Введение

Ключевой стратегией современных протоколов персонализированных мероприятий с комбинаторной (превентивно-профилактической и лечебно-реабилитационной) ориентацией и прецизионными инструментами мониторинга и контроля становится антимишеневая (таргетная) доставка лекарственных препаратов (ЛП) к адресному участку организма пациента или лица из группы риска (ЛГР), а точнее, к конкретному органу или ткани, преодолевая на пути природные биологические барьеры, что крайне важно для безопасного и эффективного использования ЛП [1, 2]. Естественно, сфера использования в кардиологии и кардиохирургии пакетированных наборов таргетных ЛП, компаньон-диагностикумов и тераностикумов, а также клинически ориентированных наноплатформ для доставки ЛП и инструментов скрининга и мониторинга настойчиво и поэтапно расширяется [3]. Это делает доступной прямую и непосредственную доставку ЛП (скрининг-нанобиосенсора или тераностикума) к целевому органу или ткани-мишени и одновременно формирует картину клеточной архитектоники пораженного болезнью органа, ткани или молекулярный профиль (имидж) изображения в области атеросклеротических поражений стенки коронарных сосудов, что существенно оптимизирует потенциал персонализированной и прецизионной кардиологии (ППК) [4].

ППК представляет собой интегральную отрасль персонализированной и прецизионной медицины (ППМ), включающую разработку персонализированных и прецизионных средств диагностики и лечения ССЗ на основе оценки аккумулируемых в ходе диагностических и мониторинговых манипуляций омикс-данных, обрабатываемых в рамках алгоритмов клинической биоинформатики [5].

При этом стратегия ППМ сохраняет уникальный потенциал революционных сдвигов в области ССЗ и системы охраны индивидуального здоровья в целом благодаря применению в кардиологической практике редкого по информативности тандема, состоящего из технологий омикс-портфолио и портфолио алгоритмов биоинформатики (искусственного интеллекта (ИИ), машинного обучения и блокчейна) в сочетании с базами профильных и специализированных банков данных (рис. 1, 2). Она дает возможность врачу-кардиологу лечить пациентов с сердечными заболеваниями на индивидуальной основе, основываясь на уникальном омикс-профиле пациента или ЛГР.

Рис. 1. Центральная догма кардиодиагностики основана на взаимодействии между собой омикс-технологий.

Рис. 2. Будущее сердечно-сосудистой практики сквозь призму философии и ресурсов ППМ.

На стыке кардиологии, кардиохирургии и кардиореабилитологии с использованием омикс-технологий и биоинформатики

Современные биомедицинские исследования и дизайнерские разработки в области кардиологии сосредоточены в областях поиска новых биомаркеров риска, создания инновационных (в том числе комбинаторных) ЛП и внедрения новых (обеспеченных IT-ресурсами и алгоритмами) скрининговых и мониторинговых технологий и протоколов.

Ключевую нишу в вышеуказанных областях с позиций индивидуальной биобезопасности пациента (а сегодня уже и ЛГР с подтвержденным диагнозом доклинической стадии ССЗ) занимает хирургическое вмешательство, оно является для организма человека большим стрессом, ответ на который сопровождается системной мобилизацией защитных сил пациента и адаптацией к изменившейся функциональной архитектуре органов и тканей. Это требует значительных энергетических затрат и обеспеченных индивидуальным геномным ландшафтом ресурсов, критически значимых для перестройки привычного для индивидуума функционирования и выживания органов, тканей и органо-тканевых систем.

Первые шаги в области регенеративной кардиоангиологии с использованием методов терапевтического ангиогенеза и кардиорегенерации

Уже давно не секрет, что все способы хирургического лечения ишемической болезни сердца (ИБС) являются симптоматическими, ибо, являясь дополнительным фактором риска и не влияя на причину развития заболевания, они лишь улучшают качество и продолжительность жизни пациента. Соответственно, активное внедрение интервенционных вмешательств в практику создало проблему кардиопротекции от повреждения.

При этом благодаря развитию такого сегмента ППК, как регенеративная кардиоангиология, подразумевающая стимуляцию роста новых кровеносных сосудов и формирование на их основе в границах миокарда новых микроангиосетей, можно лечить пациентов с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в первую очередь с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [6]. Среди наиболее актуальных подходов — методы непрямой кардиореваскуляризации, включая ударно-волновую терапию миокарда (УВТ) и наружную синхронизированную контрпульсацию (НСКП). В Европе и США вышеуказанные технологии относят к категории методов биошунтирования, которые по эффективности сравнимы с операциями аортокоронарного шунтирования (АКШ), однако превосходят их по итоговым результатам.

Современные методы и протоколы регенеративной кардиологии с использованием таргетных пулов стволовых клеток (СК)

До недавних пор терапевтическое ремоделирование сердца после инфаркта миокарда (ИМ) или в ходе развития и прогрессирования ИБС с целью снижения темпов развития ХСН осуществляли с помощью разнообразных ЛП, поскольку считалось, что миокард в противоположность многим другим органам и тканям дифференцирован в своем развитии терминально и не способен после повреждения к регенерации [7].

Однако в сердечной ткани содержится целое семейство стромальных клеток, оказывающих протективное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и подавляющее фиброз действие, на чем и базируется в рамках современной концепции кардиорегенерации восстановительная способность сердечной мышцы после повреждения. Такие клетки (как правило, низкодифференцированные СК) — это «клетки-родоначальники», способные генерировать специализированные клетки, выполняющие в организме специфические функции и способные замещать помимо прочего мышечную ткань, поврежденную в результате ИМ или генетически детерминированного заболевания, например на фоне негативного действия факторов кардиомиопатий (включая ДКМП) [8].

Оптимальными клетками для лечения постинфарктной ХСН являются аутологичные резидентные клетки миокарда (РКМ) и аутологичные мезенхимальные СК (МСК), дающие ощутимый и надежный эффект. В меньшей степени аналогичный эффект оказывают прогениторные клетки [9].

При этом наиболее перспективным подходом к созданию готовых к применению биофармакоконструкций с использованием клеточного материала представляется селекция разнообразных биокомпозитов на основе скаффолдов, адресно используя последние и создавая в микроокружении введенных в миокард клеток условия стромальной ниши, предотвращая массовую гибель трансплантируемых клеток и возможную их спонтанную элиминацию из очага повреждения.

Таким образом, СК могут участвовать в восстановлении повреждений, хотя их регенераторная способность ограниченна. Усилить процесс восстановления можно за счет трансплантации клеток, обладающих большим природным (нативным) или стимулированным пролиферативным потенциалом и пластичностью.

Среди заболеваний сердца, при которых современные кардиологи используют методы клеточной терапии, могут быть ИБС, перенесенный ИМ, сердечная недостаточность. Терапия СК предполагает, что СК, после того как их внесут в область пораженных тканей сердца (например, в область рубца на миокарде после инфаркта либо в коронарные сосуды, пораженные атеросклерозом), начинают процесс дифференцировки, обновляя при этом пораженные ткани. Большие надежды на решение этой проблемы связывают с использованием МСК, индуцированных плюрипотентных СК (ИППСК) и резидентных стволовых/прогениторных клеток сердца (РСПК), обладающих регенераторным потенциалом разных типов и способных стать альтернативой развитию искусственных материалов для протезирования клапанов и сосудов [10] (рис. 3).

Рис. 3. Потенциальные источники клеток для регенерации сердца при проведении терапевтических мероприятий.

К сегодняшнему дню разработаны и успешно применяются технологии аутологичных СК для лечения ИМ и сердечной недостаточности. Трансплантация клеток в сердечную мышцу (кардиомиопластика) позволяет значительно улучшить функцию сердца, стимулируя в ишемизированных областях рост новых микрососудов с восстановлением питания пораженного участка. Аутологичные СК способны улучшать выживаемость кардиомиоцитов, а возможно, и образовывать в миокарде новые сократительные элементы [11].

Так, в частности, полученные из популяции МСК кардиомиобласты могут быть применены для лечения кардиомиопатией различной этиологии, в том числе у больных, подвергшихся АКШ. Исследуются также возможности СК для лечения атеросклероза, а также в сферах сердечно-сосудистой тканевой инженерии (конструирование искусственных артерий и клапанов сердца). Например, результаты исследования, проведенного специалистами по ССЗ медицинского центра Mount Sinai (США), доказали, что мультипотентные СК линии Cdx2, которые образуются в плаценте на ранних этапах эмбрионального развития, способны за три месяца мигрировать с током крови прямо к месту повреждения в миокарде и затем перепрограммироваться, формируя новые кровеносные сосуды и превращаясь в здоровые кардиомиоциты с физиологическим сократительным потенциалом [10, 12] (рис. 4).

Рис. 4. Схематическое изображение, предлагающее будущее использование человеческих плацентарных клеток CDX2 в клеточной заместительной терапии для регенерации сердца.

После выделения из плаценты клетки CDX2 могут быть доставлены в кровоток внутривенно, где они могут адаптироваться, далее дифференцироваться в кардиомиоциты и сосудистые клетки и обеспечивать функциональность поврежденного сердца (Vadakke-Madathil SV, Chaudhry HW. Chimerism as the basis for organ repair. In MARROW, ed. by Zaidi M. Ann NY Acad Sci. 2020;1487:12-20).

Не секрет, что атеросклеротические осложнения и ИМ, в частности, характеризуются необратимой потерей кардиомиоцитов из-за ишемического некроза. Таким образом, необходимость восстановления структурных и функциональных особенностей нативной сердечной ткани представляет собой серьезную проблему для области регенерации сердца и дизайнерской биоинженерии как пути продвижения вперед.

Среди огромного по размеру семейств СК есть клетки сердечной мышцы (кардиомиоциты), специфичные для врожденных и хронических воспалительных заболеваний сердца, ишемических расстройств или для жертв сердечного приступа. Например, эмбриональные стволовые клетки человека (ЭСК) и ИППСК могут самообновляться бесконечно, сохраняя при этом способность дифференцироваться во взрослые кардиомиоциты [13].

Клеточная терапия с использованием ИППСК продемонстрировала большой потенциал для индивидуальной терапии пораженного сердца. Ожидается, что она будет служить неотъемлемым компонентом ППК и потенциально рассматривается как лечение, которое произведет революцию в ведении пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (рис. 5).

Рис. 5. Стратегия регенеративной терапии сердца с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИППСК).

Показано схематическое изображение различных методологий на основе ИППСК, используемых для регенерации в области сердца.

Апоптозные тела как терапевтические молекулы и их роль в регенерации сердца

В исследованиях последнего десятилетия было показано, что развитие колоний резидентных стволовых клеток-предшественников кардиомиоцитов в сердечной мышце стимулируют апоптотические тельца кардиомиоцитов (ApBc), сочетающие в себе функции кардиальных и гемопоэтических СК в областях регенерации миокарда, что сопровождается повышением сократительной способности мышечной ткани сердца [14]. При этом сигнальные молекулы, расположенные на поверхности апоптозных тел и опосредующие самонаведение и хемотаксис гемопоэтических СК в область поврежденного миокарда, способствуют адресной доставке этими клетками факторов роста и цитокинов, необходимых для поддержания пролиферации кардиальных СК.

Апоптозные тела содержат комплекс молекул-носителей «эпигеномной памяти» о тканевой принадлежности мертвой клетки. Одновременно с запуском эффекторного звена апоптоза, который заканчивается образованием апоптозных тел, экспрессируется РНК, профиль которой является кодом для ткани. И когда апоптозные тела попадают в кардиальные СК посредством эндоцитоза, специфический набор длинных и коротких некодирующих РНК экспрессирует гены, которые определяют направление дифференцировки резидентных СК миокарда [15].

Исходя из биологической сущности программированной гибели клеток, именно этим структурам (а точнее, апоптозным телам) может отводиться ключевая роль в регенерации миокарда после повреждения. Так, например, апоптоз в отличие от некроза одновременно с уничтожением необратимо поврежденных клеток инициирует процессы, которые стимулируют пролиферацию резидентных СК, стимулируя в конечных продуктах апоптоза секрецию факторов активации и код тканьспецифической дифференцировки СК.

С другой стороны, идея стимуляции регенерационного кардиомиогенеза с помощью экзосом, микровезикул и апоптозных тел осложняется отсутствием четкого понимания того, какие клетки взрослого миокарда в принципе способны формировать новые кардиомиоциты с сократительной функцией. В связи с этим заслуживают внимания данные о внутриклеточном развитии кардиальных СК в кардиомиоциты с образованием cell-in-cell structures (CICSs) [15, 16], что позволило предположить, что повреждения в постинфарктной зоне миокарда заставляет резидентные кардиальные СК внедряться внутрь сохранивших жизнеспособность кардиомиоцитов, временно выключаясь из процесса регенерации. Однако последующий разрыв CICSs-структур и выход из них значительного количества транзиторных клеток-амплификаторов (TACs), которые способны к пролиферации и кардиальной дифференцировке, выдвигают их на первый план в качестве кандидатов для терапевтического воздействия на кардиомиогенез в ишемизированном сердце. А апоптозные тела, высвобождаемые кардиомиоцитами, не только могут стимулировать пролиферацию и дифференцировку резидентных кардиальных СК во время развития в составе колоний, но и способны ускорять дифференцировку клеток-амплификаторов, прошедших путь внутриклеточного развития до стадии зрелого и функционально готового к работе кардиомиоцита.

Полагаем, что апоптозные тела можно рассматривать в качестве прототипов ЛП, способных вызывать тканеспецифическую регенерацию резидентных кардиальных СК, а также привлекать в целях стимуляции пролиферации и дифференцировки факторы роста МСК.

Разработка концепции о формировании новых кардиомиоцитов путем пролиферации и дифференцировки клеток-амплификаторов, прошедших путь пролиферации и частичной миокардиальной дифференцировки внутри содержащейся в границах кардиомиоцита CICS-структуры, открывает перспективу целенаправленного воздействия именно на те клетки, которые способны создавать новые функционально активные кардиомиоциты.

Особенности реабилитационного периода после ИМ и в клинике ИБС в целом: вклад современных достижений регенеративной медицины в развитие ППК

В настоящее время считается общепризнанным, что формированием системных взглядов на вопросы организации, разработки и совершенствования программ реабилитации больных с ССЗ должны заниматься специальным образом подготовленные кардиологи-реабилитологи. Еще в 1994 г. Американская ассоциация сердца заявила, что программы кардиологической реабилитации должны содержать многофакторные и многоотраслевые подходы с целью достижения полного регресса в развитии ССЗ и что программы, состоящие только из физических тренировок, не могут считаться кардиореабилитацией.

Современная комплексная кардиореабилитация, состоящая из стационарного этапа, амбулаторно-поликлинического, санаторно-курортного и домашнего этапов (рис. 6), должна включать:

Рис. 6. Замкнутый цикл оказания специализированной помощи больным с ССЗ и ИБС.

1) оценку клинического состояния больного;

2) оптимизацию превентивно-профилактических и лечебно-реабилитационных мероприятий с использованием фармацевтических и нутрицевтических препаратов;

3) ступенчатую физическую реабилитацию, адаптированную к индивидуальным возможностям человека;

4) психосоциальную реабилитацию с обучением пациента или ЛГР помогать себе при стрессогенных и эмоциональных состояниях, развивая способность к психологической адаптации к последствиям болезни;

5) диагностику и борьбу с так называемыми факторами риска ИБС;

6) изменение образа жизни в соответствии с набором индивидуальных детерминант здоровья;

7) обучение больных и их родственников.

Сегодня созданы принципиально новые программы коррекции нарушений, возникающих у больных с ССЗ и ИМ, с использованием протоколов чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, хирургической коррекции приобретенных пороков сердца, а также в послеоперационном периоде у больных, прооперированных по поводу интракраниального микрошунтирования ветвей внутренней сонной артерии и др. [17].

Последнее, имеющее прямое отношение к хирургическому вмешательству, является для организма большим стрессом, ответ на который сопровождается системной мобилизацией защитных сил пациента и адаптацией к изменившейся функциональной архитектуре органов и тканей, требуя значительных энергетических затрат и обеспеченных индивидуальным геномным ландшафтом ресурсов, критически значимых для перестройки привычного для индивидуума функционирования и выживания органов, тканей и органотканевых систем.

К основным преимуществам кардиореабилитационного сервиса следует отнести:

1) продуманные и обоснованные по итогам омикс-профилирования и просчитанные по итогам IT-алгоритмирования под геномный ландшафт конкретного пациента или ЛГР многостадийные и градиентные схемы ускоренной реабилитации;

2) формирование в диалоговом тандеме «пациент — консультант (медсестра)» мотивации пациента, главными движущими силами которой становятся нацеленность пациента на свое восстановление и обеспечение себя лично ощущениями максимального комфорта, глубокое пониманием базовых детерминант собственного здоровья, индивидуальные особенности каждого человека (в нашем случае — пациента или ЛГР), его пол, возраст, вредные привычки и стиль жизни, набор хронических заболеваний, а также общее физическое и психологическое состояние, что должно непременно учитываться при разработке взаимосвязанных между собой, но индивидуальных для каждого пациента программ: (а) предоперационной подготовки, (б) послеоперационной реабилитации (восстановительного лечения) и (в) программ по управлению собственным здоровьем.

Важным прикладным трендом в сфере управления критическими состояниями является разработка прикроватных систем оценки прогноза исхода ССЗ, в основе которого заложены валидированные панели биомаркеров, подлежащие на завершающих этапах клинической интерпретации врачом-кардиореабилитологом. На этом фоне расширение возможностей современной кардиореабилитологии определяет необходимость внедрения в ежедневную практику кардиолога, кардиохирурга и, соответственно, врача-реабилитолога стандартизованных доказательных протоколов ведения пациента, включая основанные на концепции биомаркеров и на прецизионных алгоритмах персонализированные протоколы принятия клинико-реабилитационных решений (рис. 7).

Рис. 7. Особенности процедур принятия клинико-реабилитационных решений.

Соответственно, будущее ППМ в кардиологии и кардиохирургии позволит адаптировать лечение и стратегии профилактики, связанные с уникальными характеристиками людей, включая геномную инфраструктуру, эндомикробиотный спектр, историю болезни, экспосомальные особенности личности (включая образ жизни и диету). Это приведет к улучшению прогнозирования, минимизации побочных эффектов и обеспечению более эффективного лечения и реабилитации.

Заключение

Подходы, основанные на принципах и технологическом инструментарии системной биологии, фокусируются на многоуровневых исследованиях внутри групп пациентов с ССЗ и ЛГР, а также между ними, чтобы обеспечить сравнительные представления о молекулярной среде здорового и больного сердца, а также сердца у ЛГР. В то время как каждый отдельный уровень сетевого опроса может дать ценную информацию, становится все более очевидным, что многомерная характеристика обеспечивает наиболее полную интерпретацию сложной биологии сердечно-сосудистого здоровья и заболеваний.

В конечном счете системно-биологический анализ обладает огромным потенциалом с точки зрения значимой стратификации подтипов пациентов при заболевании, выявления новых биологических маркеров и терапевтических мишеней, а также раскрытия ключевых молекулярных механизмов и регуляторных сигнальных узлов в сетях заболеваний. Как следствие, на протяжении уже ближайших нескольких лет могут возникнуть и получат стремительное развитие новые направления персонализированной терапии в условиях работы специализированных клиник и центров ППМ и ППК, что позволит повысить интерес практических врачей к молекулярным звеньям патогенеза заболеваний, а также к методам прецизионной диагностики и терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.