормональными контрацептивами или даназолом), способствующая атрофии эндометриоидных имплантов, вспомогательные репродуктивные технологии. Однако вопрос о выборе наиболее эффективного метода лечения, целесообразности их комбинирования при ведении таких пациенток, роли и особенностях программ ВРТ, способах повышения их результативности до сих пор является предметом обширных дискуссий.

Конфликт интересов отсутствует.