Эндометриоз — хроническое гинекологическое заболевание, главные клинические проявления которого — персистирующая боль и бесплодие — представляют доброкачественное разрастание вне полости матки ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобного эндометрию [1].

Во всем мире эндометриозом страдают около 176 млн женщин репродуктивного возраста. В США ежегодные затраты на диагностику и лечение эндометриоза составляют около 18,8—22 блн долл. На ХI Всемирном конгрессе по эндометриозу в 2011 г., который проходил во Франции в Монпелье, были намечены основные перспективы научных инновационных исследований и сформулированы клинические рекомендации по диагностике и лечению [4]. Международными экспертами признано, что эндометриоз — малоизученное заболевание, поскольку до настоящего времени остаются невыясненными вопросы этиологии и патогенеза.

Результаты хирургического и гормонального лечения недостаточно эффективны, поскольку частота рецидивов составляет, по данным исследователей [5, 6], около 15—21%, а при длительном наблюдении (через 5 лет) — более 50%.

Для объяснения этиологии и патогенеза наружного генитального эндометриоза предложены различные теории, названные в соответствии с предполагаемыми причинами и механизмами этого заболевания [7—9]:

1) имплантационная теория предполагает эктопию (транслокацию) клеток эндометрия из полости матки через фаллопиевы трубы на брюшину и смежные органы;

2) теории лимфогенной, гематогенной и ятрогенной диссеминации предполагают транслокацию тканей эндометрия из полости матки по кровеносным и лимфатическим сосудам, а также транслокацию эндометрия из полости матки при хирургических операциях;

3) роль стволовых клеток. Механизмом развития эндометриоза является ретроградный заброс менструальной крови, или гематогенное/лимфогенное распространение клеток эндометрия, содержащих популяцию взрослых стволовых клеток;

4) метапластическая теория в качестве основного механизма предлагает рассматривать метаплазию мезотелия брюшины в эпителий эндометрия;

5) дизонтогенетическая теория предполагает нарушение эмбриогенеза с аномальным существованием и активацией роста остатков (на брюшине и других органах) мюллеровых (парамезонефральных) протоков;

6) генетическая теория рассматривает в качестве механизма наследственные факторы и генные мутации;

7) гормональная теория предполагает нарушение гормональной регуляции;

8) иммунная теория в качестве механизма предлагает рассматривать дисфункцию иммунной системы, проявляющуюся снижением функции естественных киллеров;

9) экологическая теория связывает возникновение заболевания с влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды.

Наиболее широкое признание и распространение получила теория патогенеза эндометриоза, предложенная J. Sampson в 1920 г., которая предполагает ретроградный заброс менструальной крови через маточные трубы в брюшную полость с последующей адгезией, имплантацией и ростом клеток эндометрия на брюшине малого таза, крестцово-маточных связках и других органах брюшной полости [10].

R. Scott и соавт. [11] в 1950 г. для подтверждения имплантационной теории в клинических экспериментах на приматах хирургическим путем создавали отток менструальной крови в брюшную полость, вследствие чего развивался генерализованный эндометриоз органов брюшной полости и органов малого таза.

Несмотря на то что у 75—90% женщин происходит ретроградный заброс менструальной крови, лишь у 10% развивается эндометриоз. Это объясняется тем, что необходимы дополнительные факторы и механизмы, способствующие дальнейшей имплантации эктопического эндометрия в брюшной полости [8].

Теории лимфогенной, гематогенной и ятрогенной диссеминации по существу различаются лишь способом переноса клеток эндометрия за пределы его физиологической локализации; занос и имплантация клеток эндометрия различными путями в полость малого таза считаются ключевым моментом развития эндометриоза.

Возможность лимфогенного распространения тканей эндометрия считается доказанной в 1925 г. J. Halban, который обнаружил эндометриоидные клетки в просвете лимфатических сосудов [11]. Доказательством лимфогенного распространения клеток эндометрия служит также обнаружение тканей эндометрия в лимфатических узлах резецированного ректосигмоидного отдела кишки, пораженного эндометриозом [12]. Свидетельством в пользу гематогенного пути распространения заболевания служит наличие клеток эндометрия в маточных сосудах у больных с эндометриозом [10].

Однако диссеминационная, или транслокационная, теория не может полностью объяснить присутствие эндометриоидных гетеротопий за пределами брюшной полости, а именно: в легких, коже, лимфатических узлах, молочных железах [13].

На роль стволовых клеток в циклической регенерации эндометрия V. Prianishnikov [14, 15] указывал уже в 1978 г. [14, 15]. Однако собственно популяция эндометриальных стволовых клеток была впервые выделена из эндометрия, а затем и из менструальной крови человека и охарактеризована лишь в 2004 г. [16]. В течение последних лет биологические свойства мезенхимальных стволовых клеток из эндометрия (эМСК) были охарактеризованы более полно, в том числе в отношении пластичности [17, 18].

Первые эксперименты с эМСК проводили на биопсийном материале эндометрия [19]. Оказалось, что эндометрий человека содержал небольшую популяцию эпителиальных (0,22%) и стромальных клеток (1,25%), которые вели себя как стволовые клетки in vitro. Это свидетельствует о том, что в эндометрии человека присутствуют два разных типа стволовых клеток, которые различаются по ростовым^​1​᠎ факторам. Впоследствии на модельных животных было показано, что только стромальные стволовые клетки in vivo образовывали структуру, гистологически сходную с эндометриальными железами и стромой [20]. По-видимому, именно стромальные клетки участвуют в регенерации эндометрия в менструальном цикле.

Линии^​2​᠎ эМСК имели позитивную экспрессию таких маркеров, как CD73, CD90 и CD105, а также CD13, CD29 и CD44. Отсутствие экспрессии поверхностных маркеров CD19, CD34, CD45, CD117, CD130 и HLA-DR (класса II) характеризовало клетки выделенных линий как имевшие мезенхимный стромальный, а не гемопоэтический фенотип. Мультипотентность выделенных эМСК была подтверждена их способностью дифференцироваться в другие типы клеток мезодермы, такие как остеобласты и адипоциты. Пролиферативная активность эМСК в культуре оценивалась как высокая, время удвоения (митотического деления клеток) в среднем составляло 26—27 ч, что соответствовало их биологической роли. Полученные клетки имели нормальный диплоидный кариотип [21].

Возможным механизмом развития эндометриоза является ретроградный заброс менструальной крови, или гематогенное/лимфогенное распространение клеток эндометрия, содержащих популяцию взрослых стволовых клеток. Очаги эндометриоза могут иметь клональное происхождение из популяции взрослых стволовых клеток эндометрия, что служит в поддержку гипотезы, о ключевой роли стволовых клеток эндометрия в патогенезе эндометриоза [22].

Появление ткани, схожей с эндометрием, в эктопических очагах может быть обусловлено метаплазией мезотелия брюшины или плевры, эндотелия лимфатических сосудов, эпителия канальцев почек и ряда других тканей под воздействием различных гормональных и/или воспалительных нарушений.

В соответствии с этой гипотезой, разработанной R. Meyer в 1903 г., развитие эндометриоза происходит вследствие перерождения (метаплазии) мезотелия брюшины, в результате которого образуются фокусы эндометриоподобных желез и стромы. С точки зрения теории целомической метаплазии ее сторонники объясняют обнаружение признаков эндометриоза у мужчин, девушек в препубертатном возрасте, а также у женщин с врожденной аплазией матки (отсутствием функционирующего эндометрия) [23, 24]. Это объясняет то, что у многих женщин происходит заброс ретроградной менструальной крови в брюшную полость, но лишь небольшой процент из них страдают эндометриозом. Согласно теории мультипотентных стволовых клеток, циркулирующие стволовые клетки, происходящие из костного мозга и базального слоя эндометрия, могут дифференцироваться в эндометриоидную ткань в различных органах и тканях организма человека [13].

Согласно эмбриональной (дизонтогенетической) теории, источником образования эндометриоидных гетеротопий могут быть элементы эмбрионального целомического эпителия, располагающиеся между зрелыми клетками мезотелия.

Эндометриоидная ткань может развиваться из аномально расположенных эмбриональных зачатков, из которых в процессе эмбриогенеза формируются половые органы женщин и эндометрий, в частности производных мюллеровых протоков. В пользу данной теории свидетельствует развитие эндометриоза у детей и подростков 11—12 лет, а также частое сочетание эндометриоза с пороками развития половых органов [25].

P. Signorile и соавт. [26] при патоморфологическом исследовании 36 плодов женского пола на сроках гестации от 14 до 42 нед в 4 плодах обнаружили очаги эндометриоза различной локализации и распространенности: в ректовагинальной перегородке, в области дугласова пространства, непосредственно в толще миометрия, в мышечном слое прямой кишки. Места локализации эктопического эндометрия оказались схожими с таковыми у женщин репродуктивного возраста, страдающих наружным генитальным эндометриозом.

По данным гистологического и иммуногистохимического исследований рецепторов ER-α и СА-125, можно сделать вывод, что у 4 (11%) плодов женского пола присутствовали тканевые структуры за пределами полости матки, четко напоминающие по своему строению ткани эндометрия и экспрессирующие СА-125 и эстрогеновые рецепторы. Расположение эктопического эндометрия было выявлено в ректовагинальной перегородке, в дугласовом пространстве, прямой кишке и стенке матки.

P. Signorile и соавт. [26, 27] пришли к выводу, что наружный генитальный эндометриоз развивается в результате нарушений, происходящих в процессе эмбрионального развития в период органогенеза, поддерживая дизонтогенетическую теорию этиологии наружного генитального эндометриоза. Возможно предположить, что эктопический эндометрий находится в неактивном состоянии до момента наступления полового созревания, а под воздействием гормональной индукции происходит его активация и развитие симптомов, свойственных эндометриозу. Примечательно, что частота определения наружного генитального эндометриоза у плодов (11%) при патоморфологическом исследовании и у женщин репродуктивного возраста (10%) оказалась приблизительно равной.

В ходе эмбриогенеза ключевую роль играют НOX-гены (гомеобокссодержащие гены) [28]. У мышей и человека гомеобокссодержащие гены собраны в 4 сложных локуса HOX (семейства HOX), распределенных между 4 хромосомами. Согласно современной классификации, семейства гомеобокссодержащих генов человека локализованы на хромосомах 2, 7, 12 и 17 и называются HOX1, HOX2, HOX3 и HOX4, соответственно [29]. HOXA9 экспрессируется в фаллопиевых трубах, HOX10 — в гладких мышечных, эпителиальных и железистых клетках тела матки, HOXA11 — в эпителии шейки матки, HOX13 — в эпителии влагалища. HOX-гены участвуют в дифференцировке парамезенефральных протоков в органы женской репродуктивной системы и, кроме того, продолжают экспрессию во взрослом возрасте. Нарушение экспрессии НOX может спровоцировать развитие аномалий половых органов [7].

J. Painter и соавт. [30] провели исследование, связанное с генными нарушениями, в котором участвовали 3194 пациентки, страдающих эндометриозом, и 7060 пациенток, не страдающих эндометриозом в качестве контрольной группы. Геномные нарушения, ассоциированные с эндометриозом, включали изменения на хромосоме 7 в 7p15.2 области, на которой локализовались гены NFE2L3 и HOXA10. По данным других исследований [31], эктопическая экспрессия HOXA9 на поверхности эпителия яичников онкогенных мышей привела к росту папиллярных опухолей. HOXA10 и HOXA11 вызывали рост ткани наподобие эндометрия и муцинозной ткани на поверхности яичников. Неправильная активация молекулярно-генетических механизмов в дифференцировке органов репродуктивного тракта может привести к возникновению различных аномалий развития мюллеровых протоков. Причиной прогрессирования эндометриоза может быть систематическое подавление генов, участвующих в клеточном цикле и регуляции HOX-генов [7].

В клинической практике эндометриоз достаточно часто встречается у женщин, близкие родственницы которых страдали этой патологией. Частота семейных форм достигает 61% по сравнению с 21% у женщин с неотягощенной наследственностью. Во время эмбриональной дифференцировки женского генитального тракта различные неблагоприятные экологические или генетические факторы могут вызывать эпигенетические изменения в эндометриальных стволовых (прогениторные) клетках, предназначенных для формирования различных органов и тканей малого таза. Эти эпигенетические изменения включают деметилирование генов — активацию и чрезмерную экспрессию SF1 и ER-β, играющих ключевую роль в патогенезе эндометриоза. SF1 — ядерный рецептор, который присутствует в эктопическом эндометрии, но отсутствует в эутопическом эндометрии, является ключевым фактором транскрипции, стимулирующим экспрессию стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) и ароматазы (CYP19A1) в ответ на воздействие простагландина Е2 (PGE2). Полагают, что генетическая предрасположенность к чрезмерной продукции SF1 и ER-β может приводить к развитию эндометриоза у женщин в любом возрасте. Связывание SF1 с геном ароматазы приводит к усилению образования эстрадиола, а с помощью ER-β эстрадиол стимулирует активность фермента циклооксигеназы типа 2 (COX-2), способствуя гиперпродукции PGE2. Связывание ER-β с промоторной зоной прогестероновых рецепторов (PR) снижает их экспрессию, являясь одной из причин развития резистентности к прогестерону, — еще одного ключевого звена патогенеза эндометриоза [13, 32].

Иммунологические, воспалительные и гормональные аспекты развития эндометриоза взаимосвязаны по этиологическим и патогенетическим механизмам, их четкое разграничение провести затруднительно. Рассмотрим их в совокупности.

Ни одна из концепций происхождения эндометриоза не в состоянии объяснить ключевой момент развития заболевания — имплантацию и превращение клетки эндометрия в эндометриоидный очаг. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные вопросам этиологии и патогенеза этого заболевания, до настоящего времени окончательно неясны механизмы различной агрессивности эндометриоза, причины частых рецидивов заболевания и недостаточной эффективности гормонотерапии [33]. Наиболее перспективным направлением в изучении этиологии и патогенеза эндометриоза признано исследование молекулярно-биологических особенностей эутопического и эктопического эндометрия: экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, маркеров пролиферации, апоптоза, адгезии, ангиогенеза, клеточной инвазии.

Данные литературы свидетельствуют о зависимости развития эндометриоидных очагов от гормонального статуса пациенток. У больных эндометриозом возникают хаотические пиковые выбросы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), наблюдается снижение базального уровня прогестерона, у многих также выявлены гиперпролактинемия и нарушение андрогенпродуцирующей функции коры надпочечников. Во многих исследованиях подчеркивается важная роль синдрома «неовулировавшего фолликула» (luteinisation of unovulated follicle — LUF syndrome) и соответственно относительной гиперэстрогении в патогенезе эндометриоза [34].

Возможно, эстрогены играют ведущую роль в патогенезе заболевания, поскольку подавление их образования под влиянием аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ, комбинированных оральных контрацептивов, прогестинов и ингибиторов ароматаз уменьшает клинические симптомы заболевания, активность и выраженность пролиферативных процессов в очагах эндометриоза [35].

Повышенная экспрессия ароматазы и пониженная экспрессия 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 (17β-ГСД типа 2) отмечается как в очагах эндометриоза, так и в эутопическом эндометрии по сравнению с женщинами, не страдающими эндометриозом. Полагают, что недостаточность фермента 17β-ГСД типа 2 в определенной степени связана с резистентностью эктопически расположенной эндометриоидной ткани к прогестерону. Резистентность к прогестерону приводит к повышению индуцированной эстрадиолом пролиферации эндометрия, усилению активности металлопротеиназ, секреции простагландинов и повышению сократительной активности матки [36].

Эндометриоидные гетеротопии являются дополнительным источником образования локальных эстрогенов. В стромальных клетках эндометриоидных гетеротопий обнаружен высокий уровень активности ароматазной мРНК, под воздействием фермента ароматазы андростендион может преобразовываться в эстрадиол. К потенцирующим факторам увеличения активности цитохрома Р450 относятся различные факторы роста, цитокины, PGE2. Эстрогены способствуют повышению образования PGE2, благодаря их стимулирующему влиянию на фермент COX-2, широко представленному в клетках стромы эндометрия [34].

В норме при забросе менструальной крови в брюшную полость происходят деактивация и лизис клеток эндометрия. Однако при нарушениях, происходящих в иммунной системе, могут происходить имплантация и дальнейший рост клеток эндометрия на брюшине малого таза.

Повышенная способность к выживанию и снижение дезактивации эктопических клеток эндометрия связаны со снижением функции натуральных киллеров (NK). Эутопический эндометрий женщин, страдающих эндометриозом, является резистентным по отношению к действию NK по сравнению с таковым у женщин, не страдающих данной патологией [7, 37]. Роль дисфункции иммунной системы в патогенезе эндометриоза также поддерживается высокой корреляцией с развитием сопутствующих аутоиммунных (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, аутоиммунные заболевания щитовидной железы) и атопических заболеваний (аллергия, астма, экзема) [8].

Также повышенная концентрация растворимой молекулы межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1) в стромальных клетках эндометрия является потенциальным механизмом, посредством которого NK избегают клеточного надзора [36]. ICAM-1 является мощным индуктором ангиогенеза, что представляет интерес в понимании патогенетических связей между прогрессированием наружного генитального эндометриоза и активностью ангиогенеза [38]. Cтромальные культуры клеток эндометрия, выделенные у женщин с начальными стадиями эндометриоза, имеют значительно более высокую концентрацию ICAM-1 по сравнению с контролем, на основании чего можно предположить, что при наружном генитальном эндометриозе мигрировавшие клетки эндометрия обладают повышенным адгезивным потенциалом [39].

Воспаление, являющееся ключевой характеристикой эндометриоидной ткани, связано с чрезмерной продукцией простагландинов, металлопротеиназ, цитокинов, хемокинов. Повышение уровня цитокинов, характеризующих острую фазу воспалительной реакции, таких как интерлейкины (IL-1β, IL-6, IL-8/IL-1β, IL-6, IL-8), фактор некроза опухоли-α (TNF-α), способствует адгезии фрагментов эндометриоидной ткани к поверхности брюшины, а протеолитические мембранные металлопротеиназы обеспечивают дальнейшую имплантацию этих клеток [36, 40]. TNF-α и IL-1β — воспалительные цитокины, которые участвуют в активации макрофагов, воспалительных изменениях, а также способствуют усилению процессов ангиогенеза. Уровень TNF-α повышается не только в перитонеальной жидкости, но и в периферической крови женщин, страдающих эндометриозом. Имеется положительная корреляция между размерами очагов эктопического эндометрия и активностью TNF-α. Кроме этого, TNF-α обладает способностью стимулировать действие матриксных металлопротеиназ в тканях эндометрия [7]. При эндометриозе зафиксировано повышение концентрации IL-1β, IL-6, а также снижение концентрации ингибитора антагониста рецептора IL-1. Показано, что IL-6 играет ключевую роль в формировании перитонеальных спаек. При средней и тяжелой формах эндометриоза концентрация IL-6 в плазме достоверно выше, чем в группе контроля [41].

Определенная роль в формировании эндометриоидных очагов отводится таким белкам, как человеческий хемоаттрактант моноцитов 1 (1MCP-1) и RANTES.

Из стромальных клеток, полученных из очагов эндометриоза у женщин со среднетяжелым и тяжелым эндометриозом, выделена значительно более высокая концентрация RANTES по сравнению с нормальным эндометрием. Полагают, что после активации Т-лимфоцитов в перитонеальной жидкости происходит резкое усиление секреции RANTES, направленное на активацию перитонеальных моноцитов-макрофагов (до 70% всех мигрирующих моноцитов) и еще большего числа лимфоцитов [32, 42].

MCP-1 — хемоаттрактант, продуцируемый несколькими типами клеток, включая эндотелиальные клетки, фибробласты и лейкоциты. MCP-1 является также фактором активации этих клеток и стимулирует зрелые макрофаги секретировать факторы роста и цитокины, которые способствуют пролиферации эндометрия, поэтому концентрация этого цитокина выше в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом и коррелирует со степенью тяжести заболевания [43].

Повышенное содержание в перитонеальной жидкости простагландинов, как медиаторов боли и воспаления, увеличивает риск развития бесплодия иммунной этиологии. Макрофаги, содержащиеся в перитонеальной жидкости, экспрессируют более высокий уровень COX-2 и простагландинов. TNF-α стимулирует образование клетками эндометрия PGE2 и простагландина F2α (PGF2α). Индукция ароматазной активности PGE2 в эндометриоидных стромальных клетках опосредована через увеличение внутриклеточного уровня цАМФ. Повышение концентрации провоспалительных веществ, особенно PGE2, является ключевым механизмом локального повышения продукции эстрогенов. Создается патологический «замкнутый круг», объясняющий взаимосвязь между локальной продукцией эстрогенов, усилением пролиферации клеток и процессами воспаления в эндометриоидных очагах [36, 44].

Этиология и патогенез боли при эндометриозе большинство авторов [13, 45] объясняют продукцией медиаторов воспаления, развитием спаечного процесса, фиброзированием тканей вокруг эндометриоидных очагов, кровоизлияниями в эндометриоидных гетеротопиях, особенностями иннервации эндометриоидных поражений (в том числе развитием собственной иннервации) и нарушением структуры нервов вследствие глубокой стромальной инвазии. В функциональном слое эндометрия и в перитонеальных очагах у женщин, особенно в секреторной фазе цикла, обнаружена более высокая плотность мелких немиелинизированных нервных волокон. В перитонеальной жидкости, помимо общеизвестных факторов, продуцируемых активированными макрофагами и другими клетками в функционально активных очагах (факторов роста и цитокинов), обнаруживаются также нейрональный маркер PGP9.5 (protein gene product 9.5) и многие аллогенные вещества: субстанция P, вазоактивный интерстинальный полипептид, нейрофиламент, нейропептид Y [46].

У больных наружным генитальным эндометриозом отмечается повышение активности металлопротеиназ MMP-1, 2, 3, 7, 9, 10, причем уровень ферментов возрастает с увеличением тяжести и распространенности заболевания [47]. Матриксные металлопротеиназы (MMP) — семейство внеклеточных цинкзависимых эндопептидаз, способных разрушать все типы белков внеклеточного матрикса. Играют роль в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, апоптозе, сдерживании роста опухолей. Задействованы в расщеплении мембранных рецепторов, выбросе апоптозных лигандов, таких как FAS, а также в активации/деактивации хемокинов и цитокинов [48]. MMP и их ингибиторы (тканевые ингибиторы металлопротеиназ, TIMPs) участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса, и их экспрессия меняется в зависимости от фазы менструального цикла [49]. Исследования, проведенные H. Malvezzi и соавт. [50], указывают на повышение активности ММР-2 в зависимости от тяжести заболевания и степени выраженности эндометриоза. ММР-2 играют несомненно важную роль в формировании эндометриоидных гетеротопий, поскольку ММР-2 способны расщеплять коллагены (типы 4, 5 и 10), которые являются основными компонентами внеклеточного матрикса и базальной мембраны. Huang и соавт. также пришли к выводу, что уровень ММР-2 повышен в сыворотке крови и перитонеальной жидкости больных эндометриозом в сравнении со здоровыми женщинами [51]. Во многих исследованиях [52] показано, что повышение активности ММР-2 и ММР-9 играет важную роль в адгезии, инвазии и неоваскуляризации очагов эктопического эндометрия. Кроме того, уровень ММР-2 и MMP-9 повышен в моче больных с эндометриозом по сравнению с контрольной группой.

Процессы неоангиогенеза играют ключевую роль в патогенезе формирования и развития различных форм эндометриоза. Васкуляризация эндометриоидных гетеротопий является одним из наиболее важных факторов их инвазии в окружающую ткань [36]. Особую значимость представляют белки семейства гликопротеинов — сосудистые эндотелиальные факторы роста (vascular endothelial growth factor — VEGF), особенно VEGF-А, принимающие участие в процессах как физиологического, так и патологического ангиогенеза [53]. Изучение VEGF показало, что его экспрессия выражена в очагах эндометриоза и играет важную роль в развитии эндометриоза. Повышение локальной продукции эстрогенов коррелирует с увеличением уровня VEGF-А как в эпителии железистых клеток, так и в строме эндометрия и с усилением процессов неоваскуляризации вокруг эндометриоидных очагов. Наряду с этим отмечается положительная корреляция между содержанием VEGF-А в перитонеальной жидкости и тяжестью эндометриоза [32]. Наблюдается повышение уровня VEGF-A и протеолитических факторов, таких как урокиназный активатор плазминогена и ММР-3, в перитонеальной жидкости у женщин, страдающих эндометриозом, в сравнении с группой здоровых пациенток. Эти факторы способствуют формированию новых кровеносных сосудов, тем самым облегчая процесс имплантации эктопического эндометрия [54]. Лейкоциты, циркулирующие в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом, производят большое количество VEGF. Кроме того, другие проангиогенные факторы, а именно IL-8, фактор роста гепатоцитов, эритропоэтин, ангиогенин, фактор ингибирования миграции макрофагов, MCP-1 и TNF-α, найдены в повышенных концентрациях в перитонеальной жидкости больных с эндометриозом. Действие данных проангиогенных факторов усиливается за счет уменьшения концентрации антиангиогенных факторов, таких как адипонектин и интерферон-гамма-индуцированный белок 10 [55].

Уровень клеточной пролиферации является «отражением» тканевой активности. Пролиферирующие клетки могут быть идентифицированы путем изучения ядерной экспрессии Ki-67 — протеина, который вырабатывается в течение всех фаз менструального цикла. Установлена корреляция между экспрессией Ki-67 и количеством митотических клеток. Сниженная восприимчивость эндометриальных эпителиальных и стромальных клеток к апоптозу способствует развитию болезни. У женщин с эндометриозом снижена активность апоптоза в эутопическом эндометрии [56].

При эндометриозе провоспалительные реакции тесно взаимосвязаны с антиапоптотическими механизмами. При эндометриозе происходят повышение экспрессии антиапоптотического гена bcl-2 и подавление экспрессии проапоптотического фактора Bax наряду со снижением активности гена p53 — вследствие генетических мутаций; усиление активности матричных металлопротеиназ (MMP-3); повышение экспрессии FASL и IL-8, усиливающих апоптоз T-лимфоцитов, в результате чего эндометриальным клеткам удается «избежать» элиминации [57].

Неблагоприятные экологические факторы, в том числе загрязнение окружающей среды вредными продуктами промышленного производства: диоксинами и диоксинподобными соединениями, хлорорганическими пестицидами, фталатами и тяжелыми металлами (особенно кадмий с его эстрогенподобными свойствами, выявленными на моделях животных), также были исследованы в качестве возможных факторов, способствующих развитию эндометриоза, и было показано их значение [58].

Вопросы этиологии и патогенеза эндометриоза остаются малоизученными, несмотря на множество теорий, научных обоснований и клинических исследований. Возможно выделить наиболее перспективные направления в исследовании патогенеза эндометриоза: изучение молекулярно-биологических характеристик клеток тканей эутопического эндометрия у пациенток и клинически здоровых женщин; изучение клеток из очагов эндометриоидных гетеротопий; исследования экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, маркеров пролиферации, апоптоза, адгезии, ангиогенеза, клеточной инвазии в культурах клеток эутопического эндометрия и очагов эндометриоза помогут изучить этиологию и патогенез и в перспективе предложить новые подходы к диагностике, эффективному лечению и прогнозу развития этого заболевания.